Болни, неподлежащи на антивирусно лечение

Не могат да се подлагат на антивирусно лечение болни, злоупотребяващи системно с алкохол; наркомани, продължаващи употребата на наркотици, както и такива, без чист от интоксикация период, не по-малък от 12 месеца; болни с декомпенсирана чернодробна цироза и с тежки придружаващи заболявания на сърдечно-съдовата и дихателната системи; системни заболявания на съединителната тъкан, усложнен захарен диабет, ХБН без диализа, бременни жени и кърмачки, психични заболявания, неутропения, тромбоцитопения, нелекуван хипо- и хипертиреоидизъм. Забременяването на жени от мъже, които се лекуват с противовирусни средства (Ribavirin) крие опасност за плода. Болни със съпътстваща HIV инфекция не подлежат на антивирусно лечение при патологичен брой на CD4 (<200).

Лечението с IFN е свързано с множество странични ефекти. Най-чести са: грипоподобно състояние, миелосупресия, световъртеж, депресия, тироидни нарушения. Възникват и редки, но живото застрашаващи състояния като конвулсии, гърчове, ритъмни нарушения, суицидна нагласа.

Установено е, че в до 35% от пациентите се налага намаляване на дозата, а в до 5% от случаите - спиране на IFN. Страничните ефекти от IFN са дозозависими и възникват по-често при по-възрастни пациенти. Лечението е по-ефективно в по-млада възраст. Съотношението цена-полза от терапията е тясно свързано с възрастта на пациента. При 20-годишен болен с хепатит С, терапията с IFN води до удължаване на очакваната продължителност на живота съответно с 4,35 години. При 20-годишен болен с хепатит В, терапията с IFN води до удължаване на очакваната продължителност на живота съответно с 4,8 години. При пациент на 35 години това удължаване е само с 3,1 години и с едва 0,75 години при 50-годишен болен.

1. 
   Интерферон-алфа не се прилага при автоимунни и психични заболявания; хипертиреодизъм, хиперспленизъм и декомпенсирана чернодробна цироза, лица със системни увреждания, свързани с напреднала възраст.
   
2. 
   Ribavirin не се прилага при анемия, хемоглобинопатии, бъбречна недостатъчност без диализа и лица под 18 годишна възраст.
   

При левкопения между 1,5 и 2,1 G/l (неутрофили 0,5 – 0,9 G/l) се прилага Neupogen 500 000 UI/kg s.c. ежедневно до покачване на левкоцитите до 2,5 G/l (неутрофили 1,5 G/l).

При анемия с хемоглобин под 80 g/l се прилага Erythropoetin 20 UI/kg s.c. 3 x седмично до достигане ниво на хемоглобина 100 – 120 g/l.
Оптимални схеми за лечение

Оптималната схема за лечение на хроничната HСV инфекция е:

1. Комбинирано приложение на PEG-Интерферон алфа (PEGASYS 180 μg; PEG-INTRON 1,5 μg/kg) s.c. един път седмично заедно с Ribavirin ( под 65kg т. маса – 800mg; между 65kg и 85kg – 1000mg; и над 85kg – 1200 mg ) всеки ден за:

а) 6 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 2 и 3

б) 12 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 1, 4, 5 и 6. При болните с генотип 1 задължително се изследва количествено HCV РНК преди лечението и след 3-я месец от неговото начало. При спадане на HCV РНК нивото с по-малко от 2 log лечението се спира в края на 6 месец. Това не се отнася за болните с генотип 4, 5 и 6, които получават целия 12 месечен курс лечение.

в) лечението се прекратява на 6-ия месец, ако е налице спад на НСV РНК с по-малко от 2 log в края на 3-ия месец от началото на терапията.

2. Комбинирано приложение на обикновен интерферон-алфа (Roferon, Intron A) 3 МЕ s.c. три пъти седмично заедно с Ribavirin (под 75 kg т. маса – 1 000mg и над 75 kg – 1 200 mg) p.o. всеки ден за:

а) 6 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 2 и 3

б) 12 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 1, 4, 5 и 6. При болните с генотип 1 задължително се изследва количествено HCV РНК преди лечението и след 3-я месец от неговото начало. При спадане на HCV РНК нивото с по-малко от 2 log лечението се спира в края на 6 месец. Това не се отнася за болните с генотип 4, 5 и 6, които получават целия 12 месечен курс лечение.

3. Монотерапия с обикновен интерферон-алфа (Roferon, Intron A) 3 МЕ s.c. при болни с хронична бъбречна недостатъчност на хемодиализа, в деня непосредствено след хемодиализата:

а) 6 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 2 и 3

б) 12 месеца при болни инфектирани с HCV генотип 1, 4, 5 и 6. При болните с генотип 1 задължително се изследва количествено HCV РНК преди лечението и в края на 3 месец от неговото начало. При спадане на HCV РНК нивото с по-малко от 2 log лечението се спира в края на 6 месец. Това не се отнася за болните с генотип 4, 5 и 6, които получават целия 12 месечен курс лечение.

4. При болни с остър хепатит C монотерапия с обикновен интерферон-алфа (Roferon, Intron A) се провежда след овладяване на масивната некроза, обикновено 3 - 4 месеца след началото на инфекцията. Болните трябва да са със стойности на билирубина в референтни граници, АЛАТ от 2 до 5 пъти над г.р. граница и HCV РНК доказана чрез PCR. Схемата на лечение е обикновен интерферон-алфа (Roferon, Intron A) 3 МЕ s.c. ежедневно за 1 месец, след което през ден за нови 5 месеца.
При наличие на HCV инфекция с повече от един генотип (например 1+3, 3+5; 1+5 генотипове) болните се лекуват по схемата съответна за генотипа с най-неблагоприятен терапевтичен отговор (в примерите - 1; 5; 1 генотип).

Комбинираното лечение с PEG-Интерферон алфа (Pegasys, Pegintron) и Ribavirin е препоръчително при нелекувани болни на възраст до 60г., при релапсирали болни след комбинирана терапия – до 50г., а при неотговорили на комбинирана терапия пациенти – до 45г, при контрол на HCV РНК в края на 3-я месец от началото на лечението. При лечение на неотговорили пациенти с PEG-Интерферон алфа (Pegasys, Pegintron) и Ribavirin, HCV РНК трябва да е недоказуема (<50 IU/ml) в края на 3-я месец от началото на повторното лечение.

Комбинираното лечение обикновен интерферон-алфа (Roferon; Intron A) и Ribavirin е препоръчително при нелекувани болни на възраст над 60 г., а при релапсирали болни и болни неотговорили на монотерапия с Интерферон-алфа – до 60г.

При болни с компенсирана чернодробна цироза с HСV етиология без вариации на хранопровода и без хиперспленизъм се провежда комбинирано лечение с пегилиран интерферон алфа (Pegasys, Pegintron) и Ribavirin съгласно HCV генотипа по посочените по-горе схеми. При компенсирана чернодробна цироза (Child A) с хиперспленизъм, възраст над 60 години може да се прилага обикновен Интерферон-алфа (Roferon, Intron A) 3 МЕ s.c. 3 пъти седмично и Ribavirin съгласно HCV генотипа по посочените по-горе схеми при наблюдение на къси интервали от време.

Видът на използвания PEG-Интерферон алфа се определя от лекуващият екип.
Проследяване болните, подложени на антивирусно лечение.

Болните с хроничната HСV инфекция на лечение с PEG IFN-a или IFN-a + Ribavirin се проследяват по схемата:

** За болни инфектирани с HCV генотип 1.

*** За болните с негативна HCV РНК на 6 месец след спиране на лечението, същата се изследва и на 24 месец (2 годинини) след спиране на лечението.
В хода на лечението с противовирусни медикаменти, наред с контролните изследвания се извършва пълен клиничен преглед и насочено клинично търсене на известните странични ефекти на терапията. Функционално изследване на щитовидната жлеза се провежда преди започването на лечението и между 3 и 6 месец след неговото начало. При развитие на усложнения, пациентите се проследяват по-често за преценка за намаляване на дозата или спиране на лечението. При болни с цироза (Child A) периодично се извършва контролно ехографско проследяване, например с оглед потенциално набиране на малко количество асцит, недоловимо с физикалния преглед.
Диагностиката, лечението и проследяването на болните с хронични вирусни хепатити ще се провежда както следва:

Окончателната диагноза ”Хроничен вирусен хепатит” може да бъде поставена от специалист по гастроентерология, разполагащ с възможности за лабораторно, вирусологично и патоморфологично изследване на пациентите.

1. 
   Всеки лекар, установил при първичен преглед, симптоми или лабораторни данни суспектни за хроничен вирусен хепатит (епидемиологична анамнеза, хепатомегалия, повишен серумен АЛАТ, хепатитни маркери) трябва да насочи на пациента към специалист – гастроентеролог за консултация и проследяване.
   
2. 
   Консултация с гастроентеролог - допълнителни изследвания и/или проследяване в рамките на 6 месеца (вирусни маркери на 6-тия месец, АЛАТ на 3-тия и 6-тия месец)
   
3. 
   Както личният лекар, така и гастроентерологът могат да насочат направо пациента към специализираните клиники или отделения по гастроентерология за диагностично уточняване и лечение.
   
4. 
   Решението за противовирусно лечение се взема в специализираните гастроентерологични клиники/отделения в страната, които имат възможности за диагностика и лечение на хроничните вирусни хепатити - лабораторна, патологоанатомична и друга база, както и одобрена от НЗОК комисия за предписване на противовирусно лечение.
   
5. 
   Противовирусното лечение се започва след обсъждане с пациента на лечението, алтернативите, нежеланите лекарствени реакции, ползата и риска на терапията и след получаването на неговото съгласие да проведе противовирусното лечение.
   
6. 
   Проследяването на вече започнатото лечение се осъществява чрез ежемесечен контрол от горепосочените специализирани клиники и отделения.
   
7. 
   Лекарят поставил диагнозата хроничен вирусен хепатит и/или започнал противовирусно лечение трябва да уведоми за това личния лекар на пациента, чрез медицинско направление или епикриза.
   

Приетият консенсус за диагнозата, лечението и проследяването на болните с хронични вирусни хепатити се отнася само за болни навършили 18 години.

1. 
   Консенсусен документ, Международна консенсус конференция на EASL върху хепатит С, Париж, 26-28 февруари 1999, Българска хепатогастроентерология, 1999, 2, 38-43.
   
2. 
   Rizzetto, M. Interferon therapy for chronic hepatitis B and D: an overview. Therapy in liver diseases, Mason FA, Barcelona, 1997.
   
3. 
   Lok A. Treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis. Viral hepatitits Ed. M. Buti, R. Esteban and J. Guardia;Accion Medica,SA;2000:47 - 56.
   
4. 
   Poynard T. Guidelines for standard treatment of HCV. Viral hepatitits Ed. M. Buti, R. Esteban and J. Guardia; Accion Medica, SA; 2000: 157 - 168.
   
5. 
   Management of Hepatitis C: 2002, Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health USA; June 10-12, 2002.
   
6. 
   Treatment of hepatitis C, Consensus Conference, Maison de la Chimie, Paris, France; February 2002.
   
7. 
   А Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States.Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol.2, no.2. February 2004.
   
8. 
   Zeuzem S, Buti M, Ferenci P et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus Ribavirin in patients with chronic genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2005 Nov 7 (in press).
   
9. 
   Buti M, Valdes A, Sanches-Avila F, Esteban R, Lurie Y. Extending combination therapy with peginterferon alfa-2b plus Ribavirin for genotype 1 chronic hepatitis C late responders. Hepatology 2003; 37: 1226-1227.
   
10. 
    Wagner M, Huber M, Berg T et al. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and Ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 0r 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005; 129: 522 – 527.
    
11. 
    EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. J Hepatol 50 (2009) 227-242.