2. хипофизна жлеза
ХОРМОНИ НА НЕВРОХИПОФИЗАТА
Изтегляне 417.58 Kb.
|
ХОРМОНИ НА НЕВРОХИПОФИЗАТАКакто казахме, в неврохипофизата са разположени терминалните разширения на аксоните, съставящи хипоталамо-хипофизния тракт. В тези разширения има голям брой големи секреторни везикули, които съдържат хормоните АДХ и окситоцин. Когато аксоните генерират АПи, хормоните се секретират и попадат в кръвта. АДХ и окситоцинът са циркулиращи хормони. Те са нонапептиди (всеки от тях е изграден от 9 аминокиселини).
Магноцелуларните неврони, които синтезират АДХ, получават непрекъснато информация от обемните рецептори на сърдечно-съдовата система и от осморецепторите, разположени в предната част на хипоталамуса. При нормален обем и осмолалитет на ЕЦТ тези неврони имат слаба и неравномерна тонична активност – те генерират АПи с честота около 0,5-1 Hz. Секрецията на АДХ при тези условия е сравнително слаба, но тя е достатъчна, за да ограничи диурезата до стойности под 3 l за 24 часа. Ако обаче осмолалитетът2 на ЕЦТ се увеличи или обемът й намалее, магноцелуларните неврони силно се възбуждат и честотата на АПи, които те генерират, значително се повишава. Това води до засилена секреция на АДХ. Секрецията на адиуретин е особено чувствителна към промените в осмолалитета на ЕЦТ – достатъчно е осмолалитетът на кръвната плазма да се повиши с 1-2 mоsm/kg H2O, за да се получи забележимо увеличаване на секрецията му. При стойности на плазмения осмолалитет над 295 mosm/kg H2O секрецията на АДХ е максимална. Подобно усилване на секрецията на адиуретин се наблюдава, едва когато обемът на кръвта спадне с 15-20 % (например в резултат на остра кръвозагуба). Секрецията на АДХ се потиска при приемането на алкохол или кофеин, а се засилва от никотин и ангиотензин II.
Свързването на АДХ с V1-рецепторите води до активиране на фосфолипаза С (посредством Gq-протеин), в резултат на което се получават вторите посредници ИТФ и ДАГ. V1-рецепторите се разделят допълнително на две подгрупи – V1A и V1B. Когато АДХ се свърже с V2-рецепторите, се активира аденилилциклазата (посредством Gs-протеин) и се получава цАМФ. АДХ има по-голям афинитет към V2-рецепторите. Поради това при ниски концентрации на адиуретина в кръвта, той се свързва предимно с тях. Адиуретинови рецептори са намерени в редица тъкани на организма и физиологичните ефекти на АДХ са многобройни. Ние ще се спрем само на по-важните от тях.
В резултат на фосфорилирането на определени белтъци, везикулите с AQP 2 се придвижват към луменалната мембрана и се сливат с нея. Така AQP 2 се вграждат в клетъчната мембрана и повишават значително нейната пропускливост за вода. Това води до засилена реабсорбция на вода, поради което диурезата намалява. 
Фиг. 2.4. Схема на действието на АДХ върху епителните клетки на събирателното каналче, в резултат на което се повишава пропускливостта на каналчето за вода (везикулите с аквапорини са нарисувани несъразмерно големи). а – в кръвта няма АДХ, б – в кръвта има АДХ, който се свързва с мембранния рецептор V2. Повишаването на пропускливостта за вода на бъбречните каналчета е главната, но не и единствената причина за намаляването на диурезата под действието на АДХ. Както се вижда при разглеждане функциите на бъбрека, реабсорбцията на вода в бъбречните каналчета може да се усили допълнително чрез повишаване на осмотичния градиент между урината и интерстициума на бъбрека. АДХ намалява диурезата и по този начин – той увеличава в известна степен осмолалитета на интерстициума чрез стимулиране на натриевия котранспорт (Na+-K+-2Cl-) в дебелата част на бримката на Хенле и чрез увеличаване на броя на преносителите за урея (UT 1), разположени в крайната част на събирателните каналчета. Когато АДХ не действа върху бъбречните каналчета, се отделя голямо количество урина (до 20 l за 24 часа) с нисък осмолалитет. Това патологично състояние се нарича безвкусен диабет (diabetes insipidus). Ако причина за повишената диуреза е дефицит или пълна липса на секрецията на АДХ от неврохипофизата, заболяването се нарича diabetes insipidus centralis, а когато причината се крие в бъбрека (например мутация на V2-рецепторите), говорим за diabetes insipidus renalis. б) Действие върху кръвоносните съдове. Гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове имат V1A-рецептори. Когато АДХ се свърже с тях, се получава вторият посредник ИТФ, който отваря ИТФ-зависимите Са2+-каналчета в саркоплазмения ретикулум на миоцитите и те се съкращават (виж “Гладки мускули”). В резултат на това кръвоносните съдове се свиват (получава се вазоконстрикция) и артериалното налягане се повишава, откъдето идва и названието на хормона - “вазопресин” (аргинин-вазопресин). Поради по-малкия афинитет на вазопресина към V1-рецепторите, ясно изразена вазоконстрикция се получава едва при твърде високи (нефизиологични) концентрации на АДХ в плазмата. Ето защо се приема, че хипертензивният ефект на АДХ има по-скоро патофизиологичен характер (наблюдава се например при масивна кръвозагуба). Напоследък обаче се допуска, че АДХ допринася в известна степен за регулацията на малките кръвоносни съдове (поне в някои органи) и при нормални (физиологични) състояния. в) Действие върху аденохипофизата. АДХ, който се секретира в областта на eminentia mediana (виж по-горе), достига посредством порталните съдове и до аденохипофизата. Ендокринните клетки, които секретират гландотропния хормон АКТХ, имат V1В –рецептори. Когато АДХ се свърже с тях, секрецията на АКТХ се засилва, т. е. в случая АДХ действа подобно на освобождаващия хормон кортиколиберин. АДХ функционира и като медиатор или невромодулатор в някои структури на ЦНС и по този начин участва в регулацията на телесната температура, циркадианните ритми6 и сърдечната дейност. Освен това, АДХ подобрява паметта и влияе на социалното поведение.
Почти всички действия на окситоцина подпомагат по един или друг начин репродукцията. Действието на този хормон при жената е подробно описано, но при мъжа не е достатъчно изяснено. Окситоцинергичните магноцелуларни неврони на хипоталамуса получават информация от механорецепторите, разположени в млечната жлеза (главно в мамилата), в шийката на матката и в стената на влагалището. При дразнене на тези рецептори възбуждението се провежда по сетивните пътища и се предава (чрез възбудни синапси) на хипоталамусните неврони. В резултат на това голям брой окситоцинергични неврони синхронно се възбуждат и генерират в течение на 3-4 s АПи с висока честота (60-80 Hz). Този залп от АПи причинява секреция на голямо количество окситоцин за кратко време. Ако дразненето на рецепторите продължава, след известна пауза (около 10 min) залпът от АПи се повтаря. Най-важните прицелни клетки за циркулиращия хормон окситоцин са миоепителните клетки7 на млечните жлези и миоцитите на матката. Когато окситоцинът се свърже с техните мембранни рецептори се активира фосфолипаза С и интрацелуларната концентрация на Са2+ се повишава. В резултат на това споменатите прицелни клетки се съкращават. Приема се, че всички рецептори за окситоцин са от един и същ вид. Те представляват големи трансмембранни белтъци, които приличат на АДХ-рецепторите. Mg2+ и холестеролът повишават, а прогестеронът понижава техния афинитет към окситоцина. Действията на окситоцина, които имат по-голямо физиологично значение, се проявяват по време на раждането и най-вече след него (при кърмене).
Когато кърмачето суче, то стиска с венците си зърното на гърдата и дразни сравнително силно механорецепторите в мамилата. В резултат на това секрецията на окситоцин от неврохипофизата рязко се усилва. Хормонът достига до миоепителните клетки по кръвен път и причинява тяхното съкращение. Половин до една минута след началото на дразненето на механорецепторите млякото се изтласква от алвеолите към каналчетата на мамилата. Описаната реакция на млечната жлеза се нарича рефлекс (рефлекс на изтласкване на млякото), защото тя е неволева и стереотипна реакция, която се получава в резултат на дразненето на рецептори и се осъществява с участието на нервната система (виж определението за рефлекс). Особеното при този рефлекс е това, че еферентната част на неговата рефлексна дъга е ендокринна (информацията се провежда до ефекторния орган не по нервен, а по кръвен път). Поради това той има по-дълго рефлексно време и се нарича “невроендокринен” рефлекс. Той е безусловен рефлекс, но върху него могат да бъдат изградени условни рефлекси. Винаги когато кърмачето огладнее, то започва да плаче. Поради това наскоро след раждането у майката се изработва условен рефлекс, при който само плачът на бебето предизвиква засилена секреция на окситоцин. Окситоцинът не влияе на производството на мляко – той причинява само неговото изтласкване от алвеолите към мамилата. Секрецията на мляко от епителните клетки на млечната жлеза се стимулира от други хормони (главно пролактин). Въпреки това секрецията на достатъчно количество окситоцин от неврохипофизата е задължително условие за осъществяването на нормално кърмене на новороденото. При отсъствие на окситоцин бебето не може да получи необходимата му кърма, дори когато млечната жлеза е пълна с мляко. Катехоламините потискат секрецията на окситоцин – когато майката се намира в състояние на стрес (поради заболяване, страх, болка, нервно напрежение и т. н.), кърменето е затруднено. При кърмеща жена дразненето на механорецепторите на влагалището или на матката също увеличава окситоциновата секреция и улеснява кърменето. б) Действие върху матката. По време на бременността (особено през последните 2-3 месеца) концентрацията както на естрогените, така и на прогестерона в кръвта е висока. Естрогените увеличават броя на окситоциновите рецептори на миометриума над 100 пъти. Въпреки това матката остава спокойна по време на бременността, тъй като прогестеронът намалява афинитета на рецепторите към окситоцина. Освен това секрецията на окситоцин не се променя в течение на бременността – концентрацията на окситоцин в кръвта остава ниска, дори когато раждането вече започва. Тя се повишава едва през втората половина на раждането, в резултат на разтягането на шийката на матката. Следователно окситоцинът не причинява раждането, а точно обратното – раждането предизвиква увеличаване на окситоциновата секреция чрез силно дразнене на механорецепторите в шийката на матката, а по-късно и в стената на влагалището. Получава се положителна обратна връзка – разширяването на маточната шийка поради притискането от плода увеличава секрецията на окситоцин, а той засилва съкращението на тялото на матката, в резултат на което плодът се избутва надолу и разтяга още повече шийката. Тази обратна връзка води до значително увеличаване на секрецията на окситоцин, който засилва маточните контракции и по този начин намалява продължителността главно на втората и третата фаза на раждането. За усиленото действие на окситоцина върху тялото на матката има известно значение и започналото вече спадане на прогестероновата концентрация в кръвта. Това води до повишаване на афинитета на окситоциновите рецептори. От казаното по-горе става ясно, че окситоцинът не причинява, а само ускорява започналото вече раждане. От тук идва и названието на този хормон (на старогръцки език означава “бързо”, а – “раждане”). Трябва да се подчертае, че раждането може да се осъществи и без участието на окситоцин. Съществуват редица други механизми (както нервни, така и хормонални), които не само дават началото на раждането, но могат и да го доведат до успешен край, макар и значително по-бавно. Както посочихме, секрецията на окситоцин се усилва, когато новороденото суче. Ето защо през първите няколко седмици след раждането майката получава леки контракции на матката (често болезнени) по време на кърмене. Тези контракции спомагат за възстановяването на матката след раждането. Съществуват данни, че окситоцинът участва не само в крайните фази на репродукцията. По време на полов акт секрецията на окситоцин значително се повишава и при двата пола. В резултат на това при жената се получават контракции на матката, а при мъжа се стимулира еякулацията (изхвърля се по-голямо количество и по-пълноценна семенна течност). Приема се, че тези действия на окситоцина улесняват оплождането. Подобно на АДХ и окситоцинът играе ролята на медиатор в редица централнонервни синапси. Освен разгледаните магноцелуларни невроендокринни клетки, в хипоталамуса има и други окситоцинергични неврони, чиито нервни влакна се насочват не към задния дял на хипофизата, а към редица мозъчни структури (гръбначен мозък, мозъчен ствол, амигдала, септум и др.), където завършват с окситоцинергични синапси. В повечето случаи двата вида окситоцинергични неврони на хипоталамуса се възбуждат едновременно, но само окситоцинът, секретиран като медиатор в синапсите, действа върху невроните на споменатите по-горе структури – окситоцинът, който циркулира с кръвта, не може да достигне до тях, защото не минава през кръвно-мозъчната бариера. Окситоцинергичните синапси участват главно в регулацията на социалното поведение и в укрепването на връзките между половите партньори. Особено важен е приносът на окситоцина за появата на майчинско поведение у жената. То се изразява в привързаност към новороденото, загриженост за неговото състояние и желание да го кърми. При всички бозайници, включително и при човека, майчинското поведение е задължително условие за успешното завършване на последния етап от репродукцията. Женски животни, при които веднага след раждането окситоцинергичните синапси са блокирани (посредством антагонисти), не се грижат достатъчно за новородените и често отказват да ги кърмят. В резултат на това новородените животни обикновено загиват. ХОРМОНИ НА АДЕНОХИПОФИЗАТА Аденохипофизата произвежда и секретира най-малко шест различни циркулиращи хормона. Те имат пептидна структура – половината от тях са протеини (АКТХ, растежен хормон и пролактин), а останалите – гликопротеини (ТСХ, ФСХ и ЛХ). Белтъчната част на гликопротеините се състои от две субединици (две полипептидни вериги) – една -верига и една -верига. Докато -веригите на трите хормона са идентични, -веригите се различават – те са специфични за отделните хормони. При ТСХ -веригата се означава с 1, при ФСХ – с 2, а при ЛХ – с 3. От функционална гледна точка аденохипофизните хормони се разделят на гландотропни и негландотропни. Гландотропните хормони (АКТХ, ТСХ, ФСХ и ЛХ) действат на други ендокринни жлези и регулират тяхната функция. Всеки гландотропен хормон стимулира определена (“своя”) ендокринна жлеза, от която произхожда неговото наименование – тиреостимулиращият хормон (ТСХ) действа на щитовидната жлеза, а адренокортикотропният хормон (АКТХ) – на надбъбречните жлези. Функцията на половите жлези се регулира от два хормона – фоликулостимулиращ хормон (ФСХ) и лутеинизиращ хормон (ЛХ). Те се наричат още гонадотропни хормони. Негландотропните хормони на аденохипофизата са растежният хормон (РХ) и пролактинът (ПЛ). Те действат върху разнообразни клетки на организма, без посредничеството на други ендокринни жлези. Някои автори ги наричат още периферни или ефекторни хормони. РХ е определящ фактор за растежа на тялото, а ПЛ стимулира производството на мляко в млечните жлези. ГЛАНДОТРОПНИ ХОРМОНИ Общо за всички гландотропни хормони може да се каже, че те упражняват следните няколко вида въздействия върху съответните периферни ендокринни жлези: Стимулират растежа на ендокринната жлеза и диференцирането на нейните ендокринни клетки. Усиленият растеж се постига както чрез хиперплазия (увеличаване на броя), така и чрез хипертрофия (увеличаване на размера) на клетките. Увеличават скоростта на обменните процеси в ендокринните клетки. Стимулират хормоналната синтеза. Засилват секрецията на хормони. Тези ефекти са застъпени в различна степен при отделните гландотропни хормони, но в крайна сметка, независимо от това кое от изброените действия преобладава, всички гландотропни хормони увеличават количеството на съответния периферен хормон, което навлиза в кръвта и по този начин повишават неговата плазмена концентрация. Гландотропните хормони имат и някои допълнителни действия, т. е. действия върху клетки, които са разположени извън съответната (“своята”) периферна ендокринна жлеза. Някои от тези ефекти са добре известни, но повечето от тях не са достатъчно проучени. Регулацията на секрецията на гландотропните хормони е сравнително сложна, защото ендокринните клетки на аденохипофизата се намират под влиянието както на хипоталамусните хипофизиотропни хормони, така и на периферните хормони на съответната ендокринна жлеза. Тази регулация ще бъде разгледана подробно по-нататък (за ТСХ при щитовидна жлеза, за АКТХ при надбъбречна жлеза, а за ЛХ и ФСХ – в раздела репродуктивна система). Тук ще отбележим само, че повечето хипофизиотропни хормони повлияват секрецията на два или повече аденохипофизни хормона. Например тиреолиберинът засилва секрецията на ТСХ, пролактина и РХ, а гонадолиберинът – на ФСХ и ЛХ. Соматостатинът намалява секрецията не само на РХ, но и на АКТХ, пролактин и ТСХ.
Тиреостимулиращият хормон е гликопротеин, съдържащ 211 аминокиселинни остатъка, които изграждат две полипептидни вериги – неспецифичната -верига и специфичната 1-верига. Въглехидратната съставна част на хормона заема около 16 % от неговата маса. ТСХ достига по кръвен път до щитовидната жлеза и стимулира нейните функции по всички изброени по-горе начини. Той се свързва с мембранните рецептори на ендокринните клетки на жлезата и посредством Gs-протеин активира аденилилциклазата. Някои от неговите ефекти се дължат на активиране и на фосфолипаза С. Засега не са известни допълнителни (екстратиреоидни) действия на ТСХ.
Около 15 % от клетките на аденохипофизата синтезират препрохормона препроопиомеланокортин. След откъсването на сигналния пептид, се получава прохормона проопиомеланокортин (ПОМК). Той представлява дълга полипептидна верига, която още в секреторните гранули се разцепва на три части. Средната част е най-малка (съдържа 39 АК), но има най-голямо физиологично значение. Тя се нарича адренокортикотропен хормон (АКТХ) или кортикотропин. Другите две части носят названията -липотропен хормон (-липотропин) и N-терминален пептид (фиг. 2. 5). Приема се, че -липотропинът влияе на обмяната на липидите, но неговата физиологична роля при човека не е изяснена. Известно количество от този хормон се разцепва на -липотропин и -ендорфин. Както знаем (виж “Пептидни медиатори”), последният спада към групата на ендогенните опиоиди. Част от N-терминалният пептид също се разгражда, в резултат на което се получава -меланоцитостимулиращ хормон (-МСХ). Нарича се още -меланотропин. Той стимулира синтезата на меланин в меланоцитите и отлагането му в епителните клетки на кожата. При човека -МСХ няма съществено значение. 
Фиг. 2. 5. Разграждане на ПОМК в аденохипофизата. Прекъснатата линия на стрелките показва, че само част от съответното вещество се разгражда. С тъмносиво са означени меланотропините. От казаното става ясно, че когато говорим за увеличаване или намаляване на секрецията на АКТХ, ние имаме пред вид всъщност промяна в секрецията на всички компоненти на ПОМК, които се секретират от клетките на аденохипофизата (АКТХ, -липотропин и N-терминален пептид). Освен в аденохипофизата, проопиомеланокортин (ПОМК) се синтезира и в ендокринните клетки на междинния дял на хипофизата, както и в някои неврони (например в част от невроните на nucleus arcuatus). Тези клетки притежават друг набор от ендопептидази (различаващи се от аденохипофизните), поради което в тях АКТХ и -липотропинът се подлагат на допълнително разграждане. В резултат на това се получават други два меланоцитостимулиращи хормана – от АКТХ се получава -МСХ, а от -липотропина – -МСХ (на фиг. 2 .5 са означени с тъмносиво). Следователно при животните, които имат добре развит междинен дял на хипофизата, се секретират три вида меланотропини (-МСХ, -МСХ и -МСХ). Ето защо се казва, че основната функция на междинния дял е да секретира меланотропини. Доколко подобни процеси протичат и в рудиментарния междинен дял на човека, е трудно да се каже, но е известно, че в кръвната плазма при индивиди на средна възраст няма (или по-точно има в незначителни количества) -МСХ и -МСХ. Невроните, които синтезират ПОМК, използват -МСХ като медиатор. Има данни, че тези неврони участват в регулацията на вниманието, апетита и някои сексуални функции. Главните прицелни клетки на АКТХ са ендокринните клетки на кората на надбъбречната жлеза. Хормонът се свързва с мембранните рецептори на тези клетки и посредством Gs-протеин активира аденилилциклазата. Както е известно от анатомията, кората на надбъбречната жлеза се състои от три слоя (три зони). АКТХ действа най-силно на zona fasciculatа, малко по-слабо на zona reticularis и съвсем слабо на zona glomerulosa. Могат да се разграничат два вида действия на АКТХ върху надбъбречната кора: АКТХ стимулира растежа и развитието на надбъбречната кора – увеличава се по-скоро размера, отколкото броя на ендокринните клетки. При намалена секреция на АКТХ кората на надбъбрека постепенно атрофира. АКТХ стимулира всички етапи на синтезата на кортикостероиди, както и тяхната секреция. При повишена концентрация на АКТХ в плазмата, се засилва синтезата и секрецията най-вече на гликокортикоиди (например на кортизол) и в по-малка степен на андрогените (виж “Надбъбречна жлеза”). АКТХ има и екстраадренални действия. Като по-важни ще посочим следните допълнителни (негландотропни) ефекти на този хормон: АКТХ се свързва с мембранните рецептори на мастните клетки и активира аденилциклазата. В резултат на това се засилва липолизата. Както казахме, АКТХ съдържа в молекулата си -МСХ, който може да се свързва с меланотропин-1-рецепторите на меланоцитите. В резултат на това се засилва синтезата на меланин и отлагането му в епителните клетки на кожата. Ето защо, при засилена секреция на ПОМК от клетките на аденохипофизата кожата се пигментира по-силно (става по-тъмна) както поради получаването на повече -меланотропин, така и в резултат на меланоцитостимулиращото действие на АКТХ.
|