Доцент д-р тодор дудев
Изтегляне 68.34 Kb.
|
- Навигация на страницата:
- 1. Фактори, управляващи процесите на метално свързване (metal binding) и селективност (selectivity) в металопротеините.
- 2. Метално-индуцирано нагъване на протеините (metal-induced protein folding): Моделиране на процесите на зародишообразуване в zinc-finger протеини
- 4. Детерминанти на катионна селективност в йонни канали
- 5. Определяне на ключовите фактори, контролиращи механизма на не-редокси-окислителните (non-redox) реакции на никотинамид аденин динуклеотид (NAD + )
- 6. Нов подход за определяне на енергията на напрежение (ring strain) в напрегнати цикли
- 7. Нови методи за интерпретация на интензивностите на ивиците в инфрачервените и Раманови спектри
| СПРАВКА ЗА ПРИНОСНИЯ ХАРАКТЕР НА ТРУДОВЕТЕ НА
ДОЦЕНТ Д-Р ТОДОР ДУДЕВ Научната ми продукция е отразена в една монографична книга, две глави от книги и 64 публикации в реферирани международни издания. От тях 36 публикации (No 2 и 4 – 38) са отпечатани след получаване на научното звание доцент. Основните научни приноси са обобщени на следващите страници. 1. Фактори, управляващи процесите на метално свързване (metal binding) и селективност (selectivity) в металопротеините. Около 40% от всички известни протеини съдържат метални кофактори. Металните катиони играят незаменима роля в редица жизнено важни за организмите процеси като ензимен катализ, стабилизиране на протеинната структура, предаване на сигналите в и между клетките, дишане, фотосинтеза. В серия от работи (чрез комбинирано използване на квантово-химични изчисления, пресмятания в непрекъсната диелектрична среда и анализ на структурите в Protein Data Bank) ние систематично сме изследвали ролята на различни фактори, контролиращи процесите на метално свързване и селективност в металопротеините. По-конкретно това са: (а) физико-химичните свойства на металния кофактор (No 9, 10, 15, 18, 20, 21, 23, 27, 29, 30, 33 и 34); (б) молекулните характеристики на лигандите от първата координационна сфера (No 9, 13, 16, 19, 22, 25, 30 и 34); (в) свойствата на втората координационна сфера (No 19, 24 и 25); (г) приносите на протеинната матрица и разтворителя (No 10, 15, 16, 20, 21, 25, 30, 32 и 34); (д) наличието на конкурентни нискомолекулни йони в клетъчните флуиди (No 17). В резултат на проведените изследвания бяха установени серия от физически закономерности, на които се подчиняват процесите на метално свързване и селективност в протеините, съдържащи метални кофактори. Получените резултати дават възможност за по-задълбочено опознаване на биофизиката и биохимията на металопротеините и хвърлят допълнителна светлина върху ролята на металните кофактори за правилната организация и функциониране на биологичните системи. Установените физически закономерности имат потенциала да бъдат използвани като ръководни принципи при конструирането на нови металопротеини със зададени характеристики, а също така и при проектирането/дизайна на нови лекарствени продукти. Резултатите от изследваниятa са обобщени в няколко обзорни публикации, отпечатани в Chemical Reviews (No 6, 192 цитата), Accounts of Chemical Research (No 5, 44 цитата), Annual Review of Biophysics (No 4, 44 цитата) и Journal of the Chinese Chemical Society (No 7, 7 цитата). Последната работа беше удостоена от Китайското химическо дружество с наградата за най-добра публикация за 2003 година. 2. Метално-индуцирано нагъване на протеините (metal-induced protein folding): Моделиране на процесите на зародишообразуване в zinc-finger протеини Zinc-finger протеините са едни от най-разпространените еукариотни транскрипционни фактори, които специфично се свързват и разпознават определени участъци от веригата на ДНК. За тяхното правилно нагъване и функциониране е необходимо включването на цинкови катиони в протеинната структура, които инициират процеса на нагъване и играят ролята на зародишообразуващи центрове. Чрез проведените теоретични изследвания (No 16) ние за пръв път показахме дискретния механизъм на зародишообразуването, инициирано от цинковия катион, и оценихме ролята на различни фактори при протичане на процеса. Беше демонстрирано решаващото участие на амидната група от полипептидната верига, която заедно със страничните вериги на Cys и His участва в свързването на металния катион, понижава енергията на металния комплекс, повишава компактността на зародишообразуващия център, редуцира конформационното пространство и успешно направлява процеса на нагъване на протеина за постигане на съответната функционална конформация. Получените данни могат да бъдат използвани при изследванията на процесите на нагъване на други класове металопротеини, където метални йони изпълняват ролята на зародишообразуващи центрове. 3. Нестандартни натурални аминокиселини: оценка на техния потенциал за използване в проектирането и конструирането на металопротеини със зададени свойства За пръв път беше дадена оценка на комплексообразуващите свойства – метален афинитет и селективност – на няколко нестандартни, но природно съществуващи аминокиселини като -карбоксиглутаминова киселина, селеноцистеин и пиролизин (No 13). Резултатите от теоретичния анализ разкриват, че тези неканонични аминокиселини притежават по-висок афинитет по отношение на биогенни метални катиони (Zn2+, Mg2+, Ca2+), отколкото техните стандартни аминокиселинни аналози (съответно глутаминова киселина, цистеин и лизин). Проявяват отчетлива избирателност към Zn2+ спрямо Mg2+ и Ca2+. Проведените изследвания показват, че редките аминокиселини селеноцистеин, пиролизин и -карбоксиглутаминовата киселина имат потенциала да бъдат използвани като ефикасни металосвързващи лиганди при проектирането и конструирането на нови металопротеини със специфични свойства. 4. Детерминанти на катионна селективност в йонни канали Йонните канали представляват специализирани протеини, които транспортират йони през клетъчните мембрани. Те са незаменими компоненти на живата клетка и регулират мускулния тонус, предаването на сигнали в клетката, секрецията на хормони, усещанията за болка и вкус. Много от тях (особено voltage-gated Na+ , K+ и Ca2+ канали) се отличават със забележителна катионна селективност, която им позволява много ефикасно да избират само желания за транспортиране метален катион като игнорират конкурентните катиони от клетъчния/извънклетъчния разтвор. Определянето на ключовите фактори, контролиращи йонната селективност в йонните канали, е обект на интензивни изследвания и дебати през последните години. В наши работи, чрез моделни изчисления, успяхме да разкрием детерминантите на катионна селективност в тези системи. Определящ фактор за избора на K+ спрямо Na+ в калиеви канали се явява високата степен на координираност на металния катион в йонния канал (координационно число 8, както във филтъра за селективност, така и в аква-комплексите в неговата околност; работа No 14). Натриевите канали проявяват избирателност към Na+ спрямо K+ в резултат на благоприятна комбинация от няколко фактора, характеризиращи филтъра за селективност: ниска степен на координираност на металния катион (координационно число 3), наличие на силни електронодонорни лиганди и тясна пора, отговаряща на размерите на натриевия катион (No 12). По покана на редакционната колегия на Journal of the American Chemical Society беше изработен видео абстракт на работа No 12, който е поместен на електронната страница на списанието: http://pubs.acs.org/JACSbeta/scivee/index.html#video3. За пръв път беше показано, че от определящо значение за избора на Na+ (спрямо Ca2+) или Ca2+ (спрямо Na+), съответно в натриеви или калциеви канали, притежаващи еднакъв филтър за селективност със структура Glu-Glu-Glu-Glu, е степента на хидратираност на транспортирания катион, която е тясно свързана с размера на пората: ниска степен на хидратираност благоприятства преминаването на Ca2+ катиони, докато увеличаването на хидратната обвивка е в полза на Na+ (No 8). 5. Определяне на ключовите фактори, контролиращи механизма на не-редокси-окислителните (non-redox) реакции на никотинамид аденин динуклеотид (NAD+) Никотинамид аденин динуклеотидът (NAD+) е незаменим коензим/субстрат за голям брой ензими, катализиращи както редокси-окислителни, така и не-редокси-окислителни процеси. Аденозин-дифосфат-риболизиращите ензими катализират процеса на разкъсване на никотинамид-гликозилната връзка в NAD+ и добавянето на нуклеофилна група към аномерния въглероден атом от рибозния остатък. Предишни изследвания на механизма на хидролизата на NAD+ са фокусирани главно върху особеностите и влиянието на никотинамид-рибозния остатък в хода на каталитичния процес. Ролята на дифосфатната група от NAD+ (отрицателно заредена, гъвкава и химически реактивна структурна единица), обаче, остава неоценена. Липсват също така систематични изследвания относно ролята на други фактори, като вида/нуклеофилността на атакуващия нуклеофил и диелектричните свойства на средата, върху механизма на хидролизата на NAD+. Целта на изследванията, включени в нашата работа No 11, е да се предостави липсващата информация по тези въпроси и определят ключовите фактори, контролиращи механизма на процеса. Използвайки комбинация от DFT изчисления и пресмятания в непрекъсната диелектрична среда, ние моделирахме SN1 и SN2 реакционните механизми и дадохме оценка (за пръв път в литературата) на ролята на дифосфатната група при стабилизирането на (1) основното състояние на NAD+, (2) оксокарбокатионния интермедиат, (3) реакционния продукт и (4) нуклеофилната молекула. Получени бяха също така данни за влиянието на химическата природа на атакуващия нуклеофил и диеликтричните свойства на средата върху реакционния механизъм. Показано е как комбинацията от различни фактори оказва влияние върху скоростта на процеса. 6. Нов подход за определяне на енергията на напрежение (ring strain) в напрегнати цикли Предложен е нов подход (чрез използване на ab initio изчисления) за пресмятане на енергията на напрежение (ERS) в напрегнати цикли (No 38). Методът също така позволява определянето на относителния принос на различни източници на напрежение към ERS. Подходът е калибриран чрез възпроизвеждане на експериментално определените енергии на напрежение в моно- и бицикловъглеводороди, циклични етери и амини. Новият формализъм е използван за предсказване на енергиите на напрежение в серии от циклични фосфоестери, циклични флуороводородни клъстери и циклични магнезиеви диалдехидни хелати. Методът е приложен за оценка на ролята на ERS за увеличената реактивоспособност на пет-членни циклични фосфати спрямо техни алифатни или шест-членни циклични аналози. 7. Нови методи за интерпретация на интензивностите на ивиците в инфрачервените и Раманови спектри Анализът на интензивностите на ивиците във вибрационните спектри предоставя изключително ценна и незаменима в редица случаи информация относно разпределението на електричните заряди в молекулите и тяхната динамика по време на вибрационното движение. Разработен е нов подход за анализ на интензивностите в инфрачервените спектри, наречен „Ефективни заряди на връзките от свободни от ротация атомни полярни тензори” (No 53). Подобен подход е използван и при създаването на метод за анализ на интензивностите на линиите в Рамановите спектри, наречен „Ефективни индуцирани заряди на връзките от свободни от ротация тензори на поляризуемост” (No 46). Новите методи са приложени за анализ на интензивностите в редица серии от молекули (No 51, 49, 47, 43, 41, 40, 39 и 28). Показано е, че тези методи предлагат удобен и надежден подход при изучаване на спектралните свойства на молекулите. Резултатите от многогодишните ни изследвания в областта на вибрационните интензивности са обобщени в монографичната книга “Vibrational Intensities” (No 1), обявена от критиката за „Нова класика” в тази област (Analytical Chemistry News & Features, October 1, 1997, p. 618). Юли 2012 Подпис: Каталог: index.php -> bul -> content -> download download -> Литература на народите на Европа, Азия, Африка, Америка и Австралия download -> Дипломна работа за придобиване на образователно-квалификационна степен " " download -> Рентгенографски и други изследвания на полиестери, техни смеси и желатин’’ за получаване на научната степен „Доктор на науките” download -> Св. Климент Охридски download -> Акад. Илчо иванов димитров (1931 – 2002) фонд 20 опис 1 download -> Азбучен списък на преподавателите download -> Климент охридски” университетски архив download -> График за провеждане на семтемврийската (поправителна) изпитна сесия на магистърска програма „политическа социология учебна 2014/2015 г. Поправителна сесия от 24 август до 11 септември 2015 г download -> Обявява прием на студенти Изтегляне 68.34 Kb. Сподели с приятели:
|