Наредба №27 от 15 юни 2007 г за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

6. Обосновка да не бъдат приложени резултатите от ново изпитване за биоеквивалентност в съответствие с актуалното "Ръководство за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата, ако е необходимо.

13. Промяна в методика за изпитване на активно вещество или на изходен материал/междинен продукт/реактив, използвани при производствения процес на активното вещество	Условия	Документация	Тип промяна
а) Малки промени в одобрена методика за изпитване	1, 2,
	3, 5	1	IА
б) Други промени в методика за изпитване, включително замяна или добавяне на друга методика за изпитване	2, 3,
	4, 5	1, 2	IБ

Условия:

1. Методът за анализ трябва да остане същият (напр. промяна в дължината или температурата на колоната, но не различен тип колона или метод); не се откриват нови примеси.

2. Проведени са били подходящи изпитвания за (ре)валидиране съгласно съответните ръководства.

3. Резултатите от валидирането на метода показват, че новата методика за изпитване е най-малко равностойна на предишната.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Активното вещество, изходният материал, междинният продукт или реактив не е биологично вещество.

Документация:

1. Съответните преработени части на раздел 3.2.S на модул 3, съдържащи описание на аналитичната методика, обобщение на данните от валидирането, преработена спецификация за примеси (ако е приложимо), съответно преработени раздели 3.2.S.7 и 3.2.Р.8 на модул 3 (ако е приложимо)

2. Сравнителни резултати от валидиране, доказващи, че настоящото и предлаганото изпитване са еквивалентни.

14. Промяна в производителя на активно вещество или на изходен материал/междинен продукт/реактив, използвани при производствения процес на активното вещество, когато няма сертификат за съответствие на Европейската фармакопея	Условия	Документация	Тип промяна
а) Промяна в мястото на производство на вече одобрен производител (замяна или добавяне)	1, 2,	1, 2, 3,
	4	4, 5, 6	IБ
б) Нов производител (замяна или добавяне)	1, 2,	1, 2, 3,
	3, 4	4, 5, 6	IБ

Условия:

1. Спецификациите (включително контролът по време на производство, методите за анализ на всички материали), методът на приготвяне (включително големината на партидата) и подробният път на синтез са еднакви с вече одобрените.

2. Когато в процеса се използват материали от човешки и животински произход, производителят не трябва да използва нов доставчик, от когото се изисква оценка за вирусна безопасност или доказателства за съответствие с актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата.

3. Настоящият или новият производител не използва досие на активното вещество (ASMF/DMF).

4. Промяната не се отнася за лекарствен продукт, съдържащ биологично активно вещество.

Документация:

1. Преработената/ите страница/и на раздел 3.2.S.2 и 3.2.S.7 на модул 3 (ако е приложимо).

2. Декларация от притежателя на разрешението за употреба, че схемата на синтез (или в случай на растителни лекарствени продукти, където е приложимо - методът на приготвяне, географският източник, производството на растителното вещество и схемата на производство), процедурите по контрола на качеството и спецификациите на активното вещество и на изходните материали/реагенти/междинни продукти в производствения процес на активното вещество (ако е приложимо) са същите като вече одобрените.

3. TSE сертификат за съответствие на Европейската фармакопея за всеки нов източник на материал или където е приложимо - документирано доказателство, че специфичният източник на TSE рисковия материал е бил предварително оценен от компетентен орган и резултатът показва съответствие с актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник, неговата употреба и има ли разрешение за употреба в други страни.

4. Резултати от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко две партиди (най-малко пилотни) на активното вещество от настоящите и предлаганите производители/места на производство.

5. Заявлението за промяна трябва ясно да описва "настоящите" и "предлаганите" производители на крайния продукт съгласно изискванията в заявлението.

6. Декларация от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производство (изброени в заявлението), които използват активното вещество като изходен материал, както и декларация от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производство (изброени в заявлението), отговорно за освобождаване на партидите. В декларациите се заявява, че съответните производители, посочени в заявлението, работят в съответствие с подробните ръководства за ДПП на активни вещества.

1. Спецификациите при освобождаване и за срока на годност на крайния продукт остават същите.

2. Не са променени допълнителните спецификации (към Европейската фармакопея) за примеси или за изисквания към веществото, специфични за продукта (напр. профил на размерите на частиците, полиморфна форма), ако са приложими.

3. Активното вещество ще бъде изпитвано непосредствено преди употреба, ако в сертификата за съответствие на Европейската фармакопея не е посочен период за повторно изпитване или не са предоставени данни за потвърждаване на периода.

4. При производствения процес на активното вещество, изходния материал/реактив/междинен продукт не се използват материали от човешки или животински произход, за които се изисква оценка на данните от изпитванията за вирусна безопасност.

Документация:

1. Копие от актуалния (осъвременен) сертификат за съответствие с Европейската фармакопея.

2. Преработена/и страница/и в раздел 3.2.S.2.1 и 3.2.S.7 на модул 3, ако е приложимо.

3. Където е приложимо, документ с информация за всеки материал, попадащ в обсега на актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата, включително тези, които се използват при производството на активното вещество. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

4. Заявлението за промяна трябва ясно да описва "настоящите" и "предлаганите" производители на крайния продукт съгласно изискванията в заявлението.

5. Декларация от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производство (изброени в заявлението), които използват активното вещество като изходен материал, както и декларация от квалифицираното лице на всеки от притежателите на разрешение за производство (изброени в заявлението), отговорно за освобождаване на партидите. В декларациите се заявява, че съответните производители, посочени в заявлението, работят в съответствие с подробните ръководства за ДПП на активни вещества.

Забележка. Препратката към непроменените спецификации за примеси в условие № 2, ако е приложимо, трябва да се отнесе към новите допълнителни примеси. В промяна 10, отнасяща се за малки промени в процеса на производство на активното вещество, условие № 1 приема, че няма изменение в качествения и количествения профил на примесите или във физикохимичните свойства. В промяна 12, отнасяща се до изменение в спецификацията на активното вещество, се допуска стесняване на границите в спецификацията или добавяне на нови показатели за изпитване. Едно от условията тези промени да бъдат определени като тип I е, че промяната не е в резултат от неочаквани обстоятелства, възникнали при производството. Условията на тези промени трябва да бъдат взети предвид при изпълнение на условията на промяна 15.

Няма

1. Копие от актуалния (осъвременен) TSE сертификат за съответствие с Европейската фармакопея.

2. Преработена/и страница/и на раздел 3.2.S на модул 3.

3. Документ с информация за всеки материал, попадащ в обсега на актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата, включително тези, които се използват при производството на активното вещество. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

1. Изследванията за стабилност са били проведени съгласно настоящия одобрен протокол. Изследванията трябва да покажат, че веществото все още отговаря на изискванията на съответната съгласувана спецификация.

2. Промяната не е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали при производството, или поради проблеми, свързани със стабилността.

3. Активното вещество не е биологично вещество.

Документация:

1. Съответните преработени части на раздел 3.2.S.7 на модул 3 трябва да съдържат резултати от подходящи изпитвания за стабилност в реално време; те трябва да са проведени в съответствие с ръководството за изпитвания за стабилност на най-малко две (три за биологични лекарствени продукти) пилотни или производствени партиди на активното вещество в разрешения опаковъчен материал и да обхващат предлагания срок на повторно изпитване или предлаганите условия на съхранение.

2. Копие на одобрената спецификация на активното вещество.

18. Замяна на помощно вещество с подобно помощно вещество	Условия	Документация	Тип промяна
	1, 2, 3,	1, 2, 3,
	4, 5	4, 5, 6, 7	IБ

Условия:

1. Същите функционални характеристики на помощното вещество.

2. Профилът на разтваряне (dissolution) от новия продукт, определен на най-малко две пилотни партиди, е сравним с този на стария продукт (няма значими различия по отношение на сравнимостта съгласно "Ръководството за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата). При растителни лекарствени продукти, където изпитването за разтваряне може да е неприложимо, времето за разпадаемост на новия продукт трябва да е сравнимо с това на стария продукт.

3. За новото помощно вещество не са използвани материали от човешки или животински произход, за които се изискват данни за вирусна безопасност.

4. Не се отнася за лекарствени продукти, съдържащи биологично активно вещество.

5. Започнали са изпитвания за стабилност съгласно съответните ръководства на най-малко две пилотни или производствени партиди, заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца и има уверение, че тези изпитвания ще бъдат завършени. Данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на границите в спецификациите или е възможно да не отговорят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработени страници на раздели 3.2.P.1, 3.2.P.2, 3.2.P.3, 3.2.P.4, 3.2.S.7, 3.2.Р.5.1 и 3.2.Р.8 на модул 3.

2. Обосновка на промяната/избора на помощните съставки чрез необходимо фармацевтично разработване (съдържаща данни за стабилност и антимикробен консервант, ако е приложимо).

3. За твърди лекарствени форми - сравнителни данни от профила на разтваряне (dissolution) на най-малко по две пилотни партиди на крайния продукт с новия и стария състав. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

4. Обосновка да не бъдат представени нови резултати от изпитване за биоеквивалентност в съответствие с "Ръководството за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата.

5. TSE сертификат за съответствие с Европейската фармакопея за всяка нова съставка, получена от животно, възприемчиво на TSE риск, или където е приложимо - документирано доказателство, че специфичният източник на TSE рисковия материал е бил предварително оценен от компетентен орган и резултатът показва съответствие с актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник, неговата употреба и доказателства за предишно разрешаване за употреба в други държави.

6. Данни, доказващи, че новото помощно вещество не пречи за провеждане на методика за изпитване, включена в спецификацията на крайния продукт (ако е необходимо).

7. Номерата на партидите, използвани при изпитването за стабилност, трябва да бъдат посочени.

1. Промяната не е вследствие на задължение от предишни оценявания (напр. направени по време на процедурите за разрешаване за употреба или за промяна тип II).

2. Промяната не трябва да е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали при производството.

3. Всяка промяна трябва да е в интервала на актуално одобрените граници.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Промяната не се отнася за адюванти на ваксини или за биологично помощно вещество.

Документация:

1. Съответният преработен раздел 3.2.Р.4 на модул 3.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Подробно описание на всеки нов аналитичен метод и обобщение на резултатите от валидирането.

4. Резултати от анализ на две производствени партиди по всички показатели на новата спецификация.

5. Където е необходимо, сравнителни данни от профила на разтваряне на най-малко една пилотна партида на крайния продукт, съдържаща помощното вещество, в съответствие с настоящата и предлаганата спецификация. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат достатъчни сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

6. Обосновка да не бъдат представени нови резултати от изпитване за биоеквивалентност в съответствие с "Ръководство за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата, ако е приложимо.

20. Промяна в методика за изпитване на помощно вещество:	Условия	Документация	Тип промяна
а) малки промени в одобрена методика за изпитване	1, 2, 3, 5	1	IА
б) малки промени в одобрена методика за изпитване при биологично помощно вещество	1, 2, 3	1,2	IБ
в) други промени в методика за изпитване, включително замяна на одобрена с нова методика за изпитване	2, 3, 4, 5	1, 2	IБ