Генетични болести при човека,дължащи се на рецесивни мутации в автозомите У

Хромозомните мутации могат да бъдат подразделени структорни и бройни.Измененията дължащи се на промените в гените в хромозомите са делеции и дупликации,а промените на местоположението на гените в хромозомите са инверсии и транслокации.

Делеция е удвояване на част от даден хромозомен сегмент повече от един път в една и съща хромозома.Сегментите често са разположени един до друг.

Инверсия-обръщане-завъртване на част от хромозомата т.е. хромозомно преустроиство при които две хромозоми обменят фрагменти.

При изменения като анеуплоидията,моноплуидията и полиплуидията са с изменения в количеството на наследственият материал

Анеуплоидията-една или повече хромозоми от нормалния хромозомен набор липсват или са в повече хромозоми от нормалния хромозомен набор липсват или са в повече.

Монозоми (2n+­1) липсва една хромозома от дадена хромозомна двойка

Нулизоми (2n-2) липсват две хромозоми от една и съща хромозомна двойка

Тризоми (2n+1) три хомоложни хромозоми в един тризом

Моноплоидия и полиплоидия-броят на хромозомите е различен от два.Повечето от еукариотните организми са диплоидни, т.е. имат по два хромозомни набора в соматичните си клетки и само един хромозомен набор в гаметите си.При изменения като центромерни сливания и разделения,количеството на наследственияматериал остава непроменено,

Центромерно сливане-две нехомоложни хромозоми се сливат в една,и се губи един от центромерите

При някои хромозомни болести се срещат малформации на вътрешните органи на сърдечно-съдовата,храносмилателната и други системи.

Хромозомните болести се класифицират в две основни групи:

Автозомни хромозомни болести (бройни ; структурни)

Гонозомни хромозомни болести (бройни ; структурни)

Освен това хромозомната мутация би могла да бъде вродена и унаследена

Причини за развитието на този синдром е наличието на допълнителна Х хромозома.Болните са мъже с висок ръст,тесни рамене,широк таз и дълги крайници,женски тип окосмяване,недоразвити полови органи,забавено полово развитие.

Това е много тежък синдром почти 1/2 от децата загиват още в първия месец,а по-малко от 5% доживяват до 3 годишна възраст.Цитогенетичните форми са:свободна,транслокационна и мозаича

За първи път двама френски учени Льожьон и Тюрпен откриват допълнителна 21 хромозома при деца със синдром на Даун и свързват техните клинични характеристики с допулнителната хромозома.Зболяването се развива при наличие на допълнителна цяла или частична хромозома 21 във всички клетки на организма (пълна форма) или в част от тях (мозаична форма).Хромозома 21 е една от най-малките хромозоми в човешкиякариотип.Тя съдържа около 1500 гена,м/у които ген за молестта на Alzheimer,човешки онкогени и др.Обикновено децата се разждат с нисък ръст с нормална телесна маса или най-много до 300-400 гр. под нормата.Клиничната симтоматика на синдрома е твърде характерна.Наблюдават се редица аномалии в строежа на главата и лицето:главата е кръгла с малки размери,сплеснат тил,фонтанелите при раждането са големи и късно се затварят очите ,очните цепки са късо разположени,наблюдават се белезникави петна по ириса,често е налице късогледството следствие на хипотония на очните мускули,носът е малък седловиден,устата е малка с голям силно набразден език,който често се подава навън от полуотворената уста.Ушите са малки,ниско разположени.Братът е широк и къс.Дланите са широки и къси с къси пръсти.Характерна е четирипръстната линия на дланта т.нар. „маймуснка бразда”.Тя има диагностично значение тъй като се среща приблизително в около 50 от случаите.От пороците на развитието на вътрешните органи водещи са сърдечните пороци,също така дефекти в храносмилателната система,изменения в ставите и др. При болните се наблюдават изменен клетъчен имунитет и те често боледуват.Сърдечните пороци,честите инфекции на дихателните пътища,както и често срещаната левкоза при тези индивиди намалява продължителността на живота.Голяма част от децата умират в ранна детска възраст (до 1 год.умират около 60%). Отбелязва се петкратно увеличен риск от развитие на левкимия в детска възраст.Този висок леталитет намалява честотата на синдрома сред по-възрастната популация.При преживелите деца макар и по-късно се развива пубертет.При болните е характерна лека до средна имствена изостаналост (IQ м/у 25 и 50).Нарушени и намалени са абстрактното мислене,паметта,способността за общуване и вниманието.В повечето случаи клиничната картина при синдрома на Даун е типична и диагнозата може да бъде поставена само по клинични данни.Независимо от това се налага задължително цитогенично изследване,тъй като се различават 3 цитогенични форми на синдрома.

3.Мозаична тризомия

Най-често срещаната форма(в около 94-95%от случаите) е свободната тризомия (регулаторен Даун).При пълната форма на синдрома на Даун свъхбройната #21 може да е свободна хромозома в 21-вата двойка хромозоми-свободна тризомия 21.Кариотипа на родителите обикновено е нормален.Свободната тризомия възниква в резултат на случайно неразделяне на 21 чифт хромозоми по време на гаметогенеза на един от родителите.Кариотипът на родителите обикновенно е нормален.в 95% от случаите неразделянето на 21-я чифт хромозоми има

майчини произход и само в около 5%-бащин.По-често тризомия 21 се среща при по-възрастни майки и неразделянето многократно се учестява с напредване на възрастта(моделът на по-старото яйце).Колкото по-напреднала е майчината възраст толкова рискът е по-висок.Кариотипът на дете със синдром на Даун е 2n=47.XX,+21(за женски пол) или 2n=47XY,+21(за мъжки пол).Това е ненаследствена форма и рискът за разждане на следващо увредено дете в семейството е 1 на 100

Транслокационна форма
При 2-4 % от всички слъчаи е 46,но генетичния матриал е на 47 хромозоми,поради центрично сливане на допълнителния акроцентрична хромозома с фрупа D или G.(Робертсонов тип транслокация).Роберстоновата транслокация се формира се формира от две акроцентрични ( силно разнораменни) хромозоми,на които са отпаднали късите рамена в центромерната област,след което дългите рамена в центромерната област,след което дългите рамена на съединяват и образуват нова хромозомна която е развнораменна.При човек носител на такава транслокация има 45 хромозоми и нормален фенотип.При обикновенна транслокация различно голяма част от една хромозома се пренася в друга.При част от транслокационните форми транслокационните форми транслокацията е възникнала в гаметите на родител с нормален кариотип.В тези случаи също се касае за вродена форма на болестта.Често транслокационния синдром на Даун обаче е с наследствен характер.При тези случаи в зависимост от възрастта на маийката не се наблюдава,децата се разждат фенотипно здрави родители,носители на балансиран кариотип ( по-често майките).При такъв родител броят на хромозомите е 45,но с напълно съхранен геном.46-та хромозома е преместена центрично към някой акроцентрик.За разлика от свободната тризомия определянето на риска за повторно разждане на болно дете в семейството зависи от кариотипа на родителите.Но ако един от родителите е с балансирана Робертсонова транслокация,нормална гамета не се обръща и рискът много се увеличава.Тези кариотипи на родителите създават условия за сформиране на различни видове гамети,част от тях способни да създават нормално потомство,а други са небалансирани.

Мозаична форма
Мозаичната форма на синдрома на Даун се среща при около 1 % от случаите и има по-леки клинични прояви.Мозайката се получава тогава,когато мутацията е възникнала в първите етапи от деленето на зиготата,преди диференцирането на тъканите.Получава се абонормен кариотип само в част от клетките.Фенотипните изяви на мозаичната форма са по-слабо изразени.При мозаичната форма кариотипът на родителите е обикновенно нормален.Това са вродени форми при които мутацията е настъпила de novo и риск за разждане на второ болно дете в същото семейство съществува изклучително рядко.Тзи форма на сидрома,макар и в редки случаи,може да бъде унаследена:
1.Ако един от родителите е мозаицизъм

2.Ако макар и изключително рядко майката е болна от това заболяване