9 Антихиперлипидемични лекарства1 холестерол и триглицериди



Дата07.04.2017
Размер95.81 Kb.


9.7. Антихиперлипидемични лекарства1

ХОЛЕСТЕРОЛ И ТРИГЛИЦЕРИДИ. Холестеролът е основна съставка на биомембраните, а триглицеридите служат като енергийно депо на организма. Холестеролът и триглицеридите се транспортират под форма на липопротеини, които според размера, плътността, електрофоретичната подвижност, липидния и липопротеиновия състав се разделят на пет основни класа: chylomicrons (хиломикрони), VLDL – very-low-density lipoproteins (липопротеини с много ниска плътност), LDL – low-density lipoproteins (липопротеини с ниска плътност), IDL – intermediate-density lipoproteins (липопротеини със средна плътност) и HDL – high-density lipoproteins (липопротеини с висока плътност). Липопротеините са изградени от неполярна сърцевина (съдържаща хидрофобни холестеролови естери и триглицериди), обградена от хидрофилен, или полярен монослой фосфолипиди, свободни мастни киселини и протеини. Тази външна хидрофилна обвивка позволява транспортирането на неразтворимите холестеролови естери и триглицериди във водната фаза на кръвната плазма. Петте основни класа липопротеини често се секретират под една форма и бързо се трансформират в друга чрез взаимодействие със специфични ензими, като лецитин-холестерол-ацетилтрансфераза, липопротеин-липаза и чернодробна триглицеридлипаза. Съществуват няколко метаболитни пътя за разграждане на екзогенните (постъпили с храната) липопротеини и на ендогенните липопротеини, образувани при чернодробния метаболизъм. Постъпилите с храната холестерол и триглицериди в тънкото черво се включват в хиломикроните – липопротеинови мицели с голям диаметър (75–1200 nm) и най-ниска плътност(около 0,95 g/dl), синтезирани в червата. Скоростта на секреция на хиломикроните в плазмата отразява скоростта на чревната резорбция на мазнините. Липопротеините, синтезирани в черния дроб и обслужващи транспорта на холестерол и триглицериди към екстрахепаталните тъкани, използват ендогенния метаболитен път. И двата метаболитни пътя осигуряват енергия на периферните тъкани чрез хидролиза на триглицериди и холестерол в свободни мастни киселини, чрез които се задоволяват метаболитните и структурните нужди на клетките. VLDL се синтезират в хепатоцитите. Имат плътност 0,95–1 g/dl, диаметър 30–80 nm и t1/2 12 h. Транспортират свободните мастни киселини от черния дроб към периферните тъкани. LDL имат плътност 1,019–1,063 g/dl, диаметър 18–25 nm и t1/2 72 h. Съдържат около 65% холестерол. Транспортират холестерол от кръвта към черния дроб и екстрахепаталните (периферните) тъкани. HDL имат плътност 1,063–1,21 g/dl и диаметър 5–12 nm. Улесняват транспорта на холестерола от периферните тъкани към черния дроб. Чернодробният холестерол след това се екскретира в жлъчката или се превръща в жлъчни киселини. По тази причина високото плазмено ниво на HDL се свързва с намаляване на риска от развитие на ИБС. Плазмената концентрация на липопротеини се контролира от генетични и до известна степен от диетични фактори. Тя има пряко отношение към развитието на коронаросклероза. Липопротеините преминават през ендотела в артериалната интима, особено в атеросклеротичните плаки. Липопротеините са структурно сходни на плазминогена. Вероятно те нарушават неговото окисляване, конкурират се с тъканния плазминогенен активатор (t-PA) и предотвратяват свързването на плазминогена с фибрин. По този механизъм липопротеините могат да предотвратят процесите на нормална фибринолиза и заздравяването на съдовата стена при атеросклероза. Атерогенна роля имат пониженото плазмено ниво на високоплътностни липопротеини (HDL) и повишеното плазмено ниво на липопротеини с ниска плътност (LDL) и с много ниска плътност (VLDL). Значение има и отношението общ холестерол/HDL (норма ≤ 5). Атеросклерозата е основен предразполагащ фактор за развитие на съдови заболявания.



I. СРЕДСТВА, ПОТИСКАЩИ СИНТЕЗА НА ХОЛЕСТЕРОЛА И ЛИПОПРОТЕИНИТЕ

Инхибитори на HMG-CoA редуктазата (статини): Atorvаstatin (Sortis® – film-tab. 20 mg), Fluvastatin, Lovastatin (Holetar®), Pravastatin (tab. 20 mg), Rosuvastatin, Simvastatin

Фибрати (потискат липолизата в адипоцитите): Ciprofibrate, Clofibrate, Fenofibrate, Gemfibrozil

Никотинова киселина (потиска секрецията на VLDL и намалява продукцията на LDL): Niacin (Vitamin B3)



II. СРЕДСТВА, УСКОРЯВАЩИ МЕТАБОЛИЗМА НА ХОЛЕСТЕРОЛА И ЛИПИДИТЕ

Йонообменни смоли (потискат ентерохепаталната рециркулация на жлъчни киселини): Colestipol, Colestyramine (Cholestyramine)



Фитопрепарати: Pectin, Pectivit C® (pectin/vitamin C)

III. ДРУГИ ПРЕПАРАТИ: Lecithin (Liponorm®), Escimo-3®


Най-ефективни антидислипидемични лекарства са СТАТИНИТЕ. Те блокира HMG-CoA (хидроксиметилглутарил-CoA) редуктазата и потискат синтеза на холестерол и LDL. Понижават серумните нива на триглицеридите и повишават тези на HDL. Стимулират регресията на атероматозните плаки и намаляват склонността им към руптуриране. Терапевтичният ефект се проявява след двуседмично лечение и достига максимум след 4 седмици, като пациентите трябва да спазват подходяща диета. Всички статини понижават дозозависимо общия холестерол в кръвната плазма, но се различават значително по отношение на терапевтичната си ефективност. Най-силен ефект има аторвастатинът. Например 3–4 седмици след започване на терапията плазмените нива на LDL-холестерол се понижават средно с 38% от аторвастатина (ДД 10 mg p.o.), с 28% от симвастатина (ДД 10 mg) и със 17% от флувастатина (ДД 20 mg). Във високи дози (80 mg/24 h) аторвастатинът може да понижи LDH-холестерола с 50%. Не се развива толеранс при продължителна статинова терапия. Антидислипидемичният ефект на статините е малко по-силен, ако ДД се приема вечер в сравнение със сутрин, което е свързано с циркадния ритъм в холестероловия биосинтез.

Използването на статини намалява случаите на фатален и нефатален ОМИ, ИМИ и леталитета във връзка с тях; те са необходими още на пациенти с коронарен байпас (табл. 9.3 и 9.4). Препартите Atorvastatin, Lovastatin и Simvastatin са субстрати на CYP 3A4 и затова продължителната комедикация с циклоспорин, дигоксин, еритромицин, кларитромицин, протеазни инхибитори, антимикотични азоли, ниацин (никотинова киселина), варфарин, фибрати и други лекарства, представляващи инхибитори на CYP 3A4, по-често може да доведе до развитие на миалгия, миoзит, рабдомиолиза или остра бъбречна недостатъчност. При продължителна терапия със статини наред със сърдечно-съдовия статус на пациента се препоръчва периодичен контрол на функциите на черния дроб, бъбреците, нервната и мускулната система. Нужно е мониториране на серумните нива на креатинфосфокиназата, за да се предотвратят миопатични НЛР. Предимство на флувастатина и розувастатина е, че те основно се метаболизират от CYP 2C9, който участва в метаболизма на значително по-малък брой лекарства в сравнение с CYP 3A4, поради което рискът за развитие НЛР е нисък; а правастатинът изобщо не се метаболизира от CYP450.
Таблица 9.3. Статини – фармакологични особености


Статини

Понижаване на LDL

Повишаване на HDL

Atorvastatin (субстрат на CYP 3A4)

29–50%

2–8%

Fluvastatin (субстрат на CYP 2C9)

21–34%

3–9%

Lovastain (субстрат на CYP 3A4)

24–40%

7–10%

Pravastatin (не е субстрат на CYP450)

18–37%

5–15%

Simvastatin (субстрат на CYP 3A4)

23–46%

6–12%


Таблица 9.4. Терапевтична стратегия в зависимост от плазмените нива на общия холестерол


3,4–5,2 mmol/l

нормални нива

контрол през 5 г.

5,2–6,2 mmol/l

гранично високи нива

без рискови фактори: контрол през 1 г., плюс диета.

при наличие на ибc и/или рискови фактори: анализ на липидния статус, диета и антидислипидемична терапия.



> 6,2 mmol/l

високи нива

контрол през 6–8 мес. с анализ на липидния статус, диета и антидислипидемична терапия.

Аторвастатинът (Sortis®) има бърза резорбция след p.o. приложение, СПП 98% и t1/2 14 h. Блокира HMG-CoA и потиска синтеза на холестерол. Понижава серумните нива на холестерол и триглицериди, а повишава тези на HDL. Стимулира регресията на атероматозните плаки и намалява склонността им към руптуриране. Терапевтичният му ефект се проявява след 14 дни и достига максимум след 4 седмици, като пациентите трябва да спазват подходяща диета. Показан е при хиперхолестеролемия тип IIa, IIb и IIc. Предписва се в ДД най-често 20–40 mg, приета вечер. Като ензимен инхибитор аторвастатинът засилва антикоагулантния ефект на варфарина и кардиотоничната активност на дигоксина. Подобно на симвастатина и ловастатина аторвастатинът се метаболизира при участие на CYP 3A4. Затова при комедикация с ензимни инхибитори (антимикотични азоли, макролиди, кларитромицин, протеазни инхибитори, циклоспорин, гемфиброзил, циметидин) се повишават плазмените му нива и нараства миозитогенният риск. Страничните му ефекти са: метеоризъм, запек/диария, отпадналост, безсъние, обриви, хепатит, миозит. Rosuvastatin (Crestor® – филм-таблетки по 10 и 20 mg). Розувастатинът се метаболизира чрез изоензима CYP 2C9, който участва в метаболизма на значително по-малък брой лекарства в сравнение с CYP 3A4. По тази причина възможните нежелани взаимодействия са по-малко в сравнение с други статини. Pravastatin има ниска орална бионаличност (17%) и t1/2 2 h. Метаболизира се в черния дроб без участие на CYP450. Правастатинът е хидрофилен статин, който благоприятства нормалното развитие на гладкомускулните клетки. Намалява значително (с 61%) тромбообразуването и риска от развитие на ангинозни пристъпи при пациенти с ИБС. Терапевтичният му ефект започва след около 10 дни, а максималният се развива след 1 мес. Приема се в ДД 10–20 mg вечер. ДД може да се раздели на два приема – сутрин и вечер. Escimo-3® се получaва от тъканите на дълбоководни морски риби. Стандартизиран е по отношение съдържанието на ейкозапeнтaнова и други полиненаситени омега-3-мастни киселини. Ейкозапeнтaновата киселина се конкурира с арахидоновата за липоксигеназата и циклооксигеназата. Затова в организма се синтезират слабо инфламатогенни левкотриени и тромбоксани и мощни тромбоцитни антиагреганти. Escimo-3 понижава серумните нива на триглицеридите с 64%, на холестерола с 8% и фибриногена с 23%. Намалява леталитета след миокарден инфаркт. Показан е при ИБС, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, артрози, колагенози, остеопороза, псориазис. Предписва се орално по време на хранене в доза 3 капсули 1–3 пъти на ден.





1 Ламбев, Ив. В кн.: Принципи на медицинската фармакология. Медицина и физкултура, София, 135–137.



База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2016
отнасят до администрацията

    Начална страница