Фармакоикономически анализ на лечението на захарния диабет през периода на бременност

Хипертензивните състояния през бременността са най-честото и значимо усложнение, които определя изхода на бременността и се съчетава с изключително висок майчино-фетален риск. Основна причина за високата майчино-неонатална смъртност изаболеваемост е прееклампсията. Много и недобре проучени са механизмите за отключване на прееклампсията (ПРЕ), но водещите са: неправилно формиране на спиралните артерии на плацентата и ендотелно увреждане. Съществуваг различни предложения за медикаментозна превенция на ПРE, които са със спорен ефект. Използваното и днес медикаментозно лечение, при което няма риск от увреждане на плода е „старото” и „безопасното”, представено от препарати като Methyldopa, Labetalol, Nifedipine и др.

Преклампсията, като уникално за човешката бременност усложнение, се среща при жените със захарен диабет с непроменливо висока до днес честота, достигаща до 39%. Предполага се, че първичната ендотелна дисфункция е водещият патофизиологичен механизъм за възникване на преклампсията. Повишеният хомоцистеин през бременността при жени със захарен диабет, самостоятелно, или в съчетание с други фактори - хронична хипергликемия, хиперинсулинемия, оксидативен стрес, и др. е рисков фактор за съдово-ендотелни увреждания и повишено тромбообразуване в плацентарните кръвоносни съдове. Настоящия литературен преглед поставя на обсъждане въпроса за ролята на хомоцистеина в патогенезата на преклампсията при бременни жени с диабет.

През последните десет години се доказа влиянието на тиреоидните антитела върху нормалното възникване, развитие и протичане на бременността. Промените в тиреоидния автоимунитет, дори и при отсъствие на нарушения в тиреоидната функция се съчетават с нарушения във фертилитета и значително висок риск от хабитуални аборти. Въпреки, че точният патогенетичен механизъм е неизвестен, се предполага, че тиреоидните автоантитела отключват абнормен имунен отговор в ендометриума, чрез който увреждат ембрионалната имплантацията. Не са без значение и свързаните с тяхната имунологична активност нарушения в майчино-феталната тиреоидна функция. Автоимунните увреждания могат да бъдат предотвратени посредством целеви скрининг за доказване на тиреоидна дисфункция и евентуално лечение с левотироксин.

Майчиният диабет се съчетава с висока честота на ембрио-фетални усложнения- спонтанни аборти и вродени аномалии, в чиято генеза, освен хипергликемията, участват и допълнителни механизми- възпалителни цитокини, окислителен стрес (ОС), апоптоза и др. Те осъществяват комплексно въздействие върху ембриона още в стадии на преимплантационен бластоцист и са причина за настъпване на диабетен инсулт. Проучвания при бременни жени потвърдиха тезата, че ембрионалната дисморфогенеза при диабет е многофакторна и се определя от индивидуалната чувствителност на ембриона към тератогенно действащите фактори. Напоследък все повече се подкрепя предположението за ролята на ОС в патогенезата на диабетните ембрио-фетални увреждания.

В настоящият обзор се анализира участието на генетичните фактори в етиологията на захарния диабет тип 1 (ДТ1) и тип 2 (ДТ2). В генетичното предразположение към ДТ1 са включени над 20 региона на човешкия геном, но при нито един от вероятните гени не е доказана пряка връзка с риска от възникване на ДТ1. Такава връзка се доказва само за гените, локализирани в HLA региона на 6-а хромозома. Генетичната предиспозиция за ДТ2 е доказана чрез идентифициране на различни гени, обединени в две големи групи - гени влияещи върху β- клетъчната функция, инсулиновата активност и глюкозния метаболизъм, и гени, отговорни за други метаболитни нарушения, които допринасят за появата на ДТ2. До момента са описани над 50 такива гена, с вероятно отношение към възникването на ЗД. Изявата на тяхното действие е в зависимост от други комбинирани фактори - етнична принадлежност, влияние на факторите на средата, междугенни взаимодействия и др. Очаква се през следващите десетилетия, гените, които се асоциират с повишен риск от възникване и развитие на всички форми на диабет, да бъдат напълно идентифицирани.

Гестационният захарен диабет (ГЗД) е нарушение във въглехидратния метаболизъм, възникнало в резултат на хипергликемия, изявило се за първи път през настоящата бременност. Честотата на ГЗД варира между 0.15-15% за различните страни и тя определя високата предиспозиция за възникване на захарен диабет тип 2 сред наблюдаваната популация. Два са предразполагащите рискови фактори, които участват в пагогенезата на ГЗД - неадекватна инсулинова секреция и инсулинова резистентност. Неправилно лекуваният ГЗД се съчетава с висок риск от майчини (прееклампсия) и фетални (големи за гестационната си възраст деца, макрозомия, родова травма, цезарово сечение и мъртвораждания) усложнения. Диагнозата на ГЗД се извършва чрез стандартен 75 грамов ОГТТ, според последните препоръки на СЗО. Първата стъпка в третирането на на ГЗД след поставяне на диагнозата е обучение и диетолечение. Ако въпреки приложеното лечение с диета не се постигне понижение на кръвната захар се започва лечение с инсулин. ГЗД е предразполагащ фактор за бъдещо развитие на захрен диабет (предимно тип 2). Кумулативната честота на тип 2 диабет е около 50% за пет години. Настоящият литературен преглед разглежда етиопатогенетичните аспекти на ГЗД като ранна манифестация на метаболитен синдром с повишена инсулинова резистентост.

Нискомолекулните протеини на топлинния шок (small heat shock proteins- sHsps) (молекулна маса приблизително 12-43 kDa) показват значително сходство в аминокиселинната последователност на α-кристалиновия домен, но различен модел на генна експресия, транскрипционна регулация, субклетъчна локализация и до известна степен – различни функции. Мономерите на sHsps се свързват в динамични олигомери, които си обменят субединици и свързват голям брои клетъчни белтъци. Като молекулни шаперони, sHsps предпазват белтъчната структура и активност и по този начин предпазват от заболявания, но самите те могат да претърпят увреждане и да иницират патология. Например при бозайници sHsps предпазват очната леща от катаракта, но мутантни sHsps са причина за заболявания като конгенитална катаракта, дезмин свързана миопатия, и имат отношение към неврологични заболявания, включително болест на Паркинсон и Алцхаймер.

Белтъците на топлинния стрес (Heat Shock Proteins, Hsp), са идентифицирани като специфични вътреклетъчни протеини, синтезирани в отговор на термичен шок преди близо 40 години. Тяхната биологична роля и участие в репродуктивните процеси е недобре проучена. Знае се, че те поддържат нормалната клетъчна структура и имат вътреклетъчна регулаторна функция. Физиологично Hsp участват в съдовите промени в ендометриума в преимплантационната фаза и ранната бременност. Те поддържат процеса на постнатална ангиогенеза и нормална съдово-ендотелна функция. Интересът към тях нарастна през последните десет години, след като бе доказано тяхното участие в репродуктивната медицина, онкогенезата и автоимунните заболявания.

Въпреки, че Hsp имат клетъчно-протективен ефект, те биха могли да отключат или активират различни патофизиологични процеси, свързани с клетъчна деструкция. Предполага се, че причината за промяна в тяхната функционална активност са мутации в гените, регулиращи тяхната експресия.

Настоящият обзор обобщава натрупаните до момента данни за тяхната биологична роля в репродукцията, в норма и патология. Разгледано е тяхното участие в процесите на овогенеза, концепция и бременност. Описани са различните патологични състояния, които активират тяхната активност. Специално внимание е отделено на тяхното участие в генезата на репродуктивните неудачи. Обсъдена е тяхната роля за поддържане на хроничен възпалителен отговор, съдово-ендотелна дисфункция и микро- вътресъдова коагулация. Предполага се също така, че те допринасят за възникмане на абнормно променен ендометриален имунен отговор при жени имунно-медирано преждевременно раждане или рекурентна загуба на плода. Тяхното по-детайлно изучаване ще допринесе за по-доброто разбиране на дълбоките патогенетични механизми, свързани в патолочните състояния в репродуктивната медицина.

Жените, които отключват гестационен захарен диабет (ГЗД) съставляват смесена по своята същност група. При една част от тях ГЗД изчезва след раждането, при други остава като клинично проявен захарен диабет, а при трета остава като състояние на нарушен въглехидратен толеранс., който при бъдеща бременност отново се изявява като ГЗД.

Повече от 50% от жените с ГЗД отключват ЗД в следващите 25 години от своя живот. По собствени данни, честотата на ЗД на първата година след раждането сред жени с предшестващ ГЗД е 26%. Заболяемостта от ЗД сред всички проследени от нас родили жени е 0.14%. Рисковите фактори се свързват с промени във възрастта, телесното тегло и наследствеността. Няма разлика в типа на диабета - Т1ЗД и Т2ЗД се срещат в еднаква степен сред жените с предшестващ ГЗД.

Ежегодното проследяване на жените с предшестващ ГЗД позволява своевременно диагностициране на ЗД. Превантивните програми, свързани с промяна в стила на живот, нормализиране на телесното тегло и редовното проследяване на кръвната захар ни позволиха да отложим изявата на Т2ЗД при 18% от наблюдаваните от нас жени.

Високото кръвно налягане усложнява 10% от всички бременности. От всички форми на гестационна хипертония с най-голямо клинично значение е прееклампсията (ПРЕ), Основният патофизиологичен механизъм се свързва с генерализирана първична ендотелна дисфункция, която самостоятелно или в в съчетание с други фактори - генетични, имунологични, метаболитни и др. причинява високо-степенна хипертония, протеинурия и тежко-степенни органни увреждания.

Резултатите от продължителни проучвания при жени с предшестваща ПРЕ показват, че ПРЕ се асоциира с висок риск от сърдечно-съдова смърт и намалена продължителност на живот средно с 3-9 год. Съществува корелация между тежестта на хипертонията през бременността (x2 = 5.8, p = 0.02) и смъртността от коронарна смърт (RR=1.66).

Настящият литературен обзор разглежда основните патогенетични механизми и анализира ролята на превантивната стратегия за намаляване на риска от възникване на неблагоприятни усложнения при жени с висок риск за ПРЕ.

Бременността при жените се характеризира с инсулинова резистентост (ИР), която е в резултат на действието на плацентарните хормони. При нарушение в плацентарната функция, ИР се увеличава, влошавайки наличния гестационен диабет (ГЗД) или риска от изява на такъв. ГЗД е актуален проблем в наше време, поради високия риск от настъпването на майчини и фетални усложнения на засегнатите жени. 3-14% от жените в световен мащаб развиват ГЗД. Наши непубликувани данни показват 10.2% честота на ГЗД при рискови за това заболяване бременни жени, според диагностичните критерии на Американската Диабетна Асоциация. Високата честота на ГЗД обяснява интереса към изучаване на патогенетичните механизми и диагностични възможности за оценка на риска и ранна диагноза.Убедителни проучвания доказват връзката между усложненията по време на бременността и метаболитния синдром (МС). Въпреки това, патогенетичните механизми на нарушенията на плацентарната функция, ИР и МС не са напълно проучени. Голям брой съобщения доказват ролята на мастната тъкан в изявата на ИР при бременни и небременни жени.В тази връка, адипоцитокините, които се секретират от мастната тъкккан се проучват като участници в регулацията на майчиния метаболизъм и гестационната ИР. Механизмите на секреция на адипоцитокините при нормална и усложнена бременност не са напълно изяснени, като наличните такива са противоречиви.

През последните десет години се създадоха качествено нов клас инсулинови молекули - инсулинови аналози. Те имат редица предимства пред конвенционалните инсулини, нямат пиков ефект в своето действие и причиняват по-малко тежки хипогликемични епизоди.

Инсулиновите аналози се разделят на две големи групи, в зависимост от продължителността на своето действие - бързо и бавнодействащи. Резултатите от проведеното наскоро голямо рандомизирано, контролирано клинично проучване доказаха предимствата на един от бързодействащте инсулинови аналози и така те получиха официално разрешение за употреба през бременността. Бавнодействащите инсулинови аналози все още нямат официално разрешение. Въпреки това те са предпочитани за употреба през бременността, поради техните клинични предимства.

Дали лечението с бавнодействащи аналози би повишило ембрио-феталния риск е все още неясно, затова е по-правилно лечението с тях да се спре и да се премине на лечение с човешки интермедиерен инсулин. Но смяната на един инсулин с друг може да се последва от метаболитна декомпенсация за неопределен период от време, която крие в себе си също висок ембрио-фетален риск. Затова лечението с бавнодействащи аналози през бременността може да се обобщи като въпрос на терапевтичен компромис и личен избор на лекаря и пациента. Правилността на решението обаче може да се докаже едва след терминиране на бременността.

Масовото разпространение на артириалната хипертония (АХ) и захарния диабет тип 2 (ЗДТ2) се определя като епидемия от световен мащаб. АХ и ЗДТ2 заемат първите две места от всички рискови фактори за настъпване на смърт от мозъчен инсулт, сърдечен инфаркт и бъбречни заболявания във всички региони на света. И двете заболявания са констелация от антропометрични и метаболитни нарушения, в чиято етиопатогенеза играе роля генетичната предиспозиция и взаимно преплитащи се рискови фактори, някои от които са с интраутеринно детерминирана характеристика.

The both inherited or aqueired trombophillia are the two hypercoagulitetic condition which are associated with an increased risk of pregnancy loss due to thrombosis of placental capillaries.

In the daily obstetrics population the frequency of the both types of the thrombophillia is aproxiomatelly 2 percent. The pregnancy loss rate due to thrombosis of placental capilares among those women is more than 90%, if no specific treatment has been applied. In aim to reduce the pregnancy losses and to improve the perinatal prognosis is nessesary to understand well the all pathogenic’ mechanisms which may involved in the process of pregnancy losses.

The therapeutic strategy in women with recurrent fetal loss is focused on the prevention and treatment of relevant procoagulation disturbances and related to them vascular trombotic complications. Many anticoagulant drugs are applied, in order to reduce the risk of thrombosis of placental capilares, but some of them are unpropriated for use during pregnancy. Women with thrombophillia and increased risk of thrombosis of placental capillaries need thromboprophylaxis with low-weight molecular heparin before and during pregnancy. The application of low-weight molecular heparin during pregnancy has some clinical and practical advantages, compared to unfractionated heparin, concerning to the their safety profile and therapeutic efficiency both for the mother and the fetus.