Фармакоикономически анализ на лечението на захарния диабет през периода на бременност

Захарният диабет (Т1Д и Т2Д) и гестационният диабет (ГЗД) са двете най-чести заболявания, които усложняват бременността и предопределят съдбата на майката и нейното дете. Годишният брой на новозаболелите от диабет бременни жени непрекъснато нараства. По данни на СЗО честотата на новодиагностицирания през бременността диабет за европейските страни достига до 1-2% за Т1Д, 5 -7% за Т2Д и 4-10% за ГЗД.

Основна причина за поява на неблагоприятните ембрио-фетални, неонатални и майчини усложнения е майчината хипергликемия. Хормонално-метаболитните промени и повишената инсулинова резистентност през бременността допринасят за влошаване на метаболитната компенсация на диабета дори и при най-добре контролираните и обучени бременни жени.

Традиционното поведение при жени с Т1ЗД е насочено към постигане и поддържане на нормогликемия преди и през бременността. Стратегията за предварително планиране на бременност нормализира повишената честотата на неблагоприятните ембрио-фетални усложнения, но само при жените с Т1Д. Сега този проблем остава актуален за жените с Т2Д. Практическите усилия се насочват към своевременна диагностика на недиагностицирания или латентен Т2Д, както и на целевото планиране на бременност при тези жени. Преминаването от перорална терапия към терапия с инсулин преди забременяването гарантира нормално и безпроблемно протичане на бременността при жените с Т2Д. Инсулиновото лечение трябва да се прилага задължително при всички бременни жени с Т2Д, независимо от това, че през последните години се препоръчва и употребата на някои перорални хипогликемизиращи средства.

В областта на ГЗД съществуват някои все още нерешени проблеми. Най-важните се отнасят до късното диагностициране и неправилното лечение на ГЗД и свързаните с това фетални усложнения. Ключ за намаляване на високата перинатална заболеваемост при децата на майки с ГЗД е своевременно обхващане на всички случаи с ГЗД, което може да стане само чрез въвеждане на задължителен масов скрининг за ГЗД на всички бременни жени. Жените с предшестващ ГЗД имат висок риск от бъдещо развитие Т2Д, повече от 50% от жените с ГЗД отключват Т2ЗД в следващите 25 години от своя живот. Редукцията на телесното тегло и промяната в стила на живот могат да намалят или отложат риска от изява на Т2Д.

ІІ.36 Тодорова-Ананиева К. Актуални аспекти в етиологията и патогенезата на гестационния диабет. ХІІ Национален симпозиум по ендокринология” Лечение на усложненията на захарния диабет. Пловдив. 12-14 юни 2008. Ендокринология. 2008; доп.1.

Настоящите диагностични критерии, използвани за диагноза на ГЗД при жени с повишени глюкозни нива през бременността, установяват честота на ГЗД между 5-10%. Хипергликемията при жените с ГЗД може да варира в различна тежест - от високи глюкозни концентрации, до ниски и тези вариации определят висок майчино-фетален риск.

Дълго време се е предполагало, че инсулиновата резистентност е водещият патогенетичен дефект при ГЗД. Представените научни доказателства показват, че при ГЗД има комбиниран дефект, отнасящ се намалена чувствителност към инсулиновото действие и латентен или хроничен β-клетъчен дефицит. Установяват се промени в базалните или стимулираните инсулинови нива, които като цяло са недостатъчни да покрият денонощните метаболитни нужди са причина за поява на хипергликемия.

Причините за настъпване на β клетъчна дисфункция и свързаната с нея инсулинова недостатъчност са неясни. Най-общо те могат да бъдат обединени в три категории: 1) автоимунна β- клетъчна дисфункция, 2) генни дефекти с висока пенетрантност, които причиняват нарушение в инсулиновата секреция и 3) β клетъчна дисфункция, която се асоциира с хронична инсулинова резистентност. Всяка една от тези форми е под контрола на различни генетични и епгенетични фактори, изучаването на които е обект на интензивни проучвания.

Една съвременна теория приема прееклампсията като еквивалент на метаболитен синдром, който се изявява през бременността и създава предпоставка за възникване на фетални съдови и метаболитни нарушения, протичащи с висок кардио-васкуларен риск. В светлината на това знание се търси ефективна профилактична стратегия, която да намали риска от вътреутробно епигенетично програмиране на метаболитните и съдови заболявания. Дали терапията с метформин, профилактично приложена при бременни жени с данни за инсулинова резстентност ще намали епигенетичния риск е въпрос, който чака своя отговор.

През изминалия 20 век бяха направени епохални открития, свързани с изолиране и синтезиране на половите стероидни хормони. Разгадаването на тяхната регулаторна и функционална активност откри нови терапевтични хоризонти в контрола на фертилността чрез контрацепция и ин витро фертилизация. Постиженията на молекулярната биология допринесоха за по-добро разбиране на механизмите, чрез които хормоните и растежните фактори контролират експресията на специфични гени, участващи в репродукцията.

От началото на настоящето столетие непрекъснато се описват нови хормони, нови рецептори, нови сигнални пътища и нови транкрипционни фактори, влияещи върху фертилността. Целта на настоящата лекция е да обобщи натрупаните до момента знания за участието на различните хормони, рецептори и растежни фактори в процесите на фоликулогенеза, овулация, концепция и имплантация, както и тяхната роля за възникване на неблагоприятни усложнения като стерилитет, преждевременно изчерпване на яйчниковата функция или ранни ембрионални загуби.

ІІ.40 Тодорова К. Тромбофилия и бременност. Плевенски имунологични дни. Пета работна среща. Плевен. 29 април – 01 май 2010.

Вродените или придобити тромбофилични състояния са предспоставка за възникване на сериозни васкуларни усложнения на бременността, включващи спонтанни аборти, късни фетални загуби, прееклампсия, интраутеринна ретардация на плода, дълбок венозен тромбоемболизъм и др. Хиперкоагулантното състояние на бременността засилва ефектите на тромбофиличните фактори и задълбочава тежестта на описаните състояния. Провеждането на скрининг за тромбофилия преди бременността при жени със съдови усложнения в предхождащата бременност допринася за идентифициране на рисковата популация. Разумно намаляване на риска за възникване или повторение на посочените усложнения може да бъде постигнато само чрез прилагане на профилактична антитромботична стратегия преди бременността или в много ранен етап на бременноста, защото без лечение само 10% от бременностите биха завършили с успешен край. В клиничната практика се прилагат различни профилактични и терапевтични интервенции в зависимост от характеристиката на тромбофилията.

Тромбофилията е състояние, водещо до повишена склонност към развитие на тромбози, дължащо се на аномалии в системата на кръвосъсирване, свързано с различна акушерска патология - хабитуални аборти, интраутеринна ретардация на плода, мъртвораждане, прееклампсия и абрубцио на плацентата. Причините за тромбофилия могат да бъдат придобити или вродени, както и комбинация от тях.

Представяме пациентка с инфертилитет (мъртъв плод, 24 w.g. и аборт по медицински показания - бъбречна малформация на плода, 20 w.g.), като по повод на планиране на следваща бременност са направени имунологични и генетични изследвания, от които са установени: антифосфолипидни антитела - положителни антикардиолипин антитела от клас IgM (двукратно изследвани), тромбоцитно-левкоцитни агрегати (PLA) - повишени, периферни CD3-CD56+CD16+ NK лимфоцити, повишени, фактор V Leiden - хетерозиготен носител по мутантен алел, генетичен
вариант С677Т в гена на метилентетрахидрофолат редуктаза - хомозиготен носител по
мутантен алел, генетичен вариант в гена на плазминоген активатор инхибитор 1 (PAI-1) -носител на генотип 5G/5G.

Бременността беше планирана на фона на прием на Aspirin protect, Neopholic meta, Intralipd инфузии и антиоксиданти - по схема. В хода на бременността беше приложена имуномодулираща (IVTg), антикоагулантна и антиагрегантна терапия и бяха проследявани в динамика биометричните показатели на плода, стойностите на кръвотока в a. Umbilicalis и аа. Arcuatea - PI, RI, S/D, както и антикардиолипин антителата и тромбоцитно-левкоцитните агрегати като сигурни и предиктивни маркери при контрола на тромбофиличното състояние и за определяне дозировката и продължителността на прилаганата терапия. Изяснява се ролята на всеки един от компонентите на прилаганата комплексна терапия за нормалното развитие и изход на бременността.

Постиженията на генетиката през последните години потвърдиха участието на редица гени, участващи в генезата на първи (Т1) и втори тип (Т2) захарен диабет (ЗД). Натрупаните по проблема знания помогнаха да се идентифицират лицата с генетична предиспозиция за възникване на ЗД. Като приемливо предизвикателство се възприе концепцията за приложение на индивидуален терапевтичен подход, изграден на базата на съществуващите генни вариации и съобразен с влиянието на мутиралите гени върху терапевтичния отговор. В светлината на фармакогенетиката най-добре проучени са оралните хипогликемизиращи средства, използвани в лечението на Т2ЗД. Метформинът не се метаболизира и неговият точен механизъм на действие е все още обект на интензивни проучвания. Описани са редица катионни транспортери, които медиират неговото действие. Вариации в техните фармакокинетични гени могат да влияят върху големината на метформиновия отговор. Върху фармакодинамиката на сулфанилурейните препарати влияят два гена - ABCC8 (SUR1) и TCF7L2, които регулират функционалната активност на калиевите канали в инсулин произвеждащите клетки на панкреаса и влияят върху инсулиновата секреция. Терапевтичния отговор на тиазолидиндионите може да бъде променен от мутации в гените PPARG и ADIPOQ (адипонектин), които участват в липидния метаболизъм.