Наредба №27 от 15 юни 2007 г за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

3.2. Трябва да бъде представена информация относно характеризирането на вектора, използван за пренасяне и въвеждане на гена. Тя трябва да включва физико-химичните и/или биологичните/имунологичните му характеристики.

За лекарствени продукти, при които за осъществяване на преноса на гена се използват микроорганизми като напр. бактерии или вируси (биологичен пренос на ген), трябва да бъдат представени данни за патогенезата на родителския щам и тропизма му към определени тъкани и видове клетки, както и за зависимостта на взаимодействието от клетъчния цикъл.

За лекарствени продукти, при които се използват небиологични методи за улесняване на преноса на гена, трябва да бъдат представени физико-химичните свойства на съставките поотделно и в комбинация.

3.3. Принципите за създаване и използване на клетъчни банки или посевни серии и тяхното характеризиране се прилагат съответно и за лекарствените продукти за пренос на гени.

3.4. Трябва да бъде представен произходът на клетките, носещи рекомбинантния вектор.

Характеристиките на човешкия донор като възраст, пол, резултати от микробиологични изследвания и изследвания за вируси, критерии за изключване и държава трябва да са документирани.

За клетки от животински произход трябва да бъде представена подробна информация относно:

а) произхода на животните;

б) развъждането и отглеждането на животните;

в) трансгенни животни (начини за създаване, характеризиране на трансгенните клетки, природа на въведения ген);

г) мерки за предотвратяване на инфекции и надзор за инфекции при изходните животни/животните донори;

д) изпитвания за причинители на инфекции;

е) съоръжения;

ж) контрол на изходните материали и суровините.

Описанието на начина за взимане на клетките, включващо мястото, на което се извършва взимането, вида тъкан, начина на работа, транспортирането, съхранението и проследимостта, както и контрола, извършван в процеса на взимане на клетките, трябва да са документирани.

3.5. Оценката на вирусната безопасност и проследимостта на продуктите от донора до крайния лекарствен продукт са съществена част от документацията, която трябва да бъде представена. Например наличието на способен за репликация вирус в материали, представляващи неспособни за репликация вирусни вектори, трябва да е изключено.

Б. Соматичноклетъчни лекарствени продукти (човешки и ксеногенни)

Специфични изисквания към модул 3 за клетъчни лекарствени продукти

I. Соматичните клетъчни лекарствени продукти включват:

1. Клетки, обработени за промяна на имунологичните, метаболитните или други функционални свойства в качествено или количествено отношение.

2. Сортирани, подбрани и обработени клетки, които са били подложени на производствен процес за получаване на крайния лекарствен продукт.

3. Обработени клетки, които са комбинирани с неклетъчни съставки (напр. биологични или инертни материали или медицински изделия) и изпълняват основното предвидено действие в крайния продукт.

4. Производни на автоложни клетки, експресирани in vitro при определени условия на култивиране.

5. Генетично модифицирани или обработени по друг начин клетки, така че да проявяват хомоложни или нехомоложни функционални свойства, които не са проявявали преди обработката.

II. Целият производствен процес от взимането на клетките от пациента (при автоложни продукти) до въвеждането им обратно в пациента се разглежда като една интервенция.

Както при другите лекарствени продукти се разграничават трите елемента в производствения процес:

1. Изходни материали: материали, от които се произвежда активното вещество, т.е. органи, тъкани, телесни течности или клетки.

2. Активно вещество: обработени клетки, клетъчни лизати, пролифериращи клетки и клетки, използвани заедно с инертни матрици и медицински изделия.

3. Крайни лекарствени продукти: активно вещество, приготвено в крайната си първична опаковка, както е предвидено за медицинската употреба.

III. Обща информация за активното вещество/активните вещества

Активните вещества на клетъчните лекарствени продукти се състоят от клетки, които вследствие на обработка in vitro проявяват профилактични, диагностични или терапевтични свойства, различни от изходните физиологични и биологични свойства.

Този раздел трябва да описва съответния вид клетки и култури. Трябва да е документирано от какви тъкани, органи или биологични течности се получават клетките, както и автоложното, алогенното или ксеногенното естество на донорския материал и неговия географски произход. Взимането на клетките, пробовземането и съхранението преди по-нататъшната обработка трябва да бъдат описани подробно. За алогенни клетки особено внимание трябва да се обърне на първия етап в процеса, т.е. подбора на донорите. Трябва да бъдат представени видът на извършваната обработка и физиологичната функция на клетките, които се използват като активно вещество.

IV. Информация относно изходните материали за получаване на активното вещество.

1. Човешки соматични клетки

Соматичните клетъчни лекарствени продукти от човешки произход се произвеждат от определен брой (сбор) жизнеспособни клетки, получени чрез производствен процес, започващ или от органи или тъкани, взети от човек, или от добре определена система от клетъчни банки, когато клетъчният сбор се получава от постоянни клетъчни линии. При соматичните клетъчни лекарствени продукти от човешки произход активното вещество представлява посевния сбор от човешки клетки, а крайният лекарствен продукт представлява посевен сбор от човешки клетки, приготвен за предвидената медицинска употреба.

Изходните материали и всеки етап от производствения процес трябва да са изчерпателно документирани, включително по отношение на вирусната безопасност.

1.1. Органи, тъкани, телесни течности и клетки от човешки произход.

Характеристиките на донора като възраст, пол, микробиологичен статус, критерии за изключване и географски произход (държава) трябва да са документирани.

Описанието на взимането на донорския материал, включително мястото, видът на материала, начинът на работа, съставянето на сбор, транспортирането, съхранението и проследимостта, както и извършваният при това контрол, трябва да са документирани.

1.2. Системи от клетъчни банки

По отношение на производството и контрола на системите от клетъчни банки се прилагат съответните изисквания, описани в приложение № 4.

1.3. Суровини, други помощни материали и вещества, спомагателни и допълващи медицински изделия

Трябва да бъде представена информация за използваните суровини (напр. цитокини, растежни фактори, хранителни среди) и евентуално използвани спомагателни продукти и медицински изделия, напр. устройства за сортиране на клетки, биосъвместими полимери, матрици, нишки, сферички, с оглед на биосъвместимост и функционалност, както и на риска от причинители на инфекции.

2. Животински соматични клетки (ксеногенни)

2.1. Трябва да бъде представена подробна информация за:

а) произхода на животните;

б) развъждането и отглеждането на животните;

в) генетично модифицираните животни (начини на създаване, характеризиране на трансгенните клетки, природа на въведения или изрязания ген;

г) мерки за предотвратяване на инфекции и надзор за инфекции при изходните животни/животните донори;

д) изпитвания за причинители на инфекции, включително вертикално предавани микроорганизми (също и ендогенни ретровируси);

е) съоръжения;

ж) системи от клетъчни банки;

з) контрол на изходните материали и суровините.

2.2. Информация за производствения процес на активното вещество/активните вещества и крайния продукт.

Трябва да са документирани различните етапи на производствения процес, като напр. дисоциация на органа/тъканта, подбиране на необходимата клетъчна популация, култивиране на клетките in vitro, трансформация на клетките с физикохимични средства или пренос на гени.

2.3. Характеризиране на активното вещество/активните вещества

Трябва да бъде представена цялата информация за характеризирането на клетъчната популация по отношение на идентичност (вид животно, от което произлиза, цитогенетичен профил, морфологичен анализ), чистота (микробна и клетъчно замърсяване), активност (определена биологична активност) и пригодност (кариологични изследвания и изпитвания за туморогенност) за предвидената медицинска употреба.

2.4. Фармацевтично разработване на крайния лекарствен продукт

Освен начина на приложение на лекарствения продукт (интравенозна инфузия, инжектиране на определено място, хирургична трансплантация) трябва да бъде представена и информация за употребата на евентуални спомагателни медицински изделия (биосъвместими полимери, матрици, нишки, глобули) с оглед на биосъвместимост и стабилност.

2.5. Проследимост

Трябва да бъде представена подробна схема на процесите за осигуряване на проследимостта от донора до крайния лекарствен продукт.

В. Специфични изисквания към модули 4 и 5 за лекарствени продукти за генна терапия и соматичноклетъчни лекарствени продукти (човешки и ксеногенни)

I. Модул 4

За лекарствените продукти за генна терапия и соматичноклетъчните лекарствени продукти конвенционалните изисквания, изложени в модул 4, относно неклиничните изпитвания на лекарствените продукти, може невинаги да са подходящи поради уникалните и разнообразни структурни и биологични свойства на тези продукти, включително голямата видова и индивидуална специфичност, имунологичните бариери и различията в плейотропните отговори.

Обосновката в подкрепа на предклиничното разработване и критериите, използвани при избора на подходящи видове и модели, трябва да са описани по съответния начин в модул 2.

Може да се окаже необходимо да бъдат идентифицирани или разработени нови животински модели с цел подпомагане на екстраполирането на специфичните резултати по критериите за функционалност и токсичността към действието на продуктите in vivo при хора. Представя се научна обосновка за използването на тези животински модели на заболявания за установяване на безопасността, както и за доказване на концепцията за ефикасност.

II. Модул 5

Ефикасността на лекарствените продукти за новаторска терапия трябва да се докаже, както е описано в приложение № 6 за модул 5. За някои продукти и за някои показания обаче може да не е възможно да бъдат проведени конвенционални клинични изпитвания. Всички отклонения от съществуващите ръководства трябва да се обосноват в модул 2.

Клиничното разработване на лекарствените продукти за новаторска терапия има някои особености, поради сложността и лабилността на активните вещества. Съществуват допълнителни съображения поради особености, свързани с жизнеспособността, пролиферацията, миграцията и диференциацията на клетките (соматичноклетъчна терапия), поради особените клинични обстоятелства, при които се използват продуктите, или поради особения начин на действие чрез генна експресия (соматична генна терапия).

При лекарствени продукти за новаторска терапия трябва да се обърне внимание на особените рискове, свързвани с възможната контаминация с причинители на инфекции. Следва специално да се наблегне на ранните етапи от разработването, включително избора на донори (при клетъчни лекарствени продукти), и на терапевтичната интервенция като цяло, включително правилното боравене с продукта и неговото правилно прилагане.

Освен това модул 5 трябва да съдържа съответните данни относно мерките за проследяване и контрол на функциите и развитието на живите клетки в организма на реципиента за предотвратяване предаването на причинители на инфекции на реципиента и свеждането до минимум на потенциалните рискове за общественото здраве.

1. Фармакологични изпитвания и изпитвания за ефикасност при хора

Фармакологичните изпитвания при хора трябва да дават информация относно очаквания начин на действие, очакваната ефикасност въз основа на обосновани крайни точки, биоразпределението, подходящата доза, схемата и начините на приложение или вариантите на употреба, предвидени за изпитванията за ефикасност.

Конвенционалните фармакокинетични изпитвания може да не са приложими за някои продукти за новаторска терапия. Понякога изпитванията при здрави доброволци не са осъществими и установяването на дозата и кинетиката ще бъде трудно да се осъществи в клинични изпитвания. Въпреки това е необходимо да се проучат разпределението и поведението in vivo на продукта, включително пролиферацията на клетките и дългосрочното функциониране, както и количеството и разпределението на генния продукт и продължителността на желаната генна експресия. Трябва да се прилагат, а ако е необходимо - да бъдат разработени, подходящи изследвания за проследяването на продукта на клетката или на клетката, експресираща желания ген в човешкия организъм, както и за наблюдение върху функционирането на приложените или трансфектирани клетки.

Оценката на ефикасността и безопасността на лекарствен продукт за новаторска терапия трябва да включва подробно описание и оценка на терапевтичната процедура като цяло, включително специални начини на въвеждане (като например трансфекция на клетки ex vivo, обработка in vitro или използване на интервенционални техники), както и изпитване на възможните свързани режими (включително имуносупресивни, антивирусни, цитотоксични).

Цялата процедура трябва да бъде изпитана в клинични проучвания и описана в информацията за продукта.

2. Безопасност

Разглеждат се въпросите на безопасността, произтичащи от имунния отговор към лекарствените продукти или към експресираните протеини, имунно отхвърляне, имуносупресия, както и повреда на имуноизолиращите изделия.

Някои лекарствени продукти за генна терапия и соматичноклетъчни лекарствени продукти (например ксеногенни клетъчни лекарствени продукти и някои лекарствени продукти за пренос на гени) може да съдържат способни за репликация частици и/или причинители на инфекции. Може да е необходимо пациентът да се следи за възможно развитие на инфекции и/или техните патологични последици в периода преди и/или след получаването на разрешението за употреба на лекарствения продукт. Може да е необходимо това наблюдение да обхване и лицата в близък контакт с пациента, включително медицинския персонал.

Рискът от контаминация с потенциално преносими агенти не може да бъде изключен напълно при употребата на някои соматичноклетъчни лекарствени продукти и някои лекарствени продукти за пренос на гени. Рискът обаче може да бъде сведен до минимум посредством подходящи мерки, описани в модул 3.

Мерките, включени в производствения процес, трябва да бъдат допълнени и съпровождани с методи за изпитване, процеси за контрол на качеството и подходящи методи за наблюдение, които трябва да са описани в модул 5.

Използването на някои соматичноклетъчни лекарствени продукти трябва да бъде ограничено - временно или постоянно - до лечебни заведения, притежаващи доказана компетентност и оборудване, за да се осигури специфичното проследяване на безопасността на пациентите. Подобен подход може да бъде подходящ за определени лекарствени продукти за генна терапия, които се свързват с потенциален риск от способни за репликация причинители на инфекции.

Следва да се имат предвид и дългосрочните аспекти на наблюдението за развитие на късни усложнения и те да бъдат разгледани в документацията.

Когато е необходимо, заявителят трябва да представи подробен план за управление на риска, който да обхваща клиничните и лабораторните данни на пациента, нововъзникващи епидемиологични данни и ако е уместно, данните от архивите на пробите от тъкани от донора и реципиента. Такава система е необходима, за да се осигури проследимостта на лекарствения продукт и бързо реагиране на съмнителни тенденции при нежеланите събития.

Г. Специфични особености при лекарствени продукти за ксенотрансплантация

Особено внимание трябва да се обърне на изходните материали.

С оглед на това трябва да бъде представена подробна информация за следното в съответствие с конкретните ръководства:

1. Произхода на животните.

2. Развъждането и отглеждането на животните.

3. Генетично модифицираните животни (начини на създаване, характеризиране на трансгенните клетки, природа на въведения или изрязания ген).

4. Мерки за предотвратяване на инфекции и надзор за инфекции при изходните животни/животните донори.

5. Изпитвания за причинители на инфекции.

6. Съоръжения.

7. Контрол на изходните материали и суровините.

8. Проследимост.

Приложение № 9 към чл. 9

Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 28, чл. 29, ал. 1 и чл. 32 ЗЛПХМ

1. За лекарствени продукти по чл. 28 ЗЛПХМ (с изключение на биологичните лекарствени продукти - за тях вж. приложение № 10) се представят:

а) Модул 1, 2 и 3 на досието съгласно приложения № 2, 3 и 4.

б) Данни, показващи бионаличност и биоеквивалентност с референтния лекарствен продукт.

Когато активното вещество на генеричен лекарствен продукт съдържа същата терапевтично активна част като разрешен за употреба референтен лекарствен продукт, но под формата на различна сол, естер, комплекс или производно, трябва да се представят доказателства, че няма промяна във фармакокинетиката на терапевтично активната част, фармакодинамиката и/или токсичността, които биха могли да променят профила на безопасност и ефикасност. В противен случай активното вещество се разглежда като ново активно вещество.

Прегледите на неклиничните и клиничните данни и резюметата трябва да са насочени към следните елементи:

а) Основанията да се твърди, че продуктът е генеричен.

б) Кратък преглед на примесите, налични в партиди от активното вещество(а), както и тези в крайния лекарствен продукт (включително разградните продукти, които се получават по време на съхранението), заедно с оценка на безопасността на тези примеси.

в) Оценка на изпитванията за биоеквивалентност или обосновка, защо такива не са проведени, в съответствие с ръководството "Изследване за бионаличност и биоеквивалентност".

г) Актуална публикувана литература по отношение на веществото във връзка със заявлението.

д) Всяко твърдение в кратката характеристика на продукта, което не е известно или не следва от свойствата на лекарствения продукт и/или неговата терапевтична група, трябва да се обсъжда в прегледите на неклиничните/клиничните данни/резюметата и да е подкрепено с публикувана литература и/или допълнителни изпитвания.

е) В случай на различни соли, естери, етери, изомери или смеси от изомери, комплекси или производни на разрешено за употреба активно вещество, ако се твърди, че продуктът е генеричен, се представят допълнителни данни за доказване на еквивалентността на свойствата по отношение на безопасността и ефикасността.

2. За лекарствени продукти:

а) с различен път на въвеждане;

б) предназначени за прилагане в различна доза или дозировка;

в) по чл. 29, ал. 1 ЗЛПХМ,

освен данните, посочени в т. 1, се представят резултатите от подходящи токсикологични и фармакологични изпитвания и/или клинични изпитвания.

3. За лекарствени продукти по чл. 32 ЗЛПХМ се представят:

а) Модули 1 и 2 на досието съгласно приложения № 2 и 3.

б) Легализирано писмо за информирано съгласие от притежателя на разрешението за употреба на лекарствения продукт заявителят да ползва съдържанието на неговите модули 3, 4 и 5 и да има достъп до съдържащата се в тях информация през цялото време, докато продуктът, за който се отнася заявлението, е разрешен за употреба. Ако в такъв случай се ползва и основно досие на активно вещество, се представя и съответно писмо за достъп във връзка със заявлението за разрешаване за употреба на лекарствения продукт.

Приложение № 10 към чл. 10

Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на подобни биологични лекарствени продукти

Доколкото информацията, която се изисква за генерични лекарствени продукти, не позволява да се докаже подобие на два биологични лекарствени продукта, трябва да се представят допълнителни данни, особено за токсикологичния и клиничния профил.

Когато след изтичане на периода на защита на данните независим заявител иска разрешение за употреба на биологичен лекарствен продукт с позоваване на референтен лекарствен продукт, за който е издадено разрешение за употреба в рамките на Европейския съюз, изискванията към досието са следните:

1) Представят се модули 1, 2 и 3 съгласно приложения № 2, 3 и 4, допълнени с данни за биоеквивалентност и бионаличност.

2) Представят се необходимите допълнителни данни. Видът и количеството на допълнителните данни (т.е. токсикологични и други неклинични и подходящи клинични данни) се определят за всеки отделен случай съгласно съответните научни ръководства.

3) Поради разнообразието на биологичните лекарствени продукти Изпълнителната агенция по лекарствата изисква определени изпитвания, предвидени в Модули 4 и 5, като се вземат предвид специфичните особености на всеки отделен лекарствен продукт.

Общите принципи, които следва да се прилагат за различните видове биологични лекарствени продукти, са публикувани в ръководствата на страницата в интернет на Европейската агенция по лекарствата. В случай, че лекарственият продукт, на който се позовава заявлението за разрешаване за употреба, има повече от едно показание, ефикасността и безопасността на лекарствения продукт, за който се твърди, че е подобен, трябва да се обосноват или ако е необходимо, да се докажат поотделно за всяко от посочените показания.

Приложение № 11 към чл. 11

Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на лекарствени продукти с влизащо в състава лекарствено вещество с добре установена употреба

За лекарствени продукти с влизащи в състава активно(и) вещество(а) с добре установена употреба с призната ефикасност и приемливо ниво на безопасност се прилагат следните специфични правила:

I. Представят се модули 1, 2 и 3 съгласно приложения № 2, 3 и 4.

II. В модули 4 и 5 се представят подробни научни литературни данни по отношение на неклиничната и клиничната информация.

III. С цел да се докаже добре установената употреба се прилагат следните специфични правила:

1. Факторите, които трябва да се вземат предвид за доказване на добре установената употреба на активните вещества на лекарствените продукти, са:

а) времето, през което веществото е било употребявано;

б) количествените аспекти на употребата на веществото;

в) степента на научен интерес към употребата на веществото (отразен в публикуваната научна литература), и

г) еднозначността на научните оценки.

Следователно е възможно да са необходими различни периоди от време за доказването на добре установена употреба на различните вещества. Във всеки случай обаче периодът от време, който се изисква за доказването на добре установена употреба на вещество от състава на даден лекарствен продукт, не може да е по-малък от десет години от първата системна и документирана употреба на това вещество като лекарствен продукт в рамките на Европейската общност.

2. В документацията, представена от заявителя, трябва да са обхванати всички аспекти на оценката на безвредността и/или ефикасността, както и да е включен или да има позоваване на преглед на литературата по въпроса, като се взимат предвид изследванията, проведени преди пускането на пазара и след това, както и всичко, публикувано в научните издания по отношение на опита, под формата на епидемиологични проучвания и особено на сравнителни епидемиологични проучвания. Трябва да се представи цялата документация, включително благоприятната и неблагоприятната. Относно разпоредбите за "добре установена употреба" от особена важност е да е ясно, че "библиографската справка", в която има препратки към други доказателствени източници (изследвания, проведени след пускане на даден лекарствен продукт на пазара, епидемиологични проучвания и др.), а не само данните, свързани с изпитванията, може да служи като валидно доказателство за безвредността и ефикасността на даден продукт, ако заявителят по задоволителен начин обясни и обоснове използването на тези източници на информация.