Наредба №27 от 15 юни 2007 г за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

3. Притежателите на разрешението за употреба трябва да подготвят основната документация от клиничното изпитване (включително клиничните карти на пациентите), освен данните от медицинските досиета на участниците в изпитването, които се съхраняват от притежателите им:

а) най-малко 15 години след приключване или прекратяване на изпитването;

б) или поне две години след получаването на последното разрешение за употреба в Европейската общност и когато не съществуват настоящи или планирани заявления за разрешаване за употреба в рамките на Европейската общност;

в) или поне две години след официално приключване на клиничното разработване на изпитвания продукт.

Медицинските досиета на участниците трябва да се съхраняват съгласно действащото законодателство и в съответствие с максималния период от време, разрешен от лечебното заведение.

Документите може да се съхраняват за по-дълъг период от време, ако това се изисква от действащите регулаторни разпоредби или със съгласието на възложителя. Отговорност на възложителя е да информира лечебното заведение, когато не е необходимо тези документи да се съхраняват повече.

Възложителят или друг притежател на данните съхранява всички останали документи, имащи отношение към проучването, докато продуктът бъде разрешен за употреба. Тази документация трябва да включва: протокола, включително обосновката, целите и статистическия дизайн и методология на изпитването, заедно с условията, при които изпитването се провежда и контролира, както и подробни данни за изпитвания продукт, използвания референтен лекарствен продукт и/или плацебо; стандартните оперативни процедури; всички писмени становища относно протокола и процедурите; брошурата на изследователя; клиничните карти на пациентите за всеки участник в изпитването; окончателен доклад; сертификат(и) от проверка, ако са налични. Окончателният доклад се съхранява от възложителя или от следващия му притежател пет години след изтичане на срока на разрешението за употреба на лекарствения продукт.

За проучвания, провеждани в рамките на Европейската общност, притежателят на разрешението за употреба трябва да предприеме някои допълнителни мерки за архивиране на документацията съгласно съответните ръководства, публикувани от Европейската комисия, глава IV ЗЛПХМ и наредбата по чл. 82, ал. 3 ЗЛПХМ.

Всяка промяна на собствеността върху данните трябва да се документира.

Всички данни и документи трябва да се предоставят при поискване от съответните органи.

4. Подробните данни от всяко клинично изпитване трябва да съдържат достатъчно детайли, които да дават възможност за обективна оценка:

а) протоколът, включително обосновката, целите и статистическият дизайн и методологията на изпитването заедно с условията, при които се изпълнява и контролира, както и подробности около използвания изпитван лекарствен продукт;

б) сертификати от проверки, ако са налични;

в) списък на изследователя(ите), като всеки изследовател трябва да посочи име, адрес, длъжност, квалификация, месторабота, държавата, в която е проведено изпитването, и окомплектоване на информацията относно всеки отделен пациент, включваща клиничните карти на всеки един участник в изпитването;

г) окончателен доклад, подписан от изследователя, а в случаите на многоцентрови изпитвания - от изследователите или от координиращия главен изследовател.

5. Подробните данни от клиничните изпитвания, описани по-горе, трябва да се предоставят на Изпълнителната агенция по лекарствата. Изследователят може да пропусне част от тази информация със съгласието на Изпълнителната агенция по лекарствата. Пълна информация ще се предоставя само при поискване.

В своите заключения от експерименталните данни изследователят трябва да изрази своето становище относно безопасността на продукта при нормални условия на приложение, неговата поносимост, ефикасност и всяка полезна информация, свързана с показанията и противопоказанията, дозировката и средната продължителност на лечението, както и някои специални предупреждения при употреба и клиничните симптоми при предозиране. При докладване на резултатите от многоцентрови изпитвания главният изследовател в своите заключения следва да изрази становище относно безопасността и ефикасността на изпитвания лекарствен продукт от името на всички центрове.

6. Клиничните наблюдения се обобщават за всяко изпитване, като се включва следното:

6.1. Броят и полът на лекуваните участници;

6.2. Подборът и възрастовото разпределение на изследваните групи пациенти и сравнителните изпитвания;

6.3. Броят на преждевременно отпаднали от изпитванията пациенти и причините за тяхното отпадане;

6.4. Там, където са проведени контролирани изпитвания при горните условия, да се посочи дали контролната група:

а) не е получавала лечение;

б) е получавала плацебо;

в) е получавала друг лекарствен продукт с известно действие;

г) е получавала лечение, различно от лечение с използване на лекарствени продукти.

6.5. Честотата на наблюдаваните нежелани реакции;

6.6. Подробни данни относно високорисковите групи пациенти, например възрастни пациенти, деца, бременни жени, жени по време на менструация или такива, чието физиологично или патологично състояние налага специална преценка;

6.7. Параметри или критерии за оценка на ефикасността и резултати по отношение на тези параметри;

6.8. Статистическа оценка на резултатите, когато това се налага от дизайна на изпитването и намесените променливи фактори.

7. Освен това изследователят следва винаги да посочва своите наблюдения върху:

а) всички признаци на привикване, зависимост или трудности при преодоляване на зависимостта на пациенти към лекарствения продукт;

б) всички наблюдавани взаимодействия с други, едновременно прилагани лекарствени продукти;

в) критериите, определящи изключването на дадени пациенти от изпитванията;

г) всички смъртни случаи, станали по време на изпитването или в проследяващия период.

8. Подробните данни, касаещи нова комбинация от лекарствени вещества, трябва да са идентични на тези, които се изискват за новите лекарствени продукти, като същевременно се привеждат доказателства в полза на безопасността и ефикасността на комбинацията.

9. Пълното или частичното пропускане на данни трябва да се обясни. Ако по време на изпитванията се получат неочаквани резултати, трябва да се проведат и подложат на анализ допълнителни неклинични токсикологични и фармакологични изпитвания.

10. Ако лекарственият продукт е предназначен за дългосрочно приложение, следва да се подадат подробни данни относно всички разновидности на фармакологично действие, което се изявява след многократно приложение, както и установяване на дозировката при дългосрочна употреба.

5.3.1. Доклади от биофармацевтични изпитвания

Представят се доклади от изпитвания за бионаличност, доклади от сравнителни изпитвания за бионаличност и биоеквивалентност, доклади от изпитвания за in vitro - in vivo корелация, както и доклади за изпитвания чрез биоаналитични и аналитични методи.

Освен това се прави оценка на бионаличността, където е необходимо да се покаже биоеквивалентност на лекарствените продукти, описани в чл. 28, ал. 1 ЗЛПХМ.

5.3.2. Доклади от изпитвания относно фармакокинетика с използването на човешки биоматериали

В тази връзка се представят доклади от изпитвания за свързване с плазмените протеини, доклади от изпитвания върху чернодробния метаболизъм и взаимодействията на активното(ите) вещество(а) и доклади от изпитвания с други видове човешки биоматериали.

5.3.3. Доклади от изпитвания на фармакокинетиката при хора

5.3.3.1. Следните фармакокинетични характеристики трябва да бъдат описани:

а) абсорбция (степен и диапазон);

б) разпределение;

в) метаболизъм;

г) екскреция.

Описват се клинично значимите особености, включително значението на кинетичните данни за дозовия режим, особено при пациентите от рисковите групи, както и различията между човека и животинските видове, използвани в неклиничните изпитвания.

В допълнение към стандартните многократни фармакокинетични изпитвания, популационни фармакокинетични анализи, основани върху случайно взети отделни проби по време на клиничните изпитвания, също могат да предизвикат въпроси относно приноса на външните и вътрешните фактори към вариабилността на причинно-следствената връзка между доза и фармакокинетичен отговор. Представят се докладите от изпитвания на фармакокинетиката и първоначалната поносимост при здрави доброволци и при пациенти, докладите от фармакокинетични изпитвания за оценка на ефектите на външните и вътрешните фактори, както и докладите от изпитвания за популационната фармакокинетика.

5.3.3.2. Ако лекарственият продукт обикновено се прилага едновременно с други лекарствени продукти, следва да се дадат подробни данни от проведените изпитвания на съвместното приложение, които да покажат възможното изменение на фармакологичното действие. Фармакокинетичните взаимодействия между активното вещество и други лекарствени продукти или вещества трябва също да бъдат проучени.

5.3.4. Доклади от изпитвания на фармакодинамиката при хора

5.3.4.1. Фармакодинамичното действие, съпоставено с ефикасността, включва :

а) причинно-следствената връзка между доза и отговор и нейното развитие във времето;

б) обосновка на дозировката и условия за приложение;

в) начин на действие, ако е възможно.

Описва се фармакодинамичното действие, несвързано с ефикасността.

Демонстрирането на фармакодинамичните ефекти върху хора само по себе си не е достатъчно за обосноваване на изводите по отношение на всеки отделен потенциален терапевтичен ефект.

5.3.4.2. Ако лекарственият продукт обикновено се прилага едновременно с други лекарствени продукти, следва да се дадат подробности относно проведените изпитвания на съвместното приложение, които да покажат възможното изменение на фармакологичното действие.

Фармакодинамичните взаимодействия между активното вещество и други лекарствени продукти или вещества трябва също да бъдат проучени.

5.3.5. Доклади от изпитвания за ефикасност и безопасност

5.3.5.1. Доклади от контролирани клинични проучвания относно заявените индикации

По принцип клиничните изпитвания трябва да се провеждат като "контролирани клинични изпитвания", ако е възможно, да са рандомизирани и ако е подходящо - срещу плацебо и/или срещу утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност; всеки друг дизайн на изпитването трябва да бъде обоснован. Лечението на контролните групи варира при отделните случаи, а също и зависи от етични съображения и от терапевтичната област. В някои случаи може да бъде по-уместно да се сравни ефикасността на даден лекарствен продукт с тази на вече утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност, вместо да се сравнява с ефекта на плацебо.

1. Доколкото това е възможно и особено в изпитвания, където ефектът на продукта не може да бъде обективно измерен, следва да се предприемат стъпки, които да избегнат отклоненията, включително методите на рандомизиране и заслепяване.

2. Протоколът от изпитването трябва да включва цялостното описание на статистическите методи, които се използват, броя пациенти и причините за включването (включително изчисления за силата на изпитването), степента на важност, както и описание на статистическата единица. Следва да се документират взетите за избягване на отклонението мерки, по-специално методите за рандомизизация. Включването на голям брой участници в изпитването не трябва да се разглежда като равностойно на правилно контролирано изпитване.

Данните за безопасността трябва да се разглеждат, като се вземат предвид ръководствата, публикувани от Европейската комисия, като особено внимание се обърне на случаите, появили се в резултат на промяната в дозировката или необходимостта от съпътстващо лечение, сериозни нежелани събития, събития, които водят до отпадане, както и смъртни случаи. Трябва да се идентифицират всички пациенти или групи пациенти с повишен риск, като особено внимание следва да се отдели на потенциално уязвимите пациенти, чийто брой може да е незначителен, например деца, бременни жени, възрастни хора с крехко здраве, хора с проявени аномалии в метаболизма или в екскрецията и т.н. Трябва да се опише значението на оценката на безопасността по отношение на възможната употреба на лекарствения продукт.

5.3.5.2. Доклади от неконтролирани клинични изпитвания, доклади, включващи анализи на данните от повече от едно изпитване, и други доклади от клинични изпитвания

Трябва да се представят тези доклади.

5.3.6. Доклади от постмаркетингово проследяване

Ако лекарственият продукт вече е получил разрешение за употреба в трети държави, при възможност се представя информация относно нежеланите реакции на съответния лекарствен продукт и лекарствените продукти, които съдържат същото активно(и) вещество(а) във връзка с използваните дози.

5.3.7. Клинични карти на пациентите и списъци с отделни пациенти

Когато се представят, съгласно съответните ръководства, публикувани от Европейската агенция по лекарствата, клиничните карти на пациентите и списъците с отделни пациенти трябва да са подредени и представени в същия ред, в който са представени в докладите от клиничните изпитвания и идентифицирани по изпитвания.

Приложение № 6.1 към чл. 7, ал. 3

Документация за заявления при извънредни обстоятелства

Когато съгласно чл. 56 ЗЛПХМ заявителят докаже, че не е в състояние да представи изчерпателни данни относно ефикасността и безопасността при нормални условия на употреба поради това, че:

1. показанията, за които е предназначена употребата на продукта, са толкова рядко срещани, че заявителят по обясними причини не може да представи пълен доказателствен материал, или

2. състоянието на научните познания към момента е такова, че не може да се представи изчерпателна информация, или

3. би било против общоприетите принципи на медицинската етика да се събира такава информация, разрешение за употреба може да се издаде под условие.

Тези условия могат да включват изпълнението на следните задължения:

1. Заявителят ще изпълнява определена програма от изпитвания в рамките на периода от време, определен от Изпълнителната агенция по лекарствата, като резултатите от тези изпитвания ще формират основата за преоценка на съотношението полза/риск;

2. Лекарственият продукт може да се отпуска само по лекарско предписание, като в определени случаи може да се употребява само под стриктен лекарски контрол, евентуално в болнично заведение, а при радиофармацевтиците - само под контрола на квалифицирано лице;

3. Листовката, както и всяка медицинска информация трябва да привличат вниманието на общопрактикуващия лекар към факта, че съществуващите данни за лекарствения продукт все още не са задоволителни в някои отношения.

Приложение № 7 към чл. 7, ал. 4

Специфични изисквания към модул 3, 4 и 5 за радиофармацевтици и прекурсори

I. Радиофармацевтици

Модул 3

1. В състава на кит, който ще бъде радиомаркиран, след като бъде доставен от производителя, за активно вещество се счита онази част от състава, която е предназначена да носи или да свърже радионуклида. Описанието на метода на производство на китове трябва да съдържа данни за производството на кита и данни за препоръчителната крайна обработка или процедура за получаване на радиоактивния лекарствен продукт. Необходимите спецификации на радионуклида, където е необходимо, се описват в съответствие с общата монография или с отделните монографии на Европейската фармакопея. Допълнително се описва всяка съставка, която е от значение за радиомаркирането, както и структурата на радиомаркираното съединение.

В генератора за активни вещества се считат както матерните, така и дъщерните радионуклиди.

2. Представят се данни за естеството на радионуклида, идентифициране на изотопа, възможните примеси, носителя, както и употребата и специфичната активност.

3. Изходните материали включват мишенните материали за облъчване.

4. Представят се съображения относно химичната/радиохимичната чистота и нейната връзка с биоразпределението.

5. Описват се радионуклидната чистота, радиохимичната чистота и специфичната активност.

6. За генератори се изискват подробни данни от изпитването на матерните и дъщерните радионуклиди. За генераторни елуати се представят данни от изпитванията на матерните радионуклиди и на другите съставки на генераторната система.

7. Изискването да се изрази съдържанието на активното(ите) вещество(а) чрез масата на активната част на молекулата важи само за китовете. По отношение на радионуклидите радиоактивността се изразява в бекерели към определена дата и при необходимост се дава времето, отнесено към часовата зона на Република България. Посочва се видът на радиацията.

8. При китове в спецификациите на крайния продукт се включват изпитвания за качествата на продукта след радиомаркиране. Включват се подходящи методи за контрол на радиохимичната и радионуклидната чистота на радиомаркираното съединение. Всеки материал, който е важен за радиомаркирането, трябва да се идентифицира и да се определи количествено.

9. Представя се информация за стабилността на радионуклидните генератори, китовете и радиомаркираните продукти. За радиофармацевтици в многодозови флакони се документира стабилността при използването им.

Модул 4

Счита се, че токсичността може да е свързана с радиационната доза. При диагностика това е последица от използването на радиофармацевтик; при терапия това е желано свойство. Следователно при оценката на безвредността и ефикасността на радиофармацевтиците се вземат предвид изискванията за лекарствени продукти и аспектите на радиационната дозиметрия. Документира се органното/тъканното излагане на облъчване. Изчислява се абсорбираната радиационна доза чрез посочена международно призната система при съответния път на въвеждане.

Резултатите от клинични изпитвания трябва да се представят, когато е приложимо. В противен случай се представя обосновка в прегледите на клиничните данни.

II. Радиофармацевтични прекурсори за целите на радиомаркиране

В специфичния случай на радиофармацевтичен прекурсор, предназначен единствено за целите на радиомаркирането, основната цел е да се представи информация, насочена към възможните последици от недостатъчно ефикасното радиомаркиране или дисоцииране in vivo на радиомаркирания конюгат, тоест въпроси, свързани с въздействието на свободния радионуклид върху пациента. Необходимо е да се представи и съответната информация във връзка с професионални рискове, свързани с радиационното облъчване на болничния персонал и на околната среда.

В някои случаи, където е приложимо, се представя следната информация:

Модул 3

Модул 4

Изпитвания за мутагенност на радионуклидите не се считат за полезни в този случай.

Представят се данни относно химичната токсичност и биоразпределение на съответния нерадиоактивен изотоп.

Модул 5

Въпреки това се представя информация, доказваща клиничната полза от радиофармацевтичния прекурсор тогава, когато същият е прикрепен към съответните носещи молекули.

Приложение № 8 към чл. 7, ал. 5

Специфични особености към досието на лекарствени продукти за новаторска терапия

Лекарствените продукти за новаторска терапия се основават на производствени процеси, в центъра на които са различни биомолекули, произведени чрез пренос на гени, и/или на терапевтични биологично модифицирани клетки, които се използват като активни вещества или част от активни вещества.

В модул 1 следва да бъде представена информацията, свързана с риска за околната среда. При освобождаване на генетично модифицирани организми в околната среда трябва да се обърне внимание на персистирането на генетично модифицираните организми в реципиента и на възможната репликация и/или изменение на генетично модифицираните организми след освобождаването им в околната среда.

А. Лекарствени продукти за генна терапия (човешки и ксеногенни)

I. Видове лекарствени продукти за генна терапия

1. Лекарствени продукти за генна терапия на основата на алогенни или ксеногенни клетки

Векторът се съхранява в готов вид преди пренасянето в клетката гостоприемник.

Клетките са получени предварително и може да са обработени за получаване на клетъчна банка (от колекция или банка, получена от размножаване на първични клетки) с ограничена жизненост.

Генетично модифицираните с вектора клетки представляват активно вещество.

За получаването на крайния продукт може да се провеждат допълнителни етапи. По принцип такъв лекарствен продукт е предназначен за прилагане на определен брой пациенти.

2. Лекарствени продукти за генна терапия с използване на автоложни човешки клетки

Активното вещество е партида от готов за употреба вектор, съхраняван преди преноса му в автоложните клетки.

За получаването на крайния продукт може да се провеждат допълнителни етапи.

Тези продукти се произвеждат от клетки, получени от отделен пациент. След получаването клетките се модифицират генетично с готов вектор, съдържащ необходимите гени, който е приготвен предварително и който представлява активното вещество. Препаратът се инжектира на пациента, от който са получени клетките, и е предназначен само за един пациент. Целият производствен процес от взимането на клетките от пациента до инжектирането им на пациента се разглежда като една интервенция.

3. Прилагане на готови вектори с включен (профилактичен, диагностичен или терапевтичен) генетичен материал

Активното вещество е партида готов вектор.

За получаването на крайния продукт може да се провеждат допълнителни етапи. Този вид лекарствен продукт е предназначен за прилагане на много пациенти.

Преносът на генетичен материал може да се извърши чрез инжектиране на готовия вектор директно на пациентите.

II. Специфични изисквания към модул 3

1. Лекарствените продукти за генна терапия включват:

а) гола нуклеинова киселина;

б) комплексни нуклеинови киселини или невирусни вектори;

в) вирусни вектори;

г) генетично модифицирани клетки.

2. Както при другите лекарствени продукти могат да бъдат разграничени трите главни елемента в производствения процес, т.е.:

а) изходни материали: материали, от които се произвежда активното вещество, напр. съответният ген, плазмидите за експресия, клетъчните банки и вирусните материали или невирусният вектор;

б) активно вещество: рекомбинантен вектор, вирус, голи или комплексни плазмиди, клетки, произвеждащи вирус, in vitro генетично модифицирани клетки;

в) краен лекарствен продукт: активно вещество, приготвено в крайната си първична опаковка, както е предвидено за медицинската употреба.

В зависимост от вида на лекарствения продукт за генна терапия пътят на въвеждане и условията на употреба може да налагат обработка на клетките на пациента ex vivo (вж. I.2).

3. Специално внимание трябва да се обърне на следното:

3.1. Трябва да бъде представена информация за съществените характеристики на лекарствения продукт за генна терапия, включително експресията му в прицелната клетъчна популация. Трябва да бъде представена информация за произхода, конструирането, характеризирането и потвърждаването на кодиращата последователност на гена, включително нейната цялост и стабилност. Освен терапевтичния ген трябва да бъде представена и пълната секвенция на другите гени, регулаторните елементи и структурата на вектора.