Наредба №27 от 15 юни 2007 г за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

4. Схемата на валидиране е налична или е било проведено успешно валидиране на производството съгласно настоящия протокол, с най-малко три партиди с предлаганата нова големина на партидата, според съответните изисквания.

5. Не се отнася за лекарствен продукт, съдържащ биологично активно вещество.

6. Промяната не трябва да е вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали по време на производството, или поради проблеми със стабилността.

7. Започнали са изследвания за стабилност съгласно съответните ръководства на най-малко две пилотни или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработен раздел 3.2.Р.3 на модул 3.

2. Данни от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко една производствена партида, произведена с досега одобрената и предлаганата големина. Резултатите от изпитванията на следващите две пълни производствени партиди трябва да са на разположение в случай на поискване и да бъдат предоставени от притежателя на разрешението за употреба в случай, че са извън спецификацията (с конкретно предложение за действие).

3. Копие от одобрените спецификации при освобождаване и в срока на годност.

4. Трябва да бъдат представени номерата на партидите (≥ 3), използвани при валидирането, или протокол (схема) от валидирането.

5. Представят се партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност.

1. Принципът на производство остава същият.

2. Новият процес трябва да доведе до продукт със същото качество, безопасност и ефективност.

3. Лекарственият продукт не съдържа биологично активно вещество.

4. В случай на промяна в стерилизационния процес тя е само за привеждане в съответствие със стандартния фармакопеен цикъл.

5. Започнали са изследвания за стабилност съгласно съответните ръководства на най-малко една пилотна или промишлена партида и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработен раздел 3.2.Р.3 на модул 3

2. За полутвърди и течни лекарствени форми, в които активното вещество присъства в неразтворена форма: необходимо валидиране на промяната, включващо микроскопско представяне на частиците, за да се провери за видими промени в морфологията; сравнителни данни за разпределението по размер на частиците, получени чрез подходящ метод.

3. За твърди лекарствени форми: резултати от изпитвания за профил на разтваряне на една представителна производствена партида и сравнителни данни от изпитвания на последните три партиди, произведени по предишния производствен процес; резултатите от изпитванията на следващите две пълни производствени партиди трябва да са на разположение в случай на поискване и да бъдат предоставени от притежателя на разрешението за употреба, ако не отговарят на спецификацията (с конкретно предложение за действие). За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

4. Обосновка да не бъдат представени нови резултати от изпитване за биоеквивалентност в съответствие с ръководството за изследване на бионаличност и биоеквивалентност.

5. В случай на промяна на стерилизационния процес трябва да бъдат представени данни за валидирането му.

6. Копие от одобрените спецификации при освобождаване и в срока на годност.

7. Резултати от анализ (в сравнителен табличен вид) на най-малко по една производствена партида, произведена с досега одобрения и предлагания производствен процес. Резултатите от изпитванията на следващите две пълни производствени партиди трябва да са на разположение в случай на поискване и да бъдат предоставени от притежателя на разрешението за употреба, ако не отговарят на спецификацията (с конкретно предложение за действие).

8. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени.

34. Промяна в системата за оцветяване или за ароматизиране, използвана за крайния продукт	Условия	Документация	Тип промяна
(а) Намаляване на количеството или отпадане на една или повече съставки на:
1. Системата за оцветяване	1, 2,
	3, 4	1, 2, 3	IА
2. Системата за ароматизиране	1, 2,
	3, 4	1, 2, 3	IА
(б) Увеличаване на количеството, добавяне или замяна на една или повече съставки на:
1. Системата за оцветяване	1, 2, 3,	1, 2, 3,
	4, 5, 6	4, 5	IБ
2. Системата за ароматизиране	1, 2, 3,	1, 2, 3,
	4, 5, 6	4, 5	IБ

Условия:

1. Няма промяна във функционалните характеристики на лекарствената форма, напр. времето за разпадане, профила на разтваряне.

2. Всяка малка корекция в състава за запазване на общата маса трябва да се направи с помощно вещество, което се съдържа в най-голямо количество в крайния продукт.

3. Спецификацията на крайния продукт е била обновена само по отношение на външния вид/мириса/ вкуса и ако е необходимо, с отпадане или добавяне на изпитване за идентичност.

4. Започнали са изследвания за стабилност (дългосрочни и ускорени) съгласно съответните ръководства на най-малко две пилотни или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие). Допълнително, където е необходимо, трябва да бъдат проведени изпитвания за фотостабилност.

5. Всеки нов оцветител трябва да се съдържа в списъка на оцветителите в приложение 3.

6. Всяка нова съставка не трябва да включва употреба на материали от човешки или животински произход, за които се изисква оценка на данни за вирусна безопасност или съответствие с актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата.

Документация:

1. Преработени страници на раздели 3.2.Р.1, 3.2.Р.2, 3.2.Р.3, 3.2.Р.4, 3.2.Р.5.1, 3.2.Р.5.2 и 3.2.Р.8 на модул 3 (ако е необходимо, когато е променен срокът на годност).

2. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени.

3. Проба от новия продукт.

4. TSE сертификат за съответствие с Европейската фармакопея за всеки нов източник на материал от животно, възприемчиво на TSE риск, или където е приложимо - документирано доказателство, че специфичният източник на TSE рисковия материал е бил предварително оценен от компетентен орган и резултатът показва съответствие с актуалното "Ръководство относно Свеждане до минимум на риска от пренасяне на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарната медицина" на Европейската агенция по лекарствата. Информацията трябва да съдържа: име на производителя, биологичния вид и тъканите, от които се произвежда материалът, от коя страна произхожда животинският източник и неговата употреба.

5. Резултати, доказващи, че новото помощно вещество не пречи на някой от включените в спецификацията на крайния продукт методи, ако е необходимо.

35. Промяна в масата на таблетното покритие или в масата на капсулната обвивка	Условия	Документация	Тип промяна
а) Перорални лекарствени форми с незабавено освобождаване	1, 3, 4	1, 4	IА
б) Стомашноустойчиви, с изменено или с удължено освобождаване лекарствени форми	1, 2,	1, 2,
	3, 4	3, 4	IБ

Условия:

1. Профилът на разтваряне от новия продукт, определен върху най-малко две пилотни партиди, е сравним със стария. За растителни лекарствени продукти, където изпитванията за разтворимост може да са неприложими, времето за разпадане на новия продукт трябва да е сравнимо с времето на стария продукт.

2. Покритието не е критичен фактор за механизма на освобождаване.

3. Спецификацията на крайния продукт е била обновена само по отношение на масата и размерите, ако е приложимо.

4. Започнали са изследвания за стабилност съгласно съответните ръководства на най-малко две пилотни или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработени страници на раздели 3.2.Р.1, 3.2.Р.3 и 3.2.Р.5.1 на модул 3.

2. Сравнителни данни от изпитване за разтваряне (dissolution) на най-малко по две пилотни партиди с настоящия и с новия състав (не се наблюдава значима разлика в данните съгласно "Ръководството за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата. За растителни лекарствени продукти могат да бъдат приемливи сравнителни данни от изпитване за разпадаемост.

3. Обосновка да не бъдат представени нови резултати от изпитване за биоеквивалентност в съответствие с "Ръководството за изследване на бионаличност и биоеквивалентност" на Европейската агенция по лекарствата.

4. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени.

1. Няма промяна в качествения и количествения състав на опаковката.

2. Промяната не засяга основна част на опаковъчния материал, която влияе върху дозирането, използването, безопасността или стабилността на крайния продукт.

3. В случай на промяна в парното пространство или промяна в съотношението повърхност/обем са започнали изследвания за стабилност съгласно съответните ръководства с най-малко две пилотни (три за биологични лекарствени продукти) или производствени партиди и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилност за най-малко три месеца (шест месеца за биологични лекарствени продукти). Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат завършени и данните ще бъдат незабавно предоставени на регулаторните органи, ако не отговарят на спецификациите или е възможно да не отговарят в края на одобрения срок на годност (с конкретно предложение за действие).

Документация:

1. Преработен раздел 3.2.Р.7 на модул 3 (съдържащ описание, подробен чертеж и състав на опаковката или на затварящата система).

2. Партидните номера на партидите, използвани при изпитванията за стабилност, трябва да бъдат посочени, където е приложимо.

3. Проби от новата опаковка/затваряне.

1. Промяната не е вследствие на задължение от предишни оценявания да се преразгледат границите в спецификацията (например направени по време на процедура за разрешаване за употреба или за промяна тип II).

2. Промяната не трябва да бъде вследствие на неочаквани обстоятелства, възникнали по време на производството.

3. Всяка промяна трябва да бъде в интервала на вече одобрените граници.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Процедурата за изпитване не се прилага на биологично активно или биологично помощно вещество в лекарствения продукт.

Документация:

1. Съответният преработен раздел 3.2.Р.5.1 на модул 3.

2. Сравнителна таблица на настоящите и предлаганите спецификации.

3. Подробно описание на всеки нов аналитичен метод и данни от неговото валидиране.

4. Резултати от изпитвания на две производствени партиди от крайния продукт по всички изпитвания в новата спецификация.

38. Промяна в методика за изпитване на крайния продукт	Условия	Документация	Тип промяна
а) Малка промяна в одобрена методика за изпитване	1, 2, 3,
	4, 5	1	IА
б) Малка промяна в одобрена методика за изпитване на биологично активно или биологично помощно вещество	1, 2,
	3, 4	1, 2	IБ
в) Други промени в методика за изпитване, включително замяна или добавяне на методика за изпитване	2, 3,
	4, 5	1, 2	IБ

Условия:

1. Методът за анализ трябва да остане същият (например промяна в дължината или температурата на колоната, но не различен метод или тип колона).

2. Извършени са подходящи изследвания за (ре)валидиране съгласно съответните ръководства.

3. Резулатите от валидирането на метода показват, че новата методика за изпитване е поне равностойна на предишната методика.

4. При новия метод на изпитване не се използва нова нестандартна техника или стандартна техника по нов начин.

5. Начинът за изпитване не се прилага на биологично активно или биологично помощно вещество в лекарствения продукт.

Документация:

1. Преработен раздел 3.2.Р.5.2 на модул 3, който съдържа описание на аналитичната методика, обобщение на резултатите от валидирането й, променени спецификации на примеси (ако е приложимо); съответните преработени части на раздел 3.2.Р.8 на модул 3 (ако е приложимо).

2. Сравнителни резултати от валидиране, показващи, че настоящото и предлаганото изпитване са равностойни.

39. Промяна или добавяне на маркировка, изпъкналост или други означения (освен делителна черта) на таблетките или маркиране на капсулите, включително замяна, или добавяне на мастило, използвано за маркиране на продукт	Условия	Документация	Тип промяна
	1, 2	1, 2	IА

Условия:

1. Не са променени спецификациите на крайния продукт при освобождаване и в срока на годност (с изключение за външния вид).

2. Всяко ново мастило трябва да бъде разрешено за фармацевтична употреба.

Документация:

1. Съответните преработени части на раздел 3.2.Р.1, 3.2.Р.2, 3.2.Р.4 (в случай на ново мастило), 3.2.Р.2.4, 3.2.Р.5 на модул 3 (съдържащи подробен чертеж или писмено описание на настоящия и новия външен вид).

2. Проби от крайния продукт.