Нестероидните противовъзпалителни (НП)

През 1958 г. талидомидът навлиза в масова употреба в Европа, Южна Америка и Австралия. Буквално тонове от този препарат са били произведени и предписани. Медикаментът е бил назначаван и на бременни жени за сутрешното гадене и повръщане, когато имало такива.

На 16 декември 1961 г. д-р МакБрайд, австралийски гинеколог, публикува съобщение в "Лансет", в което отбелязва, че бе­бета, родени от жени, приемали талидомид по време на бремен­ността, имат характерни деформации на крайниците. След 5 месеца друго съобщение в същото медицинско списание заявява, че талидомид, даван на бременни зайци, предизвиква подобни уродства в крайниците на новородените. Препаратът е изтег­лен от пазара, но пораженията вече са нанесени.

Механизмът, по който талидомидът причинява вътреутробни дефекти, не е разгадан и до днес. Установено е, че този негов ефект се изявява между 21-вия и 33-ия ден от бременнос­тта като тератогенността не се влияе от дозата. При 80% от новородените, при които майките са го вземали в критич­ния период, се наблюдавали малформации. Пораженията са би­ли предимно на горните крайници - от видоизменени като плавници до липсващи пръсти на ръцете или цели ръце. Понякога са били засегнати по подобен начин и краката, а в много от случаите имало и допълнителни дефекти - вродени сърдечни пороци, черепни малформации, лицеви парализи, увреждания на пикочополовата система и др.

Децата, станали известни като "талидомидовите бебе­та", според някои автори са около 10 000. За тях са създадени в някои страни асоциации, които да ги подпомагат, но това едва ли е направило техния живот и този на родителите им по-щастлив.

В периода 1957 - 1970 г. в определени малки райони в Япония възникват епидемии от заболяване, което донякъде приличало на полиомиелит и протичало със слабост, парализи и слепота, и на което било дадено името полуостра миелооптиконевропатия. Повече от 15 го­дини усилията да се изолира някакъв вирус или бактерия като евентуален причинител за развитието му остават неуспешни.

Още при първите случаи е наблюдавана особена закономер­ност на проява на болестта: стомашни болки с разстройство, понякога придружено с кървене, след което се изявяват и симп­томите от страна на нервната система. До 1964 г. жертвите достигнали 161 души - твърде много за тези слабо населени райони. Понякога заболявали по няколко души от семейство. Обикновено най-много случаи имало в края на лятото, затова учените решили, че може би причинителят се пренася от ня­какви насекоми. Но интересното било, че болестта се срещала най-рядко сред малките деца, а най-често сред жените на сред­на възраст, което все пак било странно за инфекциозно заболяване. При фермерите, които работели с повече пестици­ди, се наблюдавала по-рядко, но имало доста случаи сред лекарите. При изследванията в кръвта и урината не се откривали патологични промени, а освен това не се проявявали треска или обриви, които непряко да показват наличието на някакъв па­тогенен микроб в организма.

Епидемията дори заплашвала да застраши олимпийските игри в Япония през 1964 г., тъй като никой не можел да открие от какво се причинява болестта и с какво съответно да се ле­кува.

През май 1964 г. японското правителство отпуска средст­ва и назначава комисия за проучване под ръководството на проф. Магоджиро Маекава от университета в Киото. В екипа бил включен и един от първите, които се сблъскали с новото заболяване, Рейсаку Коно, високоуважаван вирусолог, за когото отново ще стане дума след малко.

Същата година Масахиса Шингу, вирусолог от университе­та в Куруме и също член на комисията, оповестява, че е отк­рил вирус в изпражненията на болни от SMON, който той кла­сифицирал като еховирус. Различни еховируси са известни с това, че могат да инфектират чревната лигавица, и Шингу решил, че има данни за такава инфекция. Той изказал твърде­нието, че вероятно този микроорганизъм атакува впоследст­вие нервната система подобно на полиомиелитния вирус и води до развитието на заболяването. Той публикувал своето "отк­ритие" през 1965 г., като твърдял, че причината за заболяване­то е вече установена.

Но Рейсаку Коно приел с голяма предпазливост съобщени­ето на Шингу. В продължение на почти три години той изслед­вал пациенти със SMON, но не установил наличието на еховируса, както и не успял да събере доказателства, че пациентите изобщо преди това са били инфектирани с него.

В същото време Маекава и други изследователи от комиси­ята направили изненадващо откритие, на което обаче за съжаление било обърнато много малко внимание. Те установили, че на около половината от заболелите е било предписвано едно ле­карство против разстройство, известно под името ентеровиоформ, а на другата половина - лекарството емаформ. И двата медикамента били назначавани при проблеми с храносмилатения тракт - такива, каквито се изявявали при началните симптоми на синдрома SMON. Ес­тествено възникнало подозрение, че може би тези препарати имат някакво отношение към заболяването, но комисията, съсредоточена върху идеята за вирусната етиология, бързо отхвърлила това предположение, като отбелязала, че две различни лекарства не могат да предизвикат една и съща болест. Същевременно до края на 1966 г. случаите вече станали 2000.

През 1967 г. комисията била разпусната, без да бъде устано­вена причината. Но почти веднага след това в две селски облас­ти в префектура Окаяма започнала нова вълна от заболяването. Много възрастни жени и някои мъже в тридесетте били приети в съседните болници, като през 1971 г. заболелите представля­вали почти 3% от населението на областта. Междувременно през 1968 г. бил открит коксакивирус в един от пациентите, но това се оказало фалшива тревога - впоследствие се установило, че е станало случайно лабораторно замърсяване на пробата.

През 1969 а. японското здравно министерство, разтревожено от разрастването на епидемията, назначава нова комисия с десетократно по-висок бюджет в сравнение с 1964 г. - най-голямата комисия изобщо създавана за проучването само на едно заболяване. За ръководител бил назначен този път Рейсаку Коно, който бил отворен за алтернативни идеи относно възможната причина за заболяването. Той разделил на четири час­ти работния екип, в който влизали 40 от най-известните японски специалисти в различни области на медицинската наука.

По това време в световната специализирана литература се появили съобщения за т. нар. бавни вируси, които според ня­кои изследователи причинявали заболяване след продължителен латентен период на престой в човешкия организъм. Коно проучил обстойно и тази хипотеза, провеждайки съответните експерименти в продължение на три години, като дори помо­лил за съдействие колеги от други страни, но и тук идеята за намеса на някакъв микроб ударила на камък.

Част от учените в екипа започнали да търсят бактерия като евентуален причинител, но това също не довело до ника­къв резултат.

За щастие някои от участниците в разследването не били заслепени от вирусната етиология и именно те преоткрили това, което било установено при проучванията на предишната комисия, но на което тя не обърнала нужното внимание. Фармакологът Бепу, посещавайки силно засегнатата област Окаяма през 1969 г., за да проучва причините за разрастващата се епидемия, забелязва, че болните са приемали определени медикаменти, за да лекуват разстройство. Но за разлика от екипа на Маекава той проучва въпроса по-задълбочено и уста­новява, че двете лекарства - ентеровиоформ и емаформ, имен­но тези, които са били предписвани срещу диария, са различи търговски наименования на една и съща субстанция - клиоквинол. Именно тези два медикамента били давани, по­някога в големи количества, на хора с разстройство и дизенте­рия.

Бепу направил експеримент с мишки, очаквайки да види нев­рологична симптоматика, подобна на тази при SMON, но с из­вестно разочарование установил, че животните умрели и при­бързано решил, че може би се е заблудил със заключението си.

През същата 1969 г., проучвайки събраните данни от раз­лични лекари и болници, комисията се натъкнала на един осо­бен факт - някои от пациентите били описани със странен зе­лен налеп по езика - симптом, на който до този момент не би­ло обърнато внимание. Първоначално сред учените възникнала идеята, че вероятно този цвят се дължи на определен тип бактерия, която може да произвежда зелени пигменти. Но хи­потезата не била потвърдена. Междувременно постъпили дан­ни, че при някои пациенти урината също е с подобен цвят. След химично изследване се установило, че това е променена форма на клиоквинол!

Клиоквинол, продукт на фармацевтична компания Циба-Гайги, се продавал от години. Смятало се, че той само преминава през червата, убивайки причинителя на дизентерията, без да се абсорбира в тялото. Но наличието му в ури­ната и на езика на болните опровергавало тази теория. Съот­ветно възникнало силното подозрение, че болестта е причине­на от това вещество, а не от вирус. Този въпрос вълнувал из­вънредно много Тадао Цубаки, професор по неврология в универ­ситета в Ниигита, който се заел да събере неопровержими доказателства, за да потвърди или да обори тази хипотеза. Междувременно привържениците на вирусната етиология не били очаровани от развитието на нещата. Опозицията към становището на проф. Цубаки се засилвала и от факта, че клиоквинолът бил масово изписван от лекарите, които сега не можели да се примирят с разкритието, че може би са влошава­ли състоянието на пациентите. Разбира се, те не са и подозира­ли какво става всъщност, но идеята, че могат да бъдат обви­нени, сама по себе си е била предостатъчен мотив за негатив­ното им отношение към теорията за ятрогенната генеза на за­боляването. Това вещество било давано на хора с разстройство и коремни болки, но се оказало, че самото то предизвиква стомашно-чревни проблеми и колики. Лекарите, неосведомени за тези странични ефекти, са го назначавали в много случаи във все по-големи дози с презумпцията да лекуват разстройство­то, но всъщност са допринасяли за задълбочаване на проблема и впоследствие се е развивала неврологична симптоматика.

Проф. Цубаки наредил да се направи проучване в 7 болници. До юли 1970 г. той вече бил събрал достатъчно данни, за да направи следното заключение: 96% от заболелите са вземали клиоквинол, преди да развият SMON, а тези с най-тежките симптоми са приемали най-високи дози. Освен това се установило, че случаите на SMON били в синхрон с количеството на предписваните и продавани за различните периоди от време медикаменти, които съдържали тази субстанция.

Ятрогенният произход на заболяването обяснява и стран­ните му и необясними характеристики, които всъщност били свързани с особеностите на приема на клиоквинол - в по-малки дози от децата - затова при тях имало най-малко поражения; често в цели фамилии, в които имало дизентерия или разстройство, както и в семействата на лекари, тъй като те самите често разчитали на този медикамент при подобни стомашно-чревни оплаквания. Освен това се установило, че епидемията започнала съвсем скоро след като двата препара­та ентеровиоформ и емаформ били одобрени за производство в Япония.

През януари 1970 г. имало нови 36 случая на SMON и още 70 през юли, затова японското здравно министерство решило да доведе до знанието на лекарите разкритията и да ги огласи в пресата. На 8 септември японското правителство забранило изобщо продажбата на клиоквинол. През цялата следваща годи­на имало само 36 случая на SMON, през 1972 г. - 3, а през 1973 -само 1. С това епидемията свършила!

Изследванията върху тази субстанция с животни продължили през следващите години и безспорният му невротоксичен ефект бил доказан. За мишки той бил толкова отровен, че при тях нямало време да се проявят никакви неврологични симпто­ми - те просто умирали (спомнете си за опита, извършен от фармаколога Бепу). Междувременно се установило, че и в други страни по света са съобщавани от лекари подобни случаи, но без епидемичен характер. В Япония клиоквинолът е бил пред­писван масово и в големи дози, като нерядко болните са приема­ли и други медикаменти. Здравнозастрахователната полити­ка на японското правителство стимулирала предписването на повече лекарства, като заплащането на лекаря се определяло главно по този показател! В резултат на това процентът на здравноосигурителния бюджет скочил от 26 за 1961 г. до 40 за 1971 г. - цифра, превишаваща значително тези в другите стра­ни. Имало е пациенти, които са приемали от клиоквинола по няколкостотин грама в продължение на няколко месеца, докато в други страни по света той е бил сравнително рядко назна­чаван и в по-малки количества.

SMON е типичен пример за ятрогенно заболяване. Ето до какво може да доведат фармацевтичните "магически хапове" и погрешната здравна стратегия и политика. Еднопосочност­та на мислене на някои учени допълнително забавила разкрива нето на истинската причина. Както Р. Коно сполучливо отбе­лязва: "Ние все още сме здраво в хватката на откритията и теориите на Пастьор и Кох." Във всеки случай вирусолозите получили урок, а епидемията била прекратена.

Рекапитулацията била 11 007 жертви, от които няколко хиляди починали, а останалите трайно увредени, години изсле­дователски труд и много средства. След като разбрали, че още преди това Циба-Гайги е получавала сведения, разкриващи ток­сичността на клиоквинола, разгневени потърпевши завели дело срещу компанията, японското правителство, 14 дистрибуто­ри на медикаментите и 23 болници и лекари. Ето какво казва Ецуро Тоцука, един от адвокатите на пострадалите: "Ние бях­ме единствените, които събирахме информация извън Япония и канехме чуждестранни експерти, за да свидетелстват в съда. Установихме, че FDAА в САЩ е ограничила употребата на клиоквинол още 10 години преди това да стане в Япония. Ние открихме лекари от чужбина, които са докладвали и преди странични ефекти от употребата му. Но Циба-Гайги осъщест­ви връзка с тях и ги убеди с изключение на един или двама да не ни оказват съдействие... Компанията беше поканила някои от тях на почивка, а други да посетят главното й предста­вителство... Ние разбрахме, че те са възнаградени, за да не кажат нищо."

Днес мнозинството учени и лекари, да не говорим за обикно­вените хора извън Япония, не са чували за цялата тази исто­рия.