Вегетотропни средства1 Анатомо-физиологични особености



Дата10.02.2018
Размер253.21 Kb.


Вегетотропни средства1

1. Анатомо-физиологични особености
Вегетативната нервна система (ВНС) регулира функцията на вътрешните органи и участва в поддържането на хомеостазата на организма. Периферната ВНС включва два вида нерви: симпатикови, които водят началото си от торако-лумбалната част на гръбначния мозък, и парасимпатикови, започващи от главния мозък и сакралната част на гръбначния мозък. За разлика от соматичните нерви, които са едноневронни, вегетативните нерви се състоят от два неврона: преганглионарен (започващ от ЦНС и завършващ във вегетативните ганглии) и постганглионарен (започващ от вегетативните ганглии и завършващ в ефекторната клетка).

В синапсите на ВНС, представляващи зони на специфичен функционален контакт, нервните импулси се предават еднопосочно с помощта на ендогенни химични вещества, наречени медиатори (посредници). В окончанията на постганглионарните парасимпатикови неврони се отделя медиаторът ацетилхолин, а в окончанията на повечето постганглионарни симпатикови неврони (с изключение на тези, инервиращи потните жлези) се отделя предимно норадреналин и малки количества адреналин. Във вегетативните ганглии и в нервно-мускулните синапси медиатор е ацетилхолинът.



Неврони, които отделят в окончанията си ацетилхолин, се наричат холинергични, а тези, които отделят норадреналин – норадренергични (адренергични). Синапсите също се разделят съответно на холинергични и норадренергични (адренергични). В холинергичните неврони има и втори медиатор – вазодилативен интестинален пептид (VIP), който е ко-локализиран с ацетилхолина. В норадренергичните окончания освен норадреналин и в по-малка степен – адреналин, в химичната медиация на нервните импулси участва и невропептид Y (NPY), който се освобождава при нискочестотна електростимулация (2 Hz) и има бавно проявяващ се, но продължителен вазоконстриктивен ефект. Върху повечето органи симпатиковият и парасимпатиковият дял на ВНС имат противоположно влияние (функционален антагонизъм) – табл. 1.
Т а б л и ц а 1

Органно разпределение на постсинаптичните холинергични и адренергични рецептори и физиологични ефекти на парасимаптикусовите и симпатикусовите импулси


Орган

Парасимпатикус

Симпатикус

Сърце







Честота

Намалява (М2)

Увеличава (β1)

Съкратимост

Намалява (М2)

Увеличава (β1)

Кръв. съдове







Кожа/черва

Разширява (М3)

Свива (α1)

Скел. мускули

Разширява (М3)

Разширява (β2)

Бронхи







Мускули

Свива (М3)

Разширява (β2)

Секреция

Увеличава (М3)

Намалява (β2)

Стомах/черва







Перисталтика

Увеличава (М3)

Намалява (α1)

Свинктери

Разхлабва (М3)

Свива (α1)

Секреция

Увеличава (М3)

Намалява (β2)

Пик. мехур







M. detrusor

Свива (М3)

Разхлабва (β2)

M. sphincter

Разхлабва (М3)

Свива (α1)

Бременна

матка



Свива (α1)

Разхлабва (β 2)



Кожа







Пилом. мускули



Свива (α1)

Потни жлези



Секреция (М3)

Очи







M. sphincter

Свива (М3)



M. dilatator



Свива (α1)

M. ciliaris

Свива (М3)

Разхлабва (β2)

Гликогенолиза



Увеличава (β2)

Липолиза



Увеличава (β3)

Класическата теория за химичната медиация на нервните импулси се създава през първата половина на XX век на базата на изследванията на T. Elliot (1905), H. Dale (1915), O. Loewi (1921), А. Ф. Самойлов (1924), А. В. Кибяков (1935), R. Alhquist, С. В. Аничков и др.


2. Холинергична медиация
Холинергичните синапси обхващат зоната на пресинаптичната мембрана, синаптичното пространство и постсинаптичната мембрана. В разширеното пресинаптично окончание има везикули (мехурчета), съдържащи ацетилхолин. Медиаторът ацетилхолин (ACh) се синтезира от холин и ацетил-CoA при уастието на ензима холинацетилтрансфераза.

Под влияние на нервния акционен потенциал от везикулите през пресинаптичната мембрана се освобождава ацетилхолин при участие на Ca2+. Ацетилхолинът се свързва с холинергичните рецептори на постсинаптичната мембрана и я деполяризира, като поражда възбуждащ постсинаптичен потенциал. В някои синапси (напр. в миокарда) ацетилхолинът поражда потискащ постсинаптичен потенциал поради предизвиканата от него хиперполяризация на постсинаптичната мембрана. След пренасяне на нервния импулс ацетилхолинът се разгражда чрез хидролиза на холин и оцетна киселина при участие на различни холинестерази (ацетилхолинестераза, псевдохолинестераза).



Постсинаптичните холинергични (холино-) рецептори се разделят на два вида: M (мускаринови) и N (никотинови) в зависимост от чувствителността им съответно към алкалоидите мускарин и никотин.

  1. М-холинорецепторите се разделят на няколко подвида: М1 (в ЦНС, вегативните ганглии и ентерохромафинните клетки на СЧТ), М2 (в сърцето) и M3 (в екзокринните жлези и гладките мускули – в m. sphincter pupillae и m. cilirias, бронхите, СЧТ, жлъчните и пикочните пътища, m. detrusor vesicae urinariae).

  2. N-холинорецепторите са два подвида – N1 и N2. N1-рецептори са локализирани в ЦНС, вегетативните ганглии (симпатикови и парасимпатикови), синокаротидната и аортната рефлексогенна зона и медуларната част на надбъбречните жлези. N2-рецептори има в нервно-мускулните синапси. Съществуват и пресинаптични М- и N-рецептори, локализирани в адренергичните синапси.


3. Холиномиметици (холинергични средства, парасимпатикомиметици)
Основните ефекти на тези лекарства имитират ефектите на парасимпатиковите импулси (вж. табл. 3). Според механизма се различават парасимпатикомиметици с пряко и непряко действие. Холиномиметиците с пряко действие възбуждат холинорецепторите в ефекторните органи, а тези с непряко действие (наречени още антихолинестеразни средства) блокират холинестеразата и косвено чрез неразградения ендогенен ацетилхолин възбуждат същите рецептори.
3.1. Холиномиметици с пряко действие
Acetylcholine. Възбужда М- и N-рецепторите. Като лекарство не се прилга поради краткотрайно му действие (свързано с бърза хидролиза в тъканите) и разнообразните му ефекти (повечето от които са нежелани). Използва се като тест-субстанция в експерименталната медицина и биология.

Carbachol. Представлява естер на холина. Възбужда М- и N-холинорецепторите в ефекторните органи. Слабо се хидролизира от холинестеразата, поради което има продължително действие. Прилага се орално или мускулно при постоперативна атония на червата и пикочния мехур, пароксизмална тахикардия, периферни съдови спазми. У нас е регистриран под форма на колир за локално лечение на глаукома.

Pilocarpinе: fl. (collyrium) 2% 10 ml. Алкалоидът пилокарпин пряко възбужда предимно М-холинорецепторите в m. sphincter pupillae (предизвиква миоза и понижава офталмотонуса) и в m. ciliaris (приспособява окото за близко виждане). Използва се за лечение на глаукома в доза 1–2 капки 2–3 пъти на ден.

Алкалоидите мускарин (изолиран от гъбата Amanita muscaria – червена мухоморка) и фалоидин (изолиран от Amanita phalloides – зелена мухоморка) също възбуждат пряко М-холинорецепторите. Те имат токсикологично значение. При отравяне с тези гъби се развива картината на възбуден парасимпатикус със засилена слюнчена секреция, стомашно-чревни колики, повръщане, диария, колапс, брадикардия, бронхоспазъм, миоза. В сравнение с отравянето с червената мухоморка отравянето със зелената мухоморка протича много по-тежко и се развива след по-продължителен латентен период (12–24 h). Лечението включва стомашна промивка с активен въглен и големи дози атропин.


3.2. Холиномиметици с непряко действие (антихолинестеразни средства)
Препаратите галантамин, неостигмин, пиридостигмин, физостигмин, дистигмин, демекарий и др. блокират обратимо холинестеразата. Алкалоидите галантамин и физостигмин и синтетичните препарати domepezil, rivastigmine и tacrine съдържат третичен азот в молекулата си и проникват в ЦНС. Останалите блокери на холинестеразата имат кватернерен азот в молекулата си и не преминават хематоенцефалната бариера.

Nivalin® (Galantaminе): tab. 10 mg; amp. 0,25% 1ml. Нивалинът е български препарат, изследван от проф. Д. Пасков. Представлява алкалоид, изолиран от някои видове кокиче (снежно – Galanthus nivalis, блатно, кавказко). Той улеснява провеждането на нервните импулси в холинергичните синапси на ЦНС, ВНС и в нервно-мускулните синапси. Действа антагонистично спрямо недеполяризиращите миорелаксанти (тубокурарин и др.). В това отношение има предимство пред други антихолинестеразни средства с обратимо действие поради по-голямата си терапевтична ширина и по-слабите си М-холиномиметични ефекти. За разлика от неостигмина нивалинът не води до бронхоспазъм и слабо повлиява сърдечната дейност. Неговото антихолинестеразно действие е по-продължително от това на неостигмина, поради което при използването на нивалина като антикурарно средство няма риск от декураризация. Нивалинът засилва тонуса и перисталтиката на гладката мускулатура на СЧТ, пикочните и жлъчните пътища. Предизвиква и засилва контракциите на бременната и небременната матка.

Прилага се при парези, парализи, неврити, невралгии, полиомиелит, миопатии, миастения, enuresis nocturna, олигофрения, спазми на периферните съдове, някои форми на сексуална астения. Един курс на лечение с нивалин продължава 30–60 дни. Препаратът се инжектира подкожно в ДД 1,25–1,5 mg на възрастни. Като антикурарно средство се въвежда в края на наркозата в доза 10–20 mg i. v.

Neostigmine. Представлява синтетичен антихолинестеразен препарат с обратимо действие. Съдържа кватернерен азот в молеулата си и не пробиква в ЦНС.

Demecarium. Представлява синтетичен антихолинестеразен препарат, който при локално приложение има продължителен антиглаукомен ефект.

Pyridostigminе. Прилага се при миастения, постоперативна атония на червата, микционни смущения, парези.

Някои хербициди и инсектициди (напр. малатион) и бойни отровни вещества (табун, зарин, зоман) представляват фосфороорганични съединения, които блокират необратимо холинестеразата. При остро отравяне с антихолинестеразни средства се прилагат атропин (в големи дози) и реактиватори на холинестеразата от групата на оксимите, напр. Obidoxim.


4. М-холинолитици (атропиноподобни средства)
Тези лекарства блокират постсинаптичните М-холинорецептори в ефекторните органи, както и пресинаптичните М-холинорецептори в адренергичните синапси. В резултат на тяхното действие се получават косвени ефекти на възбуден симпатикус (вж. табл. 3). В зависимост от произхода М-холинолитиците се разделят на няколко групи.
4.1. Препарати от растителен произход
Atropini sulfas: amp. 1mg/1 ml. Атропинът е алкалоид, изолиран от растенията лудо биле (Atropa belladonna – фиг. 7), блян (Hyoscyamus niger) и татул (Datura stramonium) от сем. Solanaceae (картофени). Той представлява естер на тропина с троповата киселина и всъщност е рацемична смес от L- и D-хиосциамин.

Атропинът действува спазмолитично върху висцералната гладка мускулатура, поради което се прилага при стомашно-чревни, бъбречни и жлъчни колики, язвена болест, пилороспазъм, повръщане. Намалява бронхиалната секреция и премахва бронхоспазма при пристъп от бронхиална астма. Намалява секрецията и на други екзокринни жлези, като най-силно действува на слюнчената и потната секреция и по-слабо на стомашната. Не повлиява млечната секреция.

Под влияние на атропин зениците силно се разширяват поради блокиране на парасимпатиковите импулси към m. sphincter pupillae и превалиране на симпатиковите импулси към m. dilatator pupillae. Това се използва при изследване на очните дъна (фундоскопия). Във връзка с мидриазата се повишава офталмотонусът (вътреочното налягане) и затова атропинът е противопоказан при глаукома. Той разхлабва m. ciliaris и предизвиква парализа на акомодацията (циклоплегия), което е необходимо при изследване на отклоненията в рефракционната способност на очите. Ефектите на алкалоида върху очите са продължителни (3–4 дни).

Атропинът улеснява проводимостта на нервните импулси в снопчето на Хис и се прилага за лечение на вагусова брадикардия (напр. при дигиталисова интоксикация) и предсърднокамерен блок. Само в токсични дози разширява кръвоносните съдове (поради хистаминолиберация и пряко миотропно действие) и предизвиква артериална хипотония. Антипаркинсоновият му ефект е свързан с блокиране на М-холинорецепторите в corpus striatum.

Атропинът има добра чревна резорбция. Плазменият му полуживот е 3,5 h. Най-често се прилага парантерално (s. c., i. m., i. v.) и по-рядко орално в доза 0,25–1 mg 1–3 пъти на ден. МЕД атропин за възрастни е 3 mg. При отравяне с фосфороoрганични съединения се използват значително по-високи дози.

Атропиновият 1% колир се дозира по 1–2 капки 2–3 пъти на ден в очите. Капките се поставят в долния конюнктивален сак, след което следва да се притисне за 60–120 s медиалният ъгъл на очите, за да не премине атропиновият разтвор през ductus nasolacrimalis и да се погълне от пациента. Очните капки атропин имат висока токсичност (Venena A). Те не се прилагат p.o.! До тях не трябва да имат достъп деца!

Атропинът може да предизвика неприятна сухота в устата (ксеростомия), задръжка на урина (особено у пациенти с хипертрофия на простатната жлеза), запек (атонична обстипация), нарушения в зрението (затруднения при четене, фотофобия), повишен офталмотонус, сърцебиене. При предозиране води до психомоторна възбуда с халюцинации и гърчове. Въпреки тези му възбудни ефекти в ЕЕГ се наблюдава синхронизация на коровата биоелектрическа активност (бавни високоамплитудни потенциали). Острото отравяне с растения или препарати, съдържащи атропин, се лекува със стомашна промивка с активен въглен, форсирана диуреза, холиномиметици, хлорпромазин и др. Поради силно засъхналата лигавица на фаринкса и хранопровода стомашната сонда трябва предварително да се намаже с Ol. Helianthi или друго индиферентно масло. Атропинът е противопоказан е при глаукома, хиперплазия на простатата, постоперативни парези на червата и пикочния мехур, атонична обстипация, илеус, епилепсия.



Галеновите препарати, съдържащи всички алкалоиди на лудото биле (Extr. Belladonnae, T-ra Belladonnae), се прилагат при колики (спастични болки) – бъбречни, жлъчни, чревни. Алкалоидната сума на лудото биле е включена в Bellergamin® и др.

Скополаминът е също алкалоид от групата на атропина. Той има по-силно парасимпатиколитично действие, но и значително по-висока токсичност. Освен това за разлика от атропина действува потискащо върху ЦНС. Рядко се използва самостоятелно (за премедикация, в психиатрията и др.). Заедно с хиосциамина скополаминът влиза в състава на антиеметичния препарат Aeron® (tab.), който се прилага за профилактика и терапия на кинетоза (болест на пътуването). За същата цел e по-ефективна трансдермалната система на скополамина Scopoderm® TTS.
4.2. Полусинтетични препарати
Homatropine. Представлява тропинов естер на бадемовата киселина. Използва се под форма на 1% водни разтвори за предизвикване на мидриаза при фундоскопия. Хоматропиновата мидриаза и циклоплегия отзвучават за 10–20 h, което е предимство в сравнение с атропина. Докато за разширяване на зениците се предпочита хоматропинът, за изследване нарушенията в рефракцията е по-подходящ атропинът.

Buscolysin® (Scopolamine butylbromie): film-tab. 10 mg. Представлява кватернизирано полусинтетично производно на скополамина, лишено от централни ефекти. Има силен спазмолитичен ефект, който продължава около 6 h. В сравнение с атропина по-слабо повлиява стомашната секреция. На възрастни се прилага поа 10 mg p.o. 3–5 пъти на ден.

4.3. Синтетични препарати
Antispasmin® (Oxyphenonium). Приема се орално по 5–10 mg 1-3 пъти на ден при колики и язвена болест.

Spasmalgon®. Представлява комбиниран спазмолитичен препарат, съдържащ синтетични парасимпатолитици и аналгин. Предписва се под форма на таблетки.

Селективни М-холинолитици са препаратът Pirenzepine1-антагонист, антисекреторно антиулкусно средство), а също Flafoxate и Oxybutynin (препарaти с избирателно М-холинолитично действие върху m. detrusor vesicae urinariae, прилаган при дисфункция на пикочния мехур).

Atrovent® (Ipratropium): Произвежда се под форма на дозиран аерозол. Инхалира се при бронхиална астма 3–4 пъти дневно от пациенти с непоносимост към селективни бета-адреномиметици. Същата активност и показания има препаратът Tiotropium.

Като мидриатици се използват колирът Tropicamidе под форма на 0,5% разтвор. Циклоплегията продължава около 2–3 h. За лечение на болестта на Паркинсон се използват М-холинолитици с предимно централно действие: трихексифениди и бипериден.
5. Ганглиоблокери (ганглиолитици, N1-холинолитици)
Блокират N1-холинорецепторите във вегетативните ганглии. Това води до бързо и силно понижаване на артериалното налягане (симпатикова ганглиоблокада), а също – до понижаване тонуса на гладкомускулните органи и потискане на стомашно-чревната секреция (парасимпатикова ганглиоблокада). Поради значителния брой НЛР (ортостатичен колапс, полови смущения, паралитичен илеус, зрителни нарушения) ганглиоблокерите не намериха широко клинично приложение.
6. Адренергична медиация
Адренергичните неврони завършват с терминален ретикулум (мрежа), обхващащ ефекторните клетки. В разширенията (варикозитетите) на постганглионарните симпатикови неврони се намира медиаторът норадреналин, включен в депа (гранули). Биосинтезата на норадреналина преминава през тирозин, допа и допамин. В аксоплазмата се синтезира допамин, който навлиза в гранулите и се превръща в норадреналин. Под влияние на нервния акционен потенциал норадреналинът се освобождава, преминава пресинаптичната мембрана и възбужда адренергичните рецептори. Той се разгражда от ензимите моноаминооксидаза (МАО), разположена в аксоплазмата на адренергичните окончания и катехол-оксигенметилтрансферазата (СОМТ) – в синаптичното пространство. За разлика от холинергичната медиация, при която медиаторът изцяло се разгражда в синаптичното пространство, над 80% от норадреналина се връща обратно през пресинаптичната мембрана за възстановяване на депата.

R. Alhquist (1948) разделя постсинаптичните адренергични (адрено-) рецептори на две групи – алфа и бета. Сега се раличават два подвида алфа-рецептори (α1 и α2) и три бета-рецептори (β1, β2 и β3).



  1. α1-адренорецепторите са разположени постинаптично в повечето резистивни съдове, m. dilatator pupillae, m. sphincter vesicae urinariae и др. Тяхното стимулиране е свързано с активиране на фосфолипаза С.

  2. α2-рецепторите са локализирани предимно пресинаптично. Стимулирането им води до потискане на аденилатциклазата и намаляване на норадреналиновата екзоцитоза (пример за отрицателна обратна връзка).

  3. β1-адренорецепторите са постсинаптични. Те са локализирани в миокарда, юкстагломеруларния апарат и ЦНС. Стимулирането им предизвиква активиране на аденилатциклазата.

  4. β2-адренорецепторите са пре- и постсинаптично локализирани. Постсинаптични в2-рецептори има в бронхите, матката, съдовете на скелетните мускули, вените. Пресинаптични β2-адренорецептори има в адренергичните синапси. Стимулирането им увеличава норадреналиновата екзоцитоза и е свързано с активиране на аденилатциклазата.

  5. β3-адренорецептори има в адипоцитите. Стимулирането им засилва липолизата чрез активиране на аденилатциклазата.

В адренергичните синапси съществуват още M- и N-пресинаптични рецептори. Стимулирането на пресинаптичните респ. М-холинорецептори затруднява, а – на N-рецепторите улеснява освобождаването на медиатора норадреналин.
7. Адреномиметици (адренергични средства, симатикомиметици)
В зависимост от механизма на действие се различават адреномиметици с пряко и смесено (пряко и непряко) действие. Адреномиметиците с пряко действие възбуждат адренорецепторите в постсинаптичната мембрана на ефекторните органи. Те се разделят на α-адреномиметици и β-адреномиметици. Последните се разделят на селективни (β1, респ. β2) и неселективни адреномиметици. Препаратите със смесено действие предизвикват освобождаване на катехоламини (норадреналин, адреналин, допамин) от техните депа (непряк симпатикомиметичен ефект) и освен това слабо пряко възбуждат постсинаптичните адренорецептори.
7.1. Алфа-адреномиметици
Noradrenalin (Norepinephrinе): amp. 0,1% 1 ml. Възбужда предимно α-адренорецепторите в кръвоносните съдове на коремната област, кожата, лигавиците. β1-адренорецепторите в миокарда се повлияват слабо. Норадреналинът повишава артериалното налягане. Въвежда се венозно капково (2–4 mg/min) при вазомоторен колапс. При постхеморагичен шок прилагането на норадреналин и други алфа-адреномиметици е противопоказано поради вазоконстриктивния им ефект, който влошава хипоксията. Венозната инфузия с норадреналин се спира постепенно, защото при внезапното прекъсване се получава бързо понижение на артериалното налягане.

Etilefrine. За разлика от норадреналина ефортилът е активен и при орално приемане. Антихипотензивният му ефект е по-продължителен. Прилага се по 5 mg p.o. 2–3 пъти на ден. С подобна активност и приложение е и препаратът Midodrine.

Назалните деконгестанти Naphazoline и Xylometazoline се прилагат локално под форма на 0,1% разтвори при остър ринит, фарингит, синуит и др. Те не трябва да се използват повече от пет дни, защото след това могат да предизвикат засилване на назалната секреция.

Phenylephrine. При локално приложение намалява продукцията на вътреочна течност и има подобен на епинефрина антиглаукомен ефект, съчетан с мидриатична активност. Показан при глаукома с широко отворен преднокамерен ъгъл.
7.2. Бета-адреномиметици
Към бронхо- и утероселективните β2-адреномиметици се отнасят препаратите Fenoterol, Hexoprena;ine, Salbutamol, Terbutaline и др. Те проявяват бронходилатиращ и утеррорелаксиращ ефект и се използват при пристъпи от бронхиална астма и заплашващ аборт (вж. гл. 8.1.1. и гл. 3). Не предизвикват тахикардия и други странични ефекти, характерни за неселективните β-адреномиметици.

Препаратът Dobutamine e кардиоселективен β1-адреномиметик, който се прилага венозно капково при кардиогенен шок. Към неселективните (β1+ β2) адреномиметици се отнасят Isoprenaline и Orciprenaline. Те се прилагат при астматични пристъпи (но често предизвиква тахикардия, поради β1-стимулация на сърцето) и предсърднокамерен блок.



Adrenalin (Epinephrinе): amp. 1 mg/1ml. Възбужда алфа- и бета-адренорецепторите. Показан е при асистолия (заради β1-стимулиращия му ефект), пристъпи от бронхиална астма (β2-ефект), хипогликемия (β3-ефект), вазомоторен колапс (α1-ефект) и др. Бронхоспазмолитичният и хипергликемичният ефект на адреналина и другите бета-адреномиметици се дължат на активиране на аденилатциклазата (вж. фиг.15.1). Подобно на норадреналина, адреналинът също се комбинира с местни анестетици (лидокаин, прокаин и др.) с цел свиване на кръвоносните съдове и удължаване на анестетичния ефект. Животоспасяващият ефект на адреналина при анафилактичен шок се дължи не само на антихипотензивното му действие, но и на потискане на хистаминолиберацията поради активиране на β3-рецепторите в мастоцитната мембрана. Адреналинът е неактивен при орално приемане. Той обикновено се инжектира в доза 0,5–1 mg s.c.

Dopamine. Представлява прекурсор на норадреналина. В ниски дози (под 5 mcg/kg/min i.v.) избирателно активира допаминовите рецептори в бъбреците и спланхникуса и предизвиква вазодилатация. Във по-високи дози обаче стимулира алфа- и бета-адренорецепторите. Прилага се при шокови състояния.
7.3. Адреномиметици с непряко действие
Лекарствата от тази група навлизат в аксоплазмата на адренергичните синапси и изтласкват норадреналина от неговите депа в синаптичната цепка (непряк адреномиметичен ефект). Малка част от лекарството действа директно върху постсинаптичните алфа- и бета-рецептори.

Ephedrine. Алкалоидът ефедрин има слаб, но продължителен антихипотензивен и антиастматичен ефект, свързани предимно с непряко адреномиметично действие. Прилага се в доза 5 mg p.o. 1–3 пъти на ден. Приложен локално под форма на 2–3% разтвор или унгвент върху носната лигавица, действа деконгестивно (отбъбващо). Може да предизвика тахифилаксия и безсъние.

Mephentermine. Прилага се при вазомоторен колапс и артериална хипотония с клинично проявена симптоматика в доза 15–30 mg p.o. или i.m. (i.v.) 1–2 пъти на ден. Може да предизвика безсъние, повдигане, сърцебиене, тахифилаксия. Противопоказан е при хипотензия в резултат на прилагане на фенотиазинови невролептици, АХ, тежки нарушения в мозъчното кръвооросяване, синдрома на Raynaud, постхеморагичен съдов колапс.
8. Адренолитици (антиадренергични средства, симпатиколитици)
Симпатиколитиците са вегетотропни средства, които блокират предаването на нервните импулси от адренергичните неврони към ефекторните органи по различни механизми.
8.1. Алфа-адренолитици (алфа-блокери)
Те блокират α-адренорецепторите, във връзка с което имат периферен съдоразширяващ и слаб антихипертензивен ефект. Изразено

алфа-адренолитично действие имат алкалоидите от групата на ерготоксина (ергокриптин, ергокорнин и особено ергокристин), които се съдържат в ръженото рогче – Secale cornutum. Чрез хидриране на тези алкалоиди, както и на алкалоида ерготамин (от същата дрога) се получават полусинтетични производни с алфа-адренолитична засилена активност – Dihydroergotoxine (респ. Dihydroergocristine) и Dihydroergotamine. Препаратите Phentolamine и Tolazoline са синтетични алфа-адренолитици. Изброените лекарства са неселективни алфа-адренолитици. Използват се предимно като периферни съдоразширяващи средства при ангиоспазми, болест на Бюргер, Рейно, ретинопатия и др.

Алкалоидът Yohimbine се получава от растението Corynanthe yohimbe и от ръженото рогче. Блокира по-силно пресинаптичните α2-адренорецепторите и сравнително по-слабо постсинаптичните α1-адренорецептори. Разширява кръвоносните съдове предимно в областта на малкия таз и половите органи. Проявява несигурен афродизиачен (полововъзбуждащ) ефект.

Препаратът Prazosin е селективен α1-блокер, който се прилага за лечение на АХ. Наскоро бяха внедрени уретроселективни α1A-блокери – Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin (Omnic®), които повлияват благоприятно микционните смущения при доброкачествана хиперплазия на простатата (ДХП). Тамсулозинът се произвежда под форма на Орално Конролируема Абсорбционна Система (OCAS), осигряваща 24-часов равномерен ефект.


8.2. Бета-адренолитици (бета-блокери)
Блокират β-адренорецепторите. Разделят се на кардиоселективни β1-блокери и неселективни β-блокери. Към кардиоселективните β1-блокери се отнасят препаратите Acebutolol, Atenolol, Bipindolol, Celiprolol, Metoprolol , Nebivolol и др. Към неселективните β-блокери принадлежат Esmolol, Propranolol, Oxprenolol, Pindolol, Sotalol, Timolol и др. Основните терапевтично оползотворими ефекти на бета-блокерите са антихипертензивен, антиаритмичен и антистенокарден.

Антихипертензивната активност на бета-блокерите се обяснява с намаляване на сърдечния дебит (свързано с блокада на β1-рецепторите в миокарда), намаляване на рениновата секреция (дължащо се на блокиране на β1-рецепторите в юкстагломеруларния апарат на бъбреците и в ЦНС).

Антистенокардната активност на тези средства се дължи на блокада на β1-рецепторите в миокарда и намаляване на кислородната консумация, а не на коронародилатация. Повишава се поносимостта на миокарда към хипоксия.

Тяхната антиаритмична активност е свързана с блокиране на β1-рецепторите в миокарда, в резултат на което се понижава неговата възбудимост (отрицателен батмотропен ефект), забавя се сърдечният ритъм (отрицателен хронотропен ефект) и намалява скоростта на провеждане на нервните импулси (отрицателен дромотропен ефект). β1-блокадата екранира (предпазва) сърцето от засилени симпатикови импулси при стресови ситуации.

На молекулно ниво антиаритмичното действие на β-блокерите се обяснява с намаляване аритмогенната роля на цАМФ поради потискане на аденилатциклазата. Различията във фармакодинамиката на отделните препарати са представени в табл.
Т а б л и ц а 4

Фармакодинамична характеритика на бета-блокерите



Препарат


Блокираща


активност


Вътрешна

Мембароно-

стабилизиращо




β1

β2

активност

действие

Пропранолол

Пиндолол


Окспренолол

Ацебутолол

Атенолол

Метопролол

Небиволол


++

+++


+++

+++


+++

+++


++++++

++

+++


+++

+

+



+



+

+



+





++

+



+




Бета-блокерите се прилагат за лечение на АХ, ИБС, тахикардия, хипертиреоидизъм, абстинентен синдром (при алкохолизъм, хероиномания), мигрена, паркинсонизъм, глаукома. Използването им намалява значително смъртността при пациенти с миокарден инфаркт и удължава техния живот.

Фармакологичните ефекти на бета-блокерите намаляват при ПНВ поради намаляване на броя на бета-рецепторите. Бета-блокерите могат да предизвикат НЛР, свързани с блокиране на в-рецепторите. На в1-блокада се дължат намаляването на сърдечния ударен обем и изразената брадикардия. Във връзка с отрицателния им дромотропен ефект β-блокерите могат да влошат различни форми на AV блок. Те могат да засилят явленията на сърдечна декомпенсация поради отрицателния си инотропен ефект.

При продължително приложение бета-блокерите могат да влошат липидния статус, предизвиквахки повишаване на триглицеридите в плазмата и понижаване на неатерогенните високоплътностни липопротеини (HDL). Необходим е периодичен контрол на липидния статус през няколко месеца.

Препаратите без вътрешна активност (пропранолол и др.) могат да предизвикат спазми на периферните кръвоносни съдове (синдром на Рейно) най-често у жени с АХ. Това се дължи на повишаване на периферната съдова резистентност поради превалиране на алфа-адренергичната съдова медиация. Поради β2-блокада се повишава резистентността на съдовете на дихателните пътища и склонността към бронхоспазъм, което може да доведе до пристъпи при пациенти от бронхиална астма. Спирането на терапията с бета-блокери трябва да стане чрез постепенно намаляване на дозата, за да се предотврати развитието на синдрома на отнемане (възобновяване на пристъпите на заболяване).

Бета-блокерите потенцират хипогликемичния ефект на инсулина и оралните антидиабетични средства. На пациенти със захарен диабет, ако имо основание, се препоръчват кардиоселективни β1-блокери. Бета-блокерите намаляват токолитичния ефект на селективните β2-адреномиметици.



Propranolol: film-tab. 25 mg. Представлява неселективен β-блокер без вътрешна активност, но с изразено мембраностабилизиращо действие. Бързо се метаболизира в черния дроб още при първото си преминаване (first pass effect). Прилага се при АХ, стенокардия, тахиаритмия, феохромоцитом. Лечението започва с ниски дози – 5–10 mg p.o. през 6 h. Терапевтичната активност на пропранолола у пушачи значително отслабва във връзка с никотинова ензимна индукция. Той е противопоказан при бронхиална астма, изразена брадикардия, сърдечна декомпенсация, AV блок, нарушения в периферното кръвооросяване, остър стадий на миокарден инфаркт, бременност, захарен диабет.

Pindolol. Представлява неселективен бета-блокер с вътрешна активност, но без мембраностабилизиращо действие. За разлика от препаратите пропранолол и окспренолол пиндололът се метаболизира в черния дроб в много по-слаба степен и със значително по-малка скорост. Влиза в състава на комбинираня препарат с антихипертензивен ефект Viskaldix (Visken/Bri­nal­dix).

Timolol. При локално приложение под форма на колир намалява продукцията и улеснява оттичането на вътреочната течност, без да променя диаметъра на зениците. Не повлиява зрителната острота. Прилага се при хронична откритоъгълна глаукома в доза 1 капка 0,5% разтвор 2 пъти на ден в болното око.

Atenolol: tab. 50 mg. Отнася се към кардиоселективните β1-блокери. Отличава се със значителна хидрофилност и затова не прониква в мозъка. Показан е при ИБС, АХ и др. Приема се в доза от 25 до 50 mg 1 до 2 пъти на ден. При терапия с атенолол, както и метопролол сърдечната честота трябва да се поддържав около 60 удара/минута.

Metoprolol: tab. 50 mg. Кардиоселективен β1-блокер. Прилага се в ДД 50 до 100 mg, разделени на два приема, за лечение на хипертонична болест, стенокардия, синусова тахикардия, надкамерна пароксизмална тахикардия и циркулаторен хиперкинетичен синдром.

Nebivolol е кардиоселективен β1-блокер осовобождаващ азотен окис. Притежава съдоразширяваща активност. Като антихипертензивно средство е ефективен дори при ПНВ.

Препаратите Carvedilol и Labetalol блокират бета- и алфа-адренорецепторите и притежават съдоразширяващ ефект. Показани са при АХ и застойна ХСН.


8.3. Блокери на периферните адренергични неврони
Тук се отнасят алкалоидът Reserpin (изолиран от корените на растящата в Индия лиана Rauwolfia serpentina) и някои синтетичните кватернерни съединения (Guanethidinе и др.), които за разлика от резерпина не проникват в ЦНС. По различни механизми те блокират норадреналинoвата екзоцитоза в периферните адренергични неврони. Прилагат се за лечение на АХ. Поради чести и значими НЛР (стомашни улцерации, набъбване на носната лигавица, нарушения на съня и др.) резерпинът и препаратите, които го съдържат, все повече губят актуалност днес, независимо, че са евтини.
8.4. Клонидиноподобни средства (агонисти на централните α2-адренергични рецептори със симпатолитичен ефект)

Препаратите от тази група включват Clonidinе, Methyldopa, Guanfacinе и др. В ЦНС, респ. в свързаното с регулацията на артериалното налягане nucleus tractus solitarii, където е главното им място на действие, те стимулират α2-рецепторите и намаляват норадреналиновата екзоцитоза. Подобно действие упражняват и върху пресинаптичните α2-рецептори в периферните адренергични неврони, но то не е основно. Крайният ефект е понижение на артериалното налягане.

Използват се за лечение на АХ (вж. гл. 6.1.1). За разлика от резерпина, който стимулира стомашната секреция, клонидинът я потиска. Клонидиноподобните средства могат да предизвикват сънливост и синдрома на отнемане.

Препаратът Apracloidine е агонист на периферните пресинапични α2-рецептори. Той се прилага под форма на колир при глаукомно пациенти с изчерпани възможности на локалната терапия (напр. с уреждане на зрителния нерв и намаление на зрителното поле), запланувани за аргон-лазерна трабекулопластика или за хирургична интервенция (трабекулектомия). Целта в случая е да се отложи хирургичната намеса за около 3 месеца.




1 Ив. Ламбев, Ив. Крушков. В кн. Фармакология. 6-то издание. Медицинско издателство „АРСО”, София, 2006, 126–142 (фигурите не са приложени).


Каталог: files -> DIR%203 -> Head%202
Head%202 -> 22. хомеопатични лекарства
Head%202 -> Primum non nocere. (Hippocrates) Dosis sola facit venenum. (Paracelsus)
Head%202 -> Видове лекарствени препарати Лекарствената или фармацевтичната форма
Head%202 -> Класификация на основните лекарства®
Head%202 -> Фармакокинетика на лекарствата1
Head%202 -> 1 Лекарство – определение, източници за получаване
Head%202 -> Primum non nocere
Head%202 -> Катедра по фармакология и токсикология
Head%202 -> Фактори, повлияващи лекарствената кинетика и действие фактори от страна на лекарствата


Поделитесь с Вашими друзьями:


База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2019
отнасят до администрацията

    Начална страница