Фармакокинетика на лекарствата1



Дата30.04.2017
Размер371.82 Kb.



ФАРМАКОКИНЕТИКА НА ЛЕКАРСТВАТА1


От прилагането на лекарството до достигането мястото на неговото действие – т. нар. биофаза (представляваща микродимензионално простран-ство в областта на съответните рецептори или други биоструктури), то преминава през три основни фази: биофармацевтична фаза (включва освобождаването на лекарството от съответната форма и определя фарма-цевтичната му наличност); фармако-кинетична фаза (определя бионаличността на лекарството в съответната биофаза); фармакодинамична фаза (по време на нея се осъществяват действието и ефектите на лекарството).

Най-общо фармакокинетиката изучава как организмът действа на лекарствата. Тя обхваща резорбцията (абсорбцията), разпределението, биотрансформацията (метаболизма) и излъчването (екскрецията) на лекарствата. Последните два процеса метаболизъм и екскреция, се означват с термина елиминиране. В по-тесен смисъл, като използва хроматографски, спектрални, изотопни, имунологични и други методи, фармакокинетиката изследва закономерностите, определящи концентрацията на лекарствата в различни компартменти (пространства) на организма.

Преди да достигне мястото си на действие, лекарството преминава през редица бариерни системи, преодолява активно или пасивно много биомембрани, изградени от двоен слой от фосфолипидни молекули, с разполо-жени сред тях протеинови молекули. Лекарствата преминават през през биомембраните главно чрез пасивен транс-порт (филтрация, проста дифузия), а в някои случаи и чрез различни форми на специализиран транспорт.

 При филтрацията (водна дифузия) под влияние на хидростатичното налягане през порите на биомембраните или през междуклетъчните пространства преминава разтворителят с разтворените в него лекарствени молекули, като определящо значение има тяхната големина. Филтрират се само молекули, респ. йони с размер по-малък от този на порите (напр. K+, Na+, Cl, Ca2+). Филтрацията има значение предимно на нивото на бъбречните гломерули, а при някои патологични състояния – и на нивото на капилярния ендотел.

Простата дифузия е обусловена от топлинното (Брауновото) движение на молекулите и се наблюдава при наличие на концентрационен градиент от двете страни на мембраната. Осъществява се в посока на концентрационния градиент.

През биомембраните преминават само нейонизираните липидоразтворими молекули. Простата дифузия е функция от степента на йонизация на лекарствата, която се определя от pH на средата и от отрицателния десетичен логаритъм на йонизационната константа (pK). При лекарства, представляващи слаби киселини (салицилати, барбитурати, витамин C, сулфонамиди, пеницилини, цефалоспорини, хинолони, леводопа, метотрексат, варфарин, пробенецид), тази зависимост се представя от уравнението на HendersonHasselbalch:

За лекарства – слаби бази (атропин, скополамин, морфин, хинин, хинидин, резерпин, тубокурарин, кофеин, папаверин, ергометрин, амфетамин, допамин, хистамин, хлорпромазин, триметоприм, бензодиазепини, пропранолол, местни анестетици) уравнението има вида:


където [AH] е концентрацията на нейонизираните молекули на лекарството слаба киселина, а [A] – на йонизираните. Концентрацията на нейонизираните молекули на лекарството слаба база е съответно [B], а на йонизираните – [BH+]. Когато молекулите на едно лекарство са 50% в йонизирано състояние и 50% в нейонизирано pK е равна на pH (pK = pH). Ако едно лекарство е слаба киселина и се намира в кисела среда, pH на която по стойност е по-ниска от pK на самото лекарство, неговите молекули са в по-голяма степен нейонизирани и то може да дифундира през биомембраните. Съобразяването с тези закономерности има значение за клиничната практика. Например при лечение на остро салицилово отравяне е необходимо да се алкализира урината с цел да се получи по-висока степен на йонизация на салицилатите, да се потисне тяхната реабсорбция и се засили екскрецията им с урината. Във възпалителното огнище, особено във възпалителния вал, реакцията на средата е кисела. В такива случаи местните анестетици, които са слаби бази, са йонизирани в по-висока степен, което пречи на преминаването им през биомембраните и отслабва техния анестезиращ ефект. Лекарства, които съдържат четвъртичен (кватернерен) азотен атом в молекулата си (тубокурарин, суксаметоний), са изцяло йонизирани и при орално приемане не се резорбират.

 Малка част от лекарствата преминават през биомембраните чрез СПЕЦИАЛИЗИРАН ТРАНСПОРТ (активен транспорт, улеснена дифузия, пиноцитоза). ▼Активният транспорт се осъществява срещу концентрационния градиент и е енергия-консумиращ процес, при който пренасящите структури (carriers) имат определена насищаемост и специфичност. Енергията за транспортирането се доставя от обменните процеси в клетката. Транспортната система е свързана със специфични ензими, участващи в този процес, наречени пермеази. Пренасящите структури са подвижни съставки на мембраните, отличаващи се с висок афинитет към транспортираните молекули. Те ги пренасят през мембраната на срещуположната повърхност и чрез конфигурационни промени, водещи до намаляване на афинитета, ги освобождават. Примери за активен транспорт са натриевата, калиевата, аминната и други помпи. ▼Улеснената дифузия на глюкозата е форма на специализиран транспорт, при коята се използва енергия от клетъчната мембрана, но тя не се извършва срещу концентрационния градиент. ▼Пиноцитозата е форма на специализиран транспорт, при която чрез инвагинация на мембраната в клетката се поглъща разтвореното във вода лекарство с голяма молекула, напр. пресинаптичен uptake (усвояване) на холина. При транспортиране на невротрансмитери (катехоламини, ACh и др.) се използват термините екзо- и ендоцитоза.

Мембранни транспортни протеини. Много лекарства преминават в клетките посредством активен транспорт, който се медиира от трансмембранни транспортни протеини. Този вид транспорт има значение за оралната бионаличност (транспорт в ентероцитите или активна екскреция в чревния лумен), чернодробния метаболизъм (транспорт в хепатоцитите и екскреция в жлъчката) и бъбречния клирънс (транспорт в проксималните тубулни клетки и екскреция в тубулния лумен) на лекарствата. Важна роля в транспорта на лекарства имат две суперфамилии трансмембранни транспортни протеини: SLC (solute linked carrier) и ABC (ATP bindiug casette).

В SLC суперфамилията са клонирани 43 семейства. Транспортерите на тази суперфамилия пренасят различни ендогенни съединения и ксенобиотици. Те могат да улесняват транспортери или активни симпортери и антипортери.



ABC суперфамлията включва eфлуксни АТФ свързващи транспортни протеини. Към тази фамилия принадлежат multidrug resistance protein 1 (MDRP1) или P-glycoprotein, представен в мозък, черва, бъбреци, тестиси и други тъкани и multidrug resistance-associated protein (MDRAP1), отговорен за процеса на екскреция на някои лекарства и техните метаболити в урината и жлъчката. Човешкият P-glycoprotein е трансмембранен протеин с м.м. 170 kDa, кодиран от гена на множествената лекарствена резистентност (MDR), върху дългото рамо на хромозома 7. Мембранният P-glycoprotein осъществява транспорта на някои лекарства от чревната мукоза в чревния лумен като по този начин се лимитира оралната им бионаличност (напр. дигоксин, HIV-1 протеазни инхибитори и циклоспорин). Лекарствата, които инхибират интестиналния P-glycoprotein могат да повишат плазмената концентрация и токсичността на други лекарства, прилагани в терапевтични дози. Инхибитори на P-glycoprotein 170 са verapamil, itraconazole, ciclosporin, ivermectin и фуранокумарините в пресния сок от грейпфрут.

Освен това P-glycoprotein се експресира върху неопластични клетки, което намалява натрупването на антинеопластични лекарства като доксорубицин, винкристин, винбластин, блеомицин и етопозид в туморните клетки. Свръхекспресирането на гена за P-glycoprotein 170 в туморните клетки е основен механизъм за развитие на MDR на някои тумори към химиотерапията.

Фамилията от протеини, включваща органичния анйонен транспортиращ полипептид (OATP) и органичния катйонен транспортер (OCT), осъществява транспортиране на лекарства от порталното кръвообращение в хепатоцитите. Транспортните протеини от тази фамилия са важни за метаболизма на лекарствата, инхибиращи ензима HMG-CoA редуктаза (статини). Например метаболизирането на правастатин зависи от транспортера ОАТP1B1, който осъществява транспорта на лекарството в хепатоцитите. Този транспортен механизъм има основно значение за клирънса на правастатин, както и за ограничаването на токсичните му ефекти (напр. рабдомиолиза).

Фамилията на органичния анйонен транспортер (OAT) е отговорна за реналната секреция на бета-лактамните антибиотици, нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВЛ) и противовирусните нуклеозидни аналози.



Конвекцията е процес на пренасяне на лекарствените молекули чрез телесните течности (кръв, лимфа, ликвор). Конвекцията на кръвта под влияние на сърдечните контракции играе важна роля за кинетичните процеси.
1. РЕЗОРБЦИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА
Резорбцията на лекарствата е процес, по време на който те преминават от мястото на приложение до централния (плазмения) компартмент.
ЕНТЕРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ

 При буколингвално приложение лекарствата попадат във външните яремни вени, чрез което се избягва първоначалният им чернодробен пасаж. Ефектът се проявява бързо – още в първите минути. Сублингвално (под езика) се прилага Nitroglycerin®. Някои лекарства се отпускат под форма на дъвчащи таблетки (chewing tablets), напр. Aspirin Protect®, Immunocomplex® и др. Те се сдъвкват за няколко минути, след което се поглъщат с чаша вода. По този начин се наблюдава бърз начален ефект, дължащ се на сублингвална резорбция, последван от продължителен ефект, свързан с резорбция в СЧТ. Тази апликация често се оказва полезна при овладяване на по-леки хипертонични кризи (в случай, че няма друга възможност), дори със сдъвкването и задържането под езика за няколко минути на обикновена таблетка клонидин или нифедипин. Пероралното (респ. орално) приложение на лекарствата е удобно за пациента. На деца до 7–8-годишна възраст поради проблеми с гълтането, се предписват само лекарства под форма на разтвори, суспензии или емулсии. Таблетните форми на дразнещите стомаха лекарства (НСПВЛ, ГКС, бифосфонати) се предписват с около 200–250 ml вода непосредствено след хранене в право или седнало положение. ▼Стомашна резорбция се наблюдава при орално приложение на лекарствата. Липидоразтворимите лекарства се резорбират чрез пасивен транспорт, а аминокиселините и глюкозата – чрез спецализиран транспорт. Силните електролити са в по-голямата си част дисоциирани и практически не се резорбират (напр. аминогликозиди, тубокурарин, суксаметоний). От лекарствата слаби киселини ацетилсалициловата киселина с pKa 3,5 в стомаха е в близо 100 пъти по-голямо количество недисоциирана и преминава в посока към кръвта. Лекарствата слаби бази имат слаба стомашна резорбция, тъй като тяхната pKb по стойност е много по-висока от pH на стомаха (около 1). Например хининът има pK 8,4 и броят на йонизираните му молекули в стомаха е много по-голям в сравнение с нейонизираните (а само нейонизираните молекули се резорбират). Кофеинът обаче поради това, че има pKb 0,8, се отличава с висока стомашна резорбция. Резорбцията на празен стомах е по-добра, но поради улцерогенни и други НЛР на някои лекарства (ГКС, НСПВЛ) това условие е трудно изпълнимо. ▼Резорбцията в тънкото черво се улеснява от добрата васкуларизация и голямата обща повърхност на вилите. pH на тяхната повърхност е 5,3–5,5, а в чревния лумен е 6–7. В дуоденума чрез активен транспорт се резорбират повечето захари, аминокиселини, витамин B1, вода, натриеви и калциеви йони, феройони. Наличието на протеолитични ензими (трипсин в дуоденума и пепсин в стомаха) прави невъзможна резорбцията на полипептиди (инсулин, АКТХ, окситоцин) поради хидролитичното им разграждане. В йеюнума резорбцията на липидоразтворимите лекарства се улеснява от жлъчните соли. В илеума протича пасивна дифузия на комплекса витамин B12 – вътрешен фактор, а също на някои йони (K+, Cl) и мастноразтворими витамини. ▼Резорбцията на нивото на дебелото черво е сравнително най-слаба. Тук е възможна резорбция на вода и натриеви йони по пътя на активния транспорт и на хлорни и калиеви йони чрез пасивен транспорт. При препарата Omnic Tocas® (Tamsulosin – орално контролирана абсорбционна система) уроселективният α1A-блокер тамсулозин е включен в матрикс, представляващ гел, който съдържа своя собствена водна среда, осигуряваща му равномерна 24-часова резорбция дори на нивото на колона. ▼Приложението на някои лекарства под формата на клизма (per clismam) или под формата на свещички (per rectum) се използва с резорбтивна цел при неспирни повръщания и или за локално въздействие при хемороиди, рагади, проктит, анални фисури, пролапс на ректалната лигавица. При резорбция на лекарството, приложено по тези начини, се заобикаля неговото първоначално преминаване през черния дроб, тъй като то попада в долния хемороидален сплит и оттам – в долната празна вена.
ПАРЕНТЕРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ

Инжекционното приложение може да бъде болезнено. То обикновено изисква квалифициран персонал и стриктно спазване на правилата за асептика. ▼Обикновено след подкожно инжектиране се получава платовиден максимум на концентрацията на лекарството. Обемът, който се въвежда, е 1 до 2 ml. Поради слабото оросяване на подкожната мастна тъкан съществува опасност от развитие на некроза. Добавянето на вазоконстриктори (адреналин, ефедрин, NA) към местните анестетици забавя резорбцията им и удължава техните ефекти. Използването на колоидни разтвори на инсулин с протамин и/или цинк води до получаване на депо-ефект. При захарен диабет и мултиплена склероза пациентите трябват да бъдат обучени как правилно да си инжектират подкожно съответния препарат. При шокови състояния подкожното инжектиране е неефективно поради силно намалено кръвоснабдяване. ▼Интрадермално се въвежда туберкулинът (тест на Манту) за диагноза и диференциална диагноза на туберкулоза. ▼При мускулно инжектиране (обикновено в горния външен квадрант на глутеусите, далеч от магистрални съдове и нерви) лекарствената резорбция е по-бърза в сравнение с подкожното инжектиране. Максималната плазмена концентрация (МПК) се достига бързо – след 15–30 min, което се дължи на големия обем кръвен ток в скелетните мускули. Мускулно се прилагат водни и маслени разтвори, емулсии и суспензии. При неправилна инжекционна техника са възможни увреждания на седалищните и други нерви, развитие на абсцеси (след инжектиране на метамизол, магнезиев сулфат), образуване на хематоми, запушване на кръвоносни съдове от кристалчета бензатин-бензилпеницилин. При пациенти с тежки сърдечни пороци, а също и с белези на сърдечно-белодробна декомпенсация мускулното инжектиране е слабо ефективно. ▼При венозното инжектиране лекарството попада в общото кръвообращение и неговата бионаличност е 100%. То се използва при необходимост от бърз ефект, избягване на възможни НЛР при други начини на приложение и за парентерално хранене. При бавно венозно струйно инжектиране се постига най-бързо и най-сигурно висока плазмена концентрация на лекарството. Ефектът се проявява само след минути. ▼Контролируем ефект се постига при i.v. инфузия с инфузионни помпи, осигуряващи дълготрайна и постоянна оптимална плазмена концентрация на лекарството. При многочасова венозна инфузия е необходимо въвеждането на катетър или смяна на вената. Опасностите при интравенозно въвеждане на лекарствата се изразяват в потискане на дихателния център (напр. при инжекционните общи анестетици), развитие на некроза при паравазално инжектиране (особено на хипертонични разтвори), непоносимост към лекарството, in vitro несъвместимост, резки отклонения в pH, дразнене на венозната интима с последващо развитие на склерозиране и тромбозиране (напр. флебитогенен ефект при ципрофлосацин, тетрациклини, амиодарон, пропафенон), развитие на вътресъдова хемолиза при инжектиране на хипотонични разтвори, мастна емболия. ▼Интраартериалното инжектиране се използва рядко (при периферни съдови спазми, лечение на някои тумори). ▼Други видове инжектиране са интратекално (като допълнителна противомикробна терапия или за предизвикване на местна анестезия), интракардиално (като ultima ratio при асистолия), интраартикуларно (напр. ГКС като допълнителна терапия при артрити), интраплеврално, интраокуларно.  Лекарствената резорбция при приложение per inhala­tio­nem е бърза във връзка с голямата площ (80–100 m2) на белодробните алвеоли и добрата васкуларизация на белия дроб. Чрез вдишване се прилагат газовите и летливите общи анестетици и някои антиастматични аерозоли.  Перкутанната резорбция на лекарствата се осъществява пряко през епидермиса (трансепидермално) или непряко през космените фоликули, мастните и потните жлези (трансфоликуларно). По този начин под формата на унгвенти, пасти, гелове, кремове, линименти и други се резорбират липофилните вещества (хормони, мастно разтворими витамини). Перкутанно се резорбират бързо и редица токсични вещества – инсектициди, хербициди, фенолни деривати, органични разтворители. При увредена кожа (напр. след изгаряне) перкутанната резорбция се увеличава. Важна роля играе вехикулумът. Включването на диметилсулфоксид при унгвентите, кремовете и пастите улеснява резорбцията на активните съставки. През последните години се въвеждат лекарствени форми с контролирано освобождаване. От групата на пластирите към тях се отнасят трансдермалните терапевтични системи (TTS) например Deponit® TTS, Nitroderm® TTS, Climara®, Estraderm®. С тях се постига равномерна перкутанна резорбция и продължителен депо-ефект. При урогенитално приложение (в уретрата, пикочния мехур, вагината) и при интактна лигавица лекарствената резорбция е слаба, но при увредена е възможна системна резорбция.
2. РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА и компартментен анализ
Разпределението на лекарствата е динамичен процес, по време на който те преминават от централния (плазмения) компартмент в тъканите до достигане на равновесно състояние (steady state − ss). То зависи от начина на приложение и pK на лекарството, способността му за свързване с плазмените протеини, pH на средата, органната перфузия.

При изучаване на фармакокинетиката биосистемите условно се разделят на отделни части – КОМПАРТМЕНТИ (или ФАЗИ). Те представляват виртуални пространства, в които лекарството е равномерно разпределено. Отличават се помежду си по обема на разпределение и по инвазионните (на навлизане) и евазионните (на излизане) скоростни константи. Броят на компартментите се определя за всяко лекарство според експерименталните данни за измерените концентрации в отделни моменти в кръвта, урината и телесните течности.

При еднокомпартментния модел организмът се разглежда като едно цяло (един компартмент, една фаза), в който лекарството се разпределя равномерно в една определена концентрация. Ако лекарството се въвежда венозно и изцяло се екскретира с урината непроменено, единствената скорост, определяща намаляването концентрацията му в организма, е тази, чрез която то се екскретира с урината. Тя е пропорционална на количеството лекарството в плазмата:
където C представлява концентрацията на лекарството в плазмата в определен момент; C0 – началното количество лекарство, внесено в организма; Kel – скоростта на елиминиране; ε (епсилон) – основата на натуралния логаритъм (2,71).

При двукомпартментния фармакокинетичен модел, представен схематично на фигурата по-долу, се приема съществуването на един централен (плазмен) и един периферен (тъканен) компарт-мент. При този модел кинетиката е биекспонен-циална. Двата компартмента (двете фази) представят съответно процесите на трансфер между плазмата и тъканите: α-фаза (фаза на разпределение) и β-фаза (фаза на елиминиране от плазмата, респ. елиминационно-метаболитна фаза). Скоростни константи (коефициенти) характеризират преминаването на лекарството от централния към периферния компартмент (k12) и връщането му от периферния към централния компартмент (k21). Те също характеризират съответно лекарствената резорбция (константа на резорбция – ka), метаболизъм (km), елиминиране (ke).

 При трикомпартментния модел има централен и два тъканни компартмента (“плитък”, включващ добре кръвоснабдени органи и “дълбок”, включващ по-слабо кръвоснабдени). Някои лекарства показват неекспоненциална “сатурационна” (насищаема) кинетика с важни клинични последствия, главно диспропорционално повишаване на равновесната плазмена концентрация (Css).

ФАРМАКОКИНЕТИЧНИ ПАРАМЕТРИ. При изучаване фармакокинетиката на лекарствата се определят голям брой параметри, необходими за пълното им характеризиране (бионаличност, биоеквивалентност, полуживот, скоростни константи, обем на разпределение, интервал на дозиране, различни дози).

Бионаличността (bioavailability) е количеството лекарство, което достига общото кръвообращение. Oпределя се, като се разделят площите под кривите концентрация – времe” в кръвта, които са еднакви само ако при различни начини на приложение лекарството се резорбира напълно (закон за кореспондиращите площи на Dost). Ако едно лекарство се прилага в еднакви дози p.o. и i.v., за определяне на неговата бионаличност (F) в проценти се използва формулата:



където AUC (area under the curve) p.o. е площта под кривата концентрация – времe при орално приемане, а AUC i.v. – при венозно приложение. Ако едно лекарство се прилага в различни дози p.o. и i.v., за определяне на неговата бионаличност (F) в проценти се използва формулата:




където означенията са същите, а D е приложената доза лекарство орално (p.o.) или венозно (i.v.). Площите под кривите (AUC) концентрация – времe се намират чрез планиметриране по метода на трапеците. Отноше-нието между площите при двата начина на приложение на лекар-ството може да се определи също като се претеглят съответните части от хартията, върху която са нанесени концентрация – време кривите.

Абсолютната бионаличност е частта, достигнала общото кръвообращение след струйно, респ. bolus i.v. (за 10–15 s) инжектиране. Чрез нейното определяне се прави оценка на ефекта на първо преминаване или пресистемно елиминиране (first-pass effect, first-pass метаболизъм).

Относителна бионаличност е частта от изследваното лекарство, достигнала общото кръвообращение след прилагане по друг път на въвеждане спрямо венозния или при сравняване с друго лекарство. Различава се орaлна (перорална), субкутанна, интрамускулна и друга относителна бионаличност. За фармацевтични цели бионаличността (фармацевтичната наличност) представлява количеството лекарство в лекарствената форма, което е освободено и е налично за резорбция.

Биоеквивалентност. Биоеквивалентните препарати след прилагане в еквимоларни дози по един и същи начин имат еднакви ефекти, ефикасност и безопасност. В терапевтичната практика един препарат се приема за биоеквивалентен на друг (напр. референтен) препарат, ако отношението между площите под концентрация – време кривите, по които се изчислява бионаличността, е в границите от 80 до 120% в сравнение с референтния препарат:

По друга методика два препарата се оценяват като биоеквивалентни, ако отношението между техните МПК (Cmax) е в границата от 70 до 130%, a разликата между времето за достигане на МПК (tmax) за сравнявания препарат не превишава ±30% от размера на tmax на референтния препарат. Невинаги биоеквивалентността съвпада с терапевтичната еквивалентност. Биоеквивалентността има голямо значение за пациенти, за които е необходима еднаква Css, получена при прилагане на едни и същи генерични лекарствa, произведени от различни фармацевтични фирми. Тя позволява да бъдат сравнявани еквиефективността и взаимозаменяемостта на препарати, съдържащи една и съща лекарствена субстанция.

Привидният обем на разпределение (Vd) е въображаем обем, в който би се разпределило лекарството в концентрацията, измерена в кръвта. Лекарствата с висока свързваща способност към плазмените протеини имат малък обем на разпределение. Това показва, че те не навлизат в клетките и че тяхната свободна, несвързана с клетките, фракция е сравнително малка (напр. фенилбутазон). При еднократно bolus i.v. инжектиране Vd (в l/kg) се изчислява, като се раздели дозата (D) на лекарството на началната му плазмена концентрация (C0): Vd = D/C0.

Плазмената концентрация на лекарствата при състояние на равновесие (Css) се изчислява по формулата:


където F e бионаличността на лекарството, D – приложената доза, t1/2 – плазменият полуживот, Vd – обемът на разпределение, и τ – интервалът на дозиране.

Плазменият полуживот (t1/2) е времето, необходимо за намаляване наполовина на МПК на лекарството. Този параметър може да служи за класифициране на някои барбитурати, бензодиазепини, сулфонамиди. Във връзка с дълъг плазмен полуживот някои лекарства (фенобарбитал, диазепам, дигиталисови гликозиди, амиодарон, бромиди) лесно кумулират. Времето от прилагане на лекарството до достигането му в кръвта се означва като tlag (lag – забавям се, закъснявам).

 При двукомпартментния модел на разпределение се описват две скоростни константи съответно на разпределение () и на елиминиране (); най-често първата е по-голяма от втората. Съответно на тези константи се описват: време на полуразпределение (t1/2) и време на полуелиминиране (t1/2, респ. биологичен полуживот). Плазменият полуживот може да се определи графично, а също – и по следните формули:

където k е скоростта на елиминиране, респ. функция на обема на разпределение (Vd) и на клирънса (Cl) на лекарството.

Поддържащата (Ds) доза се изчислява по формулата Ds = D* x (1–2ε), където D* е насищащата доза, при еднократното прилагане, на която се получава ТПК на лекарството; ε (епсилон) е константа за лекарства ексретиращи се предимно с урината, представляваща отношението между интервала на дозиране (τ) и t1/2. Тази константа се изчислява по формулата:



Началната доза (D0) се изчислява по формулата: D0 =Ds x 1/1–2ε.

Свързване на лекарствата с плазмените и тъканните протеини. Важно значение имат хидрофилните взаимодействия. Те се осъществяват между хидрофилните части от лекарствената молекула и хидрофобните части в белтъчните молекули. Друг начин за протеиново свързване на лекарствата е чрез йонни или водородни връзки.



Свързаните с протеините лекарствени молекули не преминават през биомембраните, не се метаболизират, фармакологично са неактивни, не се подлагат на ГФ и служат като депо, от което се освобождават бавно. Съществува динамично равновесие между свободната и свързаната с протеините част от приложената доза лекарство. Свързващият механизъм има насищаемост. Различават се масовост, респ. степен на свързване и афинитет на свързване на лекарствата с плазмените протеини. При съществени различия в афинитетните константи може да се получи изместване на едно лекарство от друго.

Сулфонамидите (които имат голяма афинитетна константа на свързване) изместват кумариновите антикоагуланти, характеризиращи се с висока степен (около 98%), но с нисък афинитет на свързване. По същите причини хлорамфениколът измества билирубина, ацетилсалициловата киселина – пеницилините. Така се повишава концентрацията на изместените от плазмените протеини лекарствени молекули, което в едни случаи е желано взаимодействие (ацетилсалицилова киселина и пеницилини), а в други е причина за развитие на НЛР (сулфонамиди и варфарин; хлорамфеникол и билирубин). Най-голямо значение има албуминовата фракция, която свързва пеницилини, цефалоспорини, хлорамфеникол, тетрациклини, сулфонамиди, барбитурати, салицилати, аскорбинова и пикочна киселина, билирубин, тироксин, аденозин, калциеви йони. Липопротеиновите фракции свързват липидоразтворими молекули (калциферол, ретинол, холестерол, стероидни хормони).

Бариерните системи изпълняват защитни функции в организма. Някои от тях (кръвно-мозъчна, плацентарна) имат значение предимно при разпределението на лекарствата в организма, а други (кръвно-млечна, кръвно-алвеоларна, кръвно-тестикуларна) – главно при елиминирането им. ▼Кръвно-мозъчна (хемато-енцефална ХЕБ) бариера. Мозъкът е най-добре кръвоснабденият орган (10 пъти повече в сравнение със скелетните мускули в състояние на покой). Лекарствата могат да достигнат тъканите на ЦНС по два различни пътя – чрез капилярната циркулация (т.е. през кръвно-мозъчната бариера) и чрез ликвора (т.е. през кръвно-ликворната бариера). Лекарствата проникват в cortex cerebri много по-лесно, отколкото в бялото вещество. За разлика от капилярите на другите органи, където бариерната роля изпълнява техният ендотелен слой и базалната им мембрана (т.нар. ендотелно-базална бариера), в мозъчната тъкан бариерата включва ендотел, базална мембрана и глиални клетки (астроцити). ▼Плацентарната бариера ембрионално произхожда от фетални и майчини тъкани и включва трофобластния епител (покриващ въсите), хорионалната съединителна тъкан и капилярния ендотел. Нейната обща повърхност е 14 m2, а дължината на капилярната мрежа – 40 km. В сравнение с ХЕБ, в която са включени малко на брой и малки по размери пòри, процентното съдържание на порите в мембраните на плацентарната бариера е голямо. Затова диаплацентарно преминават много липофилни и хидрофилни лекарствени молекули. За молекули с маса над 1000 Da плацентата е по-слабо пропусклива. По-висока е концентрацията във феталната кръв на аминокиселини, гама-глобулини, албумини, фосфор, фруктоза, Fe3+, Ca2+, K+, водноразтворими витамини. В майчината кръв е по-висока концентрацията на α- и β-глобулините, гликопротеините, фосфолипидите, мастните киселини, глюкозата, витамините A, E и др.
3. МЕТАБОЛИЗЪМ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ) НА ЛЕКАРСТВАТА
Главният метаболитен орган за лекарствата е черният дроб, но биотрансформация се извършва още в белия дроб, бъбреците, стомаха, червата, кръвта. Ензимите, участващи в лекарствения метаболизъм, имат ниска субстратна специфичност. Реакциите са групирани в две фази. През първата фаза в лекарствените молекули се въвеждат полярни групи и настъпват структурни промени чрез окисление, редукция и/или хидролиза. През втората фаза се извършват притъкмителни (синтезни) реакции – към въведените през първата фаза полярни функционални групи се свързват продукти от междинната обмяна (конюгация с глюкуронова и други киселини). Получават се биологично неактивни водноразтворими йонизирани съединения, които лесно се екскретират с урината, жлъчката, слюнката, потта.
МЕТАБОЛИТНИ РЕАКЦИИ ПРЕЗ ПЪРВАТА ФАЗА

Окисление.Микрозомално окисление. Извършва се най-често от монооксигенази, които се получават при фракциониращо центрофугиране при 100 000 G (т. нар. микрозомна фракция). Те са свързани с мембранните фрагменти на ендоплазматичния хепатоцитен ретикулум. Съществуват най-малко две оксигеназни системи – цитохром Р450 (CYP450) и цитохром Р448 (CYP448). Идентифицирани са над 20 фамилии на цитохром Р450-гена и голям брой (над 200) CYP450 изоензими в клетките. Някои изоензими от тази мултигенна фамилия съдържат субфамилии. CYP 3A4 е експресиран и извън хепатоцитите, вкл. в СЧТ, което е причина за ниската орална бионаличност на много лекарства.

Познати са различни видове CYP450-медиирано микрозомално окисление: ароматно хидроксилиране (например при лидокаин), алифатно хидроксилиране (при фенобарбитал и пентобарбитал), епоксидиране (при бензен и бензпирен), N-деалкиране (диазепам), O-деалкиране (кодеин), S-деалкиране (6-метилтиоприн), S-окисление (хлорпрамазин), дехалогениране (халотан), окислително деаминиране (амфетамин) и др.

Немикрозомално окисление. Под влияние на МАО настъпва немикрозомално окислително деаминиране на катехоламините. Пурините (6-меркаптопурин, азатиоприн, кофеин) се окисляват немикрозомално от ксантиноксидазата. Метаболизмът на етанола от алкохохолдехидрогенезата и алдехиддехидрогенезата е също пример на немикрозомално окисление.

Редукция. При участие на NAD нитросъединенията (хлорамфеникол, нитразепам) се редуцират до амини, а кетоните и алдехидите – до алкохоли. Редукцията на нитратите в нитрити може да причини интоксикация. Например основният бисмутов нитрат понякога предизвиква различна по тежест енцефалопатия при възрастни, а при деца е противопоказан. Декарбоксилирането на леводопа до допамин е също пример за редукция.

Хидролизата на лекарствата често води до инактивирането им. Извършва се от естерази и амидази. Естеразната активност на тъканите и кръвната плазма е по-висока от амидазната. Етеразите хидролизират бензокаина, прокаина и тетракаина бързо до ПАБК, с което се обяснява тяхното антисулфонамидно действие и сравнително краткотрайният им местен анестетичен ефект. При амидите в сравнение с естерите връзката е по-стабилна и затова артикаинът, бупивакинът, лидокаинът, мепивакаинът и прилокаинът, представляващи амиди, имат по-продължителен и по-силен местен анестетичен ефект. Наличието на генетичен дефект – атипична псевдохолинестераза у някои лица удължава хидролизата на суксаметония и е причина за продължаващата ≥ 3 h апнея. Някои лекарства, напр. циклофосфамид, след хидролизиране се превръщат в активни метаболити.


МЕТАБОЛИТНИ РЕАКЦИИ ПРЕЗ ВТОРАТА ФАЗА

Глюкуроконюгацията се осъществява с помощта на мембраносвързаната глюкуронилтрансфераза в черния дроб, бъбреците, червата, кожата. При глюкуроконюгация активираната глюкуронова киселина (уридиндифосфат глюкуронова киселина) образува глюкурониди, които са водноразтворими и подлежат на екскреция. Глюкуроконюгация претърпяват ГКС, женски полови хормони, морфиномиметици, хидантоинови производни, амино­зиди, хлорамфеникол, сулфонамиди. У новородените има недостатъчно количество уридиндифосфат и активността на глюкуронилтрансферазата е ниска, поради което хлорамфениколът може да предизвика сърдечно-съдов колапс (сив синдром). Глюкуроконюгацията е обратим процес. Глюкуронидите се разграждат под влияние на β-глюкуронидазата.

Сулфоконюгацията се осъществява в чернодробните клетки под влияние на сулфотрансферазата.

Ацетилирането се извършва под влияние на ензима N-ацетилтрансфераза в митохондриите главно на ретикулоендотелните клетки. Ацетилират се сулфонамиди, изониазид, хидралазини, прокаинамид и др. Ацетилирането е под генетичен контрол. При т. нар. бавни инактиватори на изониазида се открива ниска активност на N-ацетилтрансферазата. Натрупаният неметаболизиран изониазид се свързва с алдехидната група на витамин B6 в нерезорбируема база и може да предизвика хиповитаминоза B6, проявяваща се с полиневрит. Някои лекарства повлияват собственото си и това на други лекарства метаболизиране. Фенитоинът, фенобарбиталът, карбамазепинът, рифампицинът и гестагените са ензимни индуктори, а хлорамфениколът, еритромицинът, кетоконазолът, флуконазолът и метронидазолът – ензимни инхибитори.


4. ЕКСКРЕЦИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА
Бъбречната екскреция е най-важният път на екскреция за повечето лекарства. Предимно с урината се елиминират β-лактами, аминогликозиди, полимиксини, нитрофурани, хинолони и сулфонамиди. Екскреция претърпяват лекарствени метаболити или непроменени лекарствени молекули. В гломерулите се филтрират несвързани с протеините лекарствени молекули и техни метаболити. В проксималните тубули протича активна екскреция, която е енергия-консумиращ процес. Екскреционният механизъм за анйони има по-важно значение от този за катйони. На негово ниво са възможни конкурентни взаимоотношения между лекарствата. Например Пробенецид и Аспирин забавят екскрецията на пеницилините. Главно в дисталните тубули се извършва реабсорбция по пътя на простата дифузия. Реабсорбират се лекарства, слаби киселини и техните конюгати. Реабсорбционните процесите са управляеми, което се използва при лечение на отравяния с лекарства, екскретиращи се предимно с урината. Чрез предизвикването на форсирана алкална диуреза например се повишава концентрацията на йонизираните лекарствени молекули (салицилати, барбитурати) и се засилва уринната им екскреция. Обратно, подкиселяването на урината увеличава уринната екскреция на морфин, хинин, атропин и други лекарства, представляващи слаби бази. Клирънсът на едно лекарство са милилитрите плазма, които се очистват от него напълно за 1 min. Бъбречният клирънс се изчислява по формулата:

където Curin е концентрацията на лекарството в урината в mg/ml; Vurin – отделеният обем урина за 1 min в ml; C – плазмената концентрация на лекарството в mg/ml. Времето на бъбречна полуекскреция (полувреме на екскреция) е времето за екскретиране на половината от приетата доза лекарство. То се използва при разработване на схема за прилагане на лекарството през определени интервали.

Жлъчната екскреция има значение за елиминиране на много ендогенни вещества (жлъчни киселини, билирубин) и лекарства (макролиди, линкозамиди, рифамицини, тетрациклини, цефамандол, цефтриаксон, рентгеноконтрастни средства). Лекарствата преминават от чернодробните клетки в лумена на жлъчните каналчета чрез проста дифузия и активен транспорт. Транспортираните с жлъчката лекарства най-често съдържат полярни анйонни групи. Лесно се транспортират глюкуронидите. На жлъчна екскреция подлежат и протеиносвързаните лекарства. Вещества с м.м. под 300 Da се екскретират главно с урината, а над 400 – с жлъчката. Екскретираните чрез жлъчката глюкуроконюгати могат да се разградят от β-глюкуронидазата на чревните бактерии и свободните лекарствени молекули (напр. дигитоксин, морфин, хлордиазепоксид, хлрамфеникол, фенолфталеин) претърпяват ентерохепатален кръговрат. Лечебният ефект на тези лекарства се удължава. По аналогия на бъбречния клирънс се изчислява и т. нар. черно­дробен клирънс (first pass клирънс).

Стомашно-чревна екскреция. Морфинът и други бази се екскретират през стомашната лигавица във връзка с голямата разлика между pH на стомаха (около 1) и кръвната плазма (7,36) и високата pK на тези лекарства (за морфина е 7,9). Обемът на разпределение на едно лекарство всъщност включва и чревното съдържимо. Екскрецията на лекарствата от кръвта в лумена на стомаха и червата става изключително чрез пасивна дифузия. В сравнение с другите лекарства тежките метали се излъчват чрез фекалиите в много по-голяма степен.

Белодробната екскреция има клинично значение за ексхалацията на инхалационните анестетици, етеричните масла с бронхоспазмолитично и бронхоантисептично действие, алкохола, камфората. Амониевият и калиевият йодид се излъчват през бронхиалните жлези и действат експекториращо чрез втечняване на бронхиалната секреция и промяна в pH.

Екскреция с кърмата. Сулфонамидите, повечето антибиотици, барбитуратите и алкохолът имат постоянно съотношение между концентрацията в млякото и в майчината плазма. Барбитуратите, някои диуретици и бензилпеницилинът като лекарства слаби киселини имат по-ниска концентрация в млякото, отколкото в плазмата, докато лекарства слаби бази (H1-блокери, еритромицин, линкомицин, резерпин, морфин, хероин, кофеин) стигат много по-висока концентрация в млякото, отколкото в кръвната плазма на майката. Кръвно-млечната бариера е липидна мембрана с пори и е по-пропусклива за липофилните нейонизирани молекули, но има слаба пропускливост за хидрофилни молекули. При нарушена бъбречна или чернодробна функция на майката е възможно млечната екскреция да послужи като алтернатива за елиминиране на цитостатици, ГКС, радиоактивни изотопи и др. За да се избегне този риск, се спира кърменето. Незрялата бъбречна и чернодробна функция на кърмачето забавя елиминирането на някои лекарства от неговия организъм и може да доведе до НЛР, независимо че с млякото се екскретират малки количества от лекарството. При дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназа екскретираните с млякото сулфонамиди могат да предизвикат хемолитична анемия у кърмачето.

Безопасността на лекарствата, прилагани по време на кърмене, може да бъде определена чрез използване на рисковите категории за лактация (Lactation Risk Categories) по T. Hale (2004; 2008):

L1 (safest – напълно безопaсно): лекарство, за което не е наблюдаван повишен риск от НЛР за кърмачето, установено при приемане от голям брой кърмещи жени. Контролирани проучвания при кърмачки, приемащи лекарството не са показали риск за кърмачето и възможността от потенциални вредни ефекти е незначителна. Примери: Paracetamol, Ibuprofen, Epinephrine.

L2 (safer – безопасно): лекарство, за което не е наблюдаван повишен риск от НЛР за кърмачето, установено при малък брой кърмещи жени и/или демонстрирания риск при медикация у кърмачки е незначителен. Примери: Diclofenac, Fentanyl, втора генерация антихистамини, Omeprazole, Ranitidin, цефалоспорини.

L3 (moderately safeумерено безопасно): лекарство, за което има вероятен риск от НЛР, въпреки липса на контролирани проучвания при кърмачки или контролираните проучвания показват незначителни нежелани ефекти за кърмачето. Лекарството може да се прилага само когато предполаганата полза за кърмачката оправдава потенциалния риск за кърмачето. Примери: Acarbose, Acetylsalicylic acid, Indometacin, Codeine, Morphine, Midazolam, Triazolam, първа генерация антихистамини, Acebutоlol.

L4 (hazardous – рисково): лекарство, за което има установен риск от НЛР за кърмачето. Въпреки риска за кърмачето употребата на лекарството при кърмещи жени може да се допусне само в случаите на животозастрашаващи или тежки заболявания, при които по-безопасните лакарства са неефективни. Примери: Colchicine, Diazepam (при хронична употреба), Lithium, eрго-препарати.

L5 (contraindicated – противопoказано): лекарство, за което при контролирани проучвания у кърмещи жени е доказан сигнификантен риск от НЛР за кърмачето или при лечение у кърмачки съществува висок риск от сериозни увреждания на кърмачето. Лекарството е противопоказано за употреба при кърмещи жени. Примери: ACE-инхибитори.

Слюнчена екскреция. При някои лекарства съществува добра корелация между концентрацията им в слюнката и кръвната плазма (например фенитоин, парацета-мол, диазепам, рифам-пицин, етанол). Това се обяснява с добрата им липоразтворимост и с техните pK стойности. Терапевтично значение има слюнчената екскре-ция на олеандомицин, спирамицин и йозамицин при лечение на пародонтоза, улцерозни и афтозни стоматити, гингивити и периодонтити. Със слюнчената екскреция на залцитабин, фенитоин и верапамил са свързани някои техни НЛР – хеморагичен гингивит, хиперплазия на венците.

Излъчването на лекарствата с потта има ограничено патогенетично значение във връзка с т. нар. елиминационни дерматози. След терапия с бромови соли може да се развие медикаментозно (бромово) акне или bromoderma tuberosum. Същото се отнася и за йодните соли.



1 Ламбев, Ив. Принципи на Mедицинската фармакология. Мед. и физк. София, 2010, 37–47.

(актуализация: 2016).





База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2016
отнасят до администрацията

    Начална страница