Резюмета на националната конференция по детска неврология, психиатрия и психология на развитието

Организационният комитет и Научното дружество по неврология, психиатрия и психология на детското развитие изказват благодарност на спонсорите на конференцията

Невропсихологическото развитие (НПР) е продукт от взаимодействието на сложните генетично регулирани процеси на морфогенеза, специализация и синапсогенеза в развиващия се мозък с външната среда, чиито основни функции могат да се обобщят като нутритивна и обучителна. Възрастово-зависимата матурация на различните мозъчни структури и появата на съответни нови функции определят различен спектър на нарушения в НПР в отделните възрастови периоди. Ролята на детския невролог е чрез съответни на възрастта клинични методи да диагностицира нарушението, да потърси съпътстваща неврологична и общосоматична симптоматика и с помощта на параклиничните данни да постави диагноза и определи прогноза. Последната, обаче, е трудна при граничните случаи между норма и патология, които често изявяват нарушения в НПР в следващи възрастови периоди. В първите 3 постнатални месеца коригирана възраст нарушенията в мускулния тонус и примитивните рефлекси, липсата на т.нар. fidgety movements и наличието на мозъчни структурни лезии са сред най-значимите неблагоприятни прогностични показатели. Периодът 4-6месечна възраст е ключов с оглед т.нар. основна трансформация в развитието и наличието на множество диагностично и прогностично значими показатели. В следващите месеци нараства прогностичното значение на изоставането в НПР и мускулния тонус като персистиращата мускулна хипотония поставя значими диагностични проблеми. Достигането на едногодишна възраст при повечето доносени и двегодишна възраст при недоносените позволява диагноза на детска церебрална парализа. На едгодишна възраст 52% от 64 доносени деца с хипоксично-исхемична енцефалопатия (ХИЕ) имат нормален статус и развитие, 20% имат ДЦП, изоставане в НПР, епилепсия, слепота, глухота и/или микроцефалия, и 28% показват по-леки отклонения. Периодът от 1 до3-4-годишна възраст е важен за диагноза на честите и разнообразни нарушения в речевото развитие, както и за нарушенията от аутистичния спектър. Към 4-6 годишна възраст се диагностицират и нарушенията в развитието на координацията в грубата и фина моторика (т.нар. несръчност), артикулацията, перцепцията, поведението и интелекта. От 45 деца с ХИЕ, проследени на 5-годишна възраст с тест, скриниращ множеството елементи на НПР, 51% показват нормален статус и развитие, 40% - ДЦП, умствено изоставане и/или епилепсия, и 9% - нарушения в моторната координация, речевото и/или зрително-пространственото и перцепционно-моторното развитие. Състоянието на 5 годишна възраст корелира с тежестта на ХИЕ и на неонаталната ехографска патология и със статуса на едногодишна възраст. Изводи: Разнообразната и възрастово-зависима патология на НПР налага по-широкото приложение в невропедиатричната практика на по-голям брой методики, съответни за възрастта и адаптирани за българските деца.

При проследяването с нормализиран неврологичен статус са 23 деца (45%), а с неврологичен дефицит - 28 деца (55%), 22 от които с ювенилна МС. Неврологичният дефицит е по-ранен и по-тежък при пациенти с ≥2 пристъпа през първите 2 г. (n=13) , когето е остатъчен след първия пристъп (n=9) и при първично-прогресиращите форми (n=2).

При МРТ с множествени хиперинтензни Т2 лезии са всички пациенти, при 14 (27.5%) от които те са големи. При проследяването Т2 лезиите намаляват при 7, а при 32 се появяват нови, при 7 от които без нови пристъпи. Лечението при пристъп е провеждано с metylprednisolone. Профилактика с 12 пациента- Interferon beta: при 6 пациента над 16 г. Rebif и при 6 между 12 и 16 г. – Betaferon с добър клиничен ефект и поносимост. При проследяването между 6 месеца и 1 г. 11 са без нови пристъпи и без нови и активни лезии. Профилактика с IVIG е извършена при 3 деца-2 с детска и 1 с ювенилна МС.

Заключение: Ювенилната МС има неблагоприятна прогноза поради рецидиви през първите 2 г., остатъчен неврологичен дефицит и МРТ данни за активен демиелинизиращ процес, което мотивира приложение на терапия с модифицираща хода за болестта терапия. Приложението на Interferon beta 1 а и Interferon beta 1 b са с добра ефективност и поносимост подобна на възрастните.
Симпозиум на Bayer- Schering
Модифицираща хода на заболяването терапия при МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА в детско-юношеска възраст
В. Божинова

Детска неврологична клиника, УСБАЛНП “Св.Наум”, София
Изследвания на погнозата при детската MS установяват, че значителната пристъпна честота при юношеската форма в началото на заболяването предопределя инвалидицазията. Инвалидност (Expanded Disability Status Scale , EDSS) 3.0 се достига за 16.03 ± 1.17 г. (средна възраст 28.47 ± 1.14), а до EDSS 6.0 - за 19.39 ± 1.43 г. (средна възраст 32.32 ± 1.44) (Boiko 2002). Независимо от по- дълго развитие на детската и ювенилна MS до достигане до хронично-прогресивни форми в сравнение с възрастните (Boiko 2002, Simone IL, 2002, Banwell 2006, Renoux, 2007), поради по-младата възраст при началото на заболяването, инвалидността се достига около 10 г. по-рано. Това мотивира изследвания за модифициращо хода на болестта лечение и за детската MS.

При възрастните с пристъпно-ремитентна форма на MS има утвърдени правила за модифициращо хода на болестта лечение: имуномодулиращо с 3-те форми на Interferon beta и glatiramer acetate, имуносупресивно с mitoxantron и емперично утвърдени схеми с azathioprine, интравенозен имуноглобулин (IVIG), methotrexate, cyclophoosphamide и Natalizumab. Контролирани изследвания с Interferon beta 1 B (Betaferon), Interferon beta 1 А (Avonex, Rebif) демонстрират обективно редуциране на средния брой пристъпи, забавяне на инвалидизацията и намаляването на активността на демиелинизиращия процес при проследяване на МРТ биомаркерите- редукция на острото възпаление /активни лезии, контрастиращи се с Gadolinium; нови лезии, увеличаване на обема на лезиите/ и тъканна увреда /black holes при тъканна деструкция и атрофия при аксонална загуба/ и ликворните биомаркери- имунен синдром (цитокини, имунни клетки /CD4, CD8/, интратекален Ig синтез и Ig олигоклоналност, прогностични при CIS); увредена кръвно-мозъчна бариера (белтъчен квотиент, хемокини, променящи се в хода на лечението); плазминоген активатор, остеопентин; биомаркери за демиелинизация (MBP); биомаркери за аксонопатия (неврофиламенти, Тау протеин).

Доказателствата за ефективност и поносимост лечението с 3-те форми на Interferon beta за модифициране хода на болестта се използат за приложението им и в детско-юношеската възраст. За детско-юношеската възраст няма утвърдени правила за лечение поради липса на рандомизирани двойно-слепи изследвания на достатъчен брой болни и недостатъчен дълготраен опит за безопасност, поносимост и дозиране при прилагане на Interferon beta 1B(Banwell, B. и с. 2006), Interferon beta 1А (Pohl и с. 2005, Еtherige и с. 2005, Gezzi и с. 2005, 2007, Mikaeloff и с. 2001) и интравенозен IG (IVIG) (Pirko, Pohl 2007). Не са установени странични реакции, различаващи се от тези при възрастните. Мултицентрово проучване за Interferon beta 1B (Betaferon) при 43 деца с MS за 30 месеца установява странични реакции, поносимост, безопасност, подобни на възрастните (Banwell, B. и с. 2006). Interferon beta 1a IM (Avonex) в проучвания при деца и юноши (съответно 9, 13 и 22 деца) със средна продължителност между 17 и 19 месеца установява редукция на пристъпите; Interferon beta 1a- (Rebif) трикратно/седмично е прилаган при 46 деца и юноши, средно 1,8 г (1 месец до 4,4 г.) с добър ефект при ремитиращ ход на MS. В проучванията на Gezzi и съавт., 2005, 2007 Interferon beta 1a IM (Avonex) при 38 деца снижава пристъпната честота от от 2.4 на 0.4 , Interferon beta 1a- (Rebif) при 18 деца от 3.2 на 0.8 , а Glatiramer acetate (Copaxone) - от 2.8 на 0.25. Единично съобщение има за добър клиничен ефект при 3 деца, лекувани с Natalizumab 3 - 5 mg/kg през 4 седмици (Hupke 2008). Международна група за лечение на детска MS препоръчва лечение на пристъпи с кортикостероиди и лечение с модифициращи хода на заболяването средства при ремитиращ ход с дози между 25%, 50% от възрастните или пълна доза с Interferon beta 1B (Betaferon), Interferon beta 1a интрамускулно (Avonex), Interferon beta 1a подкожно (Rebif ) (Pohl 2007). IVIG се прилага при противопоказания за кортикостероиди или нови пристъпи дни до седмици след спиране на кортикостероидите (Krupp LB, 2005).

1. 
   Barkhof F, et al. Data on file BENEFIT Study. Arch Neurol. 2007;64:1292-8.
   
2. 
   Barkhof F, et al. Brain. 2001;124:1396-1402.
   
3. 
   Banwell, B. , A. T. Reder A. T. , Krupp L. Et al. Safety and tolerability of interferon beta-1b in pediatric multiple sclerosis . Neurology 2006;66:472-476.
   
4. 
   Boiko A, Vorobeychik G, Paty D et al. Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study. Neurology 2002; 59(7): 1006-1010.
   
5. 
   Etheridge LJ, Beverley DW, Ferrie C, McManus E et al. The use of interferon beta in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Dis Child 2004; 89(8):789-791.
   
6. 
   Feuillet L, et al. Mult Scler. 2007;13:124-7.
   
7. 
   Ghezzi A. Immunomodulatory treatment of early onset multiple sclerosis: results of an Italian Co-operative Study. J. Neurol. Sci. 2005; 26 Suppl 4: S 181-186.
   
8. 
   Ghezzi A, Amato MP, Capobianco M et al. Treatment of early onset multiple sclerosis with intramuscular interferon-1a: long term results. J.Neurol Sci 2007; 28 (3): 127-132.
   
9. 
   Ghezzi A, Amato MP, Capobianco M et al. Disease-modifying drugs in childhood –juvenile multiple sclerosis: results of an Italian сo-operative study. Mult scl 2005; 11:420-424.
   
10. 
    Goodin DS, et al. Neurology. 2006;67:1104-5. IFNB MS Study Group. Neurology. 1995;45:1277-85.
    
11. 
    Kappos L, et al. Neurology. 2006;67:1242–1249.
    
12. 
    Kappos L, et al. Lancet. 2007;370:389–397.
    
13. 
    Kappos et al., Lancet Neurology 2009; 8: 987-997.
    
14. 
    Krupp LB, Macallister WS. Treatment of pediatric multiple sclerosis. Curr Treat Opinions Neurol 2005; 7: 191-199.
    
15. 
    Mikaeloff Y, Moreau T, Debouverie M et al. Interferon-beta treatment in patients with childhood –onset multiple sclerosis. J.Pediatr 2001; 139(3): 443-446.
    
16. 
    O’Connor P et al., Lancet Neurol 2009; 8: 889–897.
    
17. 
    Pohl, D., Rostasy K,Gärtner J, Hanefeld F. Treatment of early onset multiple sclerosis with subcutaneous interferon beta-1a. Neurology 2005;64:888-890.
    
18. 
    Pohl D., Waunband E, Baunwell et al. for the International MS Study Group. . Treatment of pediatric multiple sclerosis and variants . Neurology 2007; 68 (Suppl 2): S54-S65.
    
19. 
    Renoux, C., Vukusic S, Mikaeloff Y. Natural History of Multiple Sclerosis with Childhood Onset. N Engl J Med. 2007; 356:2603-2613.
    
20. 
    Saida T, et al. Neurology. 2005;64:621-630.
    
21. 
    Simone, I. L. , Carrara D, Tortorella C, et al. Course and prognosis in early-onset MS. Comparison with adult-onset forms. Neurology 2002;59:1922-1928
    
22. 
    Stone LA, et al. Neurology. 1997;49:862-9.
    
23. 
    Totolian NA, Skoromets AA. Interferon-beta treatment in patients with childhood- onset and juvenile multiple sclerosis. Zh Nevrol.Psikhiatr im S S Korsakova. 2004; 104 (9):23-31.
    
24. 
    Waubant E, Hietpas J, Stward T et al. Interferon beta-1 in children with multiple sclerosis is well tolerated. Neuropediatrics 2001; 32(4): 211-213.
    
25. 
    Wroe SJ. J Int Medical Res. 2005;33:309-18.
    

Епилептични енцефалопатии в детската възраст с имуномедиирана патогенеза

Тежките епилепсии и епилептични енцефалопатии при деца с нормално развитие преди началото на епилепсията водят до неврологичен и когнитивен дефицит. При т.нар.”имуномедиирани епилептични енцефалопатии” началото е със или без температура или белези за прекаран възпалителен процес, установяват се автоантитела, свързани с епилепсията и автоимунните механизми допринасят в патогенезата им. Ранното им етиопатогенетично изясняване и адекватното лечение променят прогнозата. Имунни механизми са налични при:

1. Енцефалит на Rasmussen

2. Лимбичен енцефалит

3. Остър енцефалит с рефрактерни, повтарящи се парциални пристъпи (acute encephalitis with refractoрy, repetitive partial seizures, AERRPS);

4. Devasting epileptic encephalopathy in School-aged children (DESC)

5. Тежка фокална епилепсия и енцефалопатия при имуно-медиирано увреждане (severe partial epilepsy and encephalopathy due to an immune-mediated disorder, SPEEDI)

6. Описаните от Specio и съавт (2010) деца с нормално развитие, остро заболяване с гърчове и фебрилитет, напомнящо енцефалит, с последваща тежка епилепсия и когнитивен упадък.

7. Имуномедиирани епилептични енцефалопатии при системни автоимунни заболявания (Lupus erythemdtodes и вторичен антифосфолипиден синдром, болест на Behçet и Hashimoto и склеродермия на Parry-Romberg).

8. Някои терапевтично резистентни фокални епилепсии.

Биологични маркери за имуномедиираните енцефалопатии са: антикардиолипинови антитела, антинуклеарни антитела, В2 гликопротеинови антитела, установени при терапевтично резистентни епилепсии, а в някои случаи и при новодиагностицирани епилепсии; антителата срещу волтажно-зависимите калциеви канали (VGCC-Ab), установени при епилепсия и церебеларна атаксия; антителата срещу волтажно-зависимите калиеви канали (VGKC-Аb) установени при лимбичен енцефалит и някои деца с епилептични енцефалопатии; антитела срещу NMDA изолирани при неврологични заболявания, епилепсия и енцефалит на Rasmussen’s; аnti-GAD, описани при церебеларна атаксия и епилепсия; анти-аквапорин 4 антитела при автоимунни неврологични заболявания, свързани със стрептококови инфекции, opsoclonus-myoclonus syndrome; енцефалопатия на Hashimoto.

Възпаление и имунни механизми се обсъждат като причина за увреждане на кръвномозъчната бариера и рецидивиращи епилептични припадъци при синдромите на West и Lennox-Gastaut, темпоралнодяловата епилепсия, фебрилните гърчове, епилепсия при фокални кортикални дисплазии и други аномалии на кортикалното развитие и туберозната склероза.

В заключение: При деца с развитие на терапевтично резистентни епилептични пристъпи и прогресиращ упадък в когнитивните функции, се налага обсъждане на имуномедиирана епилептична енцефалопатия, и е възможен успех от провеждането на имуномодулираща терапия.


Aicardi-Goutières синдром – рядка автоимунна енцефалопатия в ранна детска възраст с генетична хетерогенност
П. Димова¹, Т. Тодоров², А. Тодорова², Г. Сарайлиева¹, В. Божинова^1
1Детска неврологична клиника, СБАЛНП „Св. Наум” – София

²Генетична и Медико-Диагностична Лаборатория ”Геника” – София

Още преди повече от 25 години, когато Jean Aicardi и Francoise Goutieres описват първите 8 деца със синдрома, те правилно предполагат, че става въпрос за генетично заболяване, което и понастоящем се възприема за един от най-честите имитатори на вродена инфекция. Синдромът на Aicardi–Goutieres (AGS) се характеризира с тежка мозъчна атрофия, калцификати в базалните ганглии, левкоенцефалопатия, хронична лимфоцитоза и повишени стойности на интерферон-алфа в ликвора, като наподобява конгенитална вирусна инфекция и системен еритематозен лупус. Генетичната основа на заболяването бе изяснена в последните няколко години, като се установи че над 80% от случаите с това автозомно-рецесивно заболяване имат мутации в 4 нуклеазни гена – екзонуклеазният TREX1 и гените за трите субединици на рибонуклеазния Н2-ензимен комплекс (RNASEH2A, RNASEH2B и RNASEH2C), а съвсем наскоро бе потвърден и пети локус в 20 хромозома с мутации в SAMHD1, играещ роля в регулацията на неспецифичния, вроден имунен отговор. AGS е фено- и генотипно хетерогенен, с тежест, варираща от летален изход в ранна кърмаческа възраст до случаи с изява в късното детство. Представяме два случая със синдрома, единият от които генетично верифициран чрез установяване на мутация в RNASEH2B. Познаването на тази рядка енцефалопатия и възможното генетично изследване у нас дава възможност за правилно диагностициране и адекватна генетична консултация на техните семейства.

1. 
   Подробно снета анамнеза.
   
2. 
   Прецизен физикален статус.
   
3. 
   Неврологичен статус.
   
4. 
   Лумбални пункции.
   
5. 
   Туберколинова чувствителност на Манту.
   
6. 
   IGRA – тестове, Квантиферонов тест, TSPOT TB.
   
7. 
   АДА – в серум.
   
8. 
   Неоптерин в серум.
   
9. 
   Микробиологично изследване на ликвор и стомашно промивни води.
   
10. 
    Ренгенография на бели дробове.
    
11. 
    КАТ на ЦНС.
    

Успехът от лечението зависи от компетентното му прилагане и от достатъчната по обем и продължителност рехабилитация.

Лечението и профилактиката на ФГ зависи от вида им, рисковите фактори за тях, както и наличните медикаменти в страната.

Индикация за лечение с Levetiracetam (Keppra®) при деца с фокални и вторично - генерализирани епилептични припадъци над 4 г. , базирано на проучването Glauser T и съавт, 2006 (6), при което се доказва висока ефективност при 26.7% в сравнение с плацебо (LEV 43.3%, плацебо 16.3%) и добра поносимост в дози до 60 mg/kg. Снижаването на възрастта на употреба на Levetiracetam (Keppra®) при деца над 1 месечна възраст за допълващо лечение при фокални и вторично - генерализирани епилептични припадъци, утърдено от EMEA от м.септември 2009 г., се основава на публикуваното от Pina-Garza J, и съавт., 2009 (15) мултицентрово двойно-сляпо плацебо-контролирано изследване при деца от 1 месец до 4 г. с фокални епилептични пристъпи, неадекватно контролирани с един или два антиепилептични медикамента, при които в 48 часово видео-ЕЕГ преди лечението са регистрирани най-малко 2 епилептични пристъпа с фокално начало. Levetiracetam (Keppra®) е прилаган в доза 40 mg/kg при деца от 1 до 6 месечна възраст и 50 mg/kg между 6 месеца и 4 г. Отговорили на лечението са 43.1% от пациентите с Levetiracetam и 19.6% с плацебо (р=0.013). Средният % на пристъпна редукция в сравнение с базовата честота е средно 43.6% за Levetiracetam и 7.1% за плацебо с разлика между 2те групи 39.2% (р<0.001). Levetiracetam е добре поносим с отчетени странични реакции при 55% от лекуваните с Levetiracetam и 44.6% от лекуваните с плацебо деца. Най-често са описани сомнолентност (13.3 за LEV и 1.8% за плацебо) и възбудимост (11.7% за LEV и 0% за плацебо). Други проучвания за ефективност на LEV при деца под 4 годишна възраст също установяват значима редукция на пристъпите: 54 % (14), като ефективността между 6 месеца и 4 г. е подобна на възрастните (8,14). При неонатални гърчове също е установен висок клиинчен ефект на Levetiracetam (18).

Levetiracetam е ефективен при идиопатични терапевтично резистентни парциални епилепсии и продължителни острия-бавна вълна по време на сън (CSWS), със значима редукция на пристъпите, успоредно с подобрение в ЕЕГ и когнитивните функции. Сравнителните изследвания на Levetiracetam и Oxcarbazepine при монотерапия при новодиагностицирана Роландова епилепсия е подобен - 90,5% от лекуваните с Levetiracetam и 72,2% от лекуваните с Oxcarbazepine са без пристъпи (4).

Доказателство за ефективността на Levetiracetam при идиопатичните генерализирани епилепсии са проучванията на Bercovic S. и съавт.2007 (3), които установяват в плацебо контролирано изследване при пациетни от 4 до 65 г. с идиопатична генерализирана епилепсия като допълваща терапия при 56,5% значима редукция на епилептичните припадъци спрамо 28,2% с працебо.

При идиопатични генерализирани епилепсии Levetiracetam е ефективен при ювенилна миоклонична епилепсия (3, 10,23), като за 12 месеца свободни от пристъпи са 90.6% от пациентите успоредно със изчезване на генерализираната пароксизмална активност при 83.3% и подобряване на фотопароксизмалния отговор (17), а в пилотни проучвания се съобщава се за ефективност при ювенилната абсансна епилепсия, абсансната епилепсия (24) и абсансна епилепсията с миоклония на клепачите (Jeavenos syndrome) (20) и при синдром на Dravet (SMEI) (21).

Ефективността на Levetiracetam при деца с терапевтично-ресистентни фокални епилепсии е продължителна във времето (1), което определя високата стойност на Retention rate: над 2/3 от децата остават на лечение с LEV ≥1 г., над ½ за ≥2 г. (отворено дългосрочно проучване №175); 49% продължават лечение над 1 г. и 22 % над 3 г.

1. 
   Божинова, В., П. Димова. Levetiracetam (Keppra) при терапевтично-резистентна епилепсия в детската възраст- клиничен ефект, поносимост, дълготрайно проследяване. Епилепсията днес 2007; 2 (1): 23-33
   
2. 
   Bercovic S. et al. Placebo – controlled study of Levetiracetam in idiopatic generalized epilepsy. Neurology 2007; 69: 1751-60.
   
3. 
   Chiron C. Management of Epilepsy in infancy. In The Treatment of Eplepsy, Shorvorn S., Perucca E, Engel J (eds). Wiley-Blackwell, 2009, p.171-178 .
   
4. 
   Coppola G et al. Levetiracetam or oxcarbazepine as monotherapy in newly diagnosed benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes (BECTS): an open-label, parallel group trail. Brain Dev. 2007, 29, 281-284.
   
5. 
   Fountain et al. Escalating multiple-dose LEV study in 4 to 12-year old children with partial-onset seizures on concomitant carbamazepine
   or valproate. Epilepsy Res 2007; 74: 60–69
   
6. 
   Glauser TA, Ayala R., Elterman RD et al. et al. N159 Study Group. Double-blind placebo controlled trail of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures. Neurology 2006; 66: 1654-1660.
   
7. 
   Glauser TA, Mitchell WG, Weinstock A et al. Pharmakokinetics of Levetiracetam in infants and young children with epilepsy. Epilepsia 2007; 48 (6): 1117-1122.
   
8. 
   Grosso и с., Efficacy and safety of Levetiracetam in infants and young children with refractory epilepsy. Seizure, 2007
   
9. 
   Levisohn PM, Mintz M, Hunter SJ et al. Neurocognitive effects ofadjunctive levetiracetam in children with partial-onset seizures: a randomized, double blind, placebo-controlled,noninferiority trail. Epilepsia 2009; 50 (11):2377-2338.
   
10. 
    Noachtar S, Andermann E, Meyvisch P et al. Levetiracetam for the treatment of idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures. Neurology 2008; 70: 607-616.
    
11. 
    Toublanc N. Loven M, Laura M et al. Population Pharmacokinetic analysis of Levetiracetam in pediatric patients with epilepsy aged 1 month to 16 years. 8^th European Congress on Epileptology, Berlin, 21^st-25st September 2008. Abstracts, T305, p142.
    
12. 
    Otoul et al. Pharmacokinetic interaction of levetiracetam on carbamazepine, valproic acid, topiramate, and lamotrigine in children (4–16 years) with epilepsy. Epilepsia 2007; 48: 2111–2115
    
13. 
    Pellock et al. Single-dose study of adjunctive levetiracetam in 6–12 year-old children with partial-onset seizures. Epilepsia 2001; 42: 1574–1579
    
14. 
    Perry MS, Benatar M. Efficacy and tolerability of Levetiracetam in children younger than 4 years: a retrospective review. Epilepsia 2007; 48: 1123-7.
    
15. 
    Pina-Garza J, Nordli D Rating D, et al. Adjunctive levetiracetam in infants and young children aged 1 with refractory partial- onset seizures. Epilepsia 2009: 50 (5): 1141-1149.
    
16. 
    Pina-Garza J, Rating D, Nordli D et al. Adjunctive levetiracetam in children aged 1 month to <4 years with refractory partial onset seizures: a randomized controlled trail. . 8^th European Congress on Epileptology, Berlin, 21^st-25st September 2008. Abstracts, 036, p59.
    
17. 
    Sharpe DV и с. Levetiracetam monotherapy in juvenile myoclonic epilepsy. Seizure 2008; 17: 64-68.
    
18. 
    Shoemaker M.T., Rotenberg J.S. Levetiracetam for the treatment of Neonatal seizures. J.Child Neurol. 2007; 22 (1): 95-98.
    
19. 
    Specchio N и с. Effects of Levetiracetam on EEG abnormalities in juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia 2008; 49: 663-669.
    
20. 
    Striano P и с. A pilot trail of Levetiracetam in eyelid myoclonia with absences (Jeavenos syndrome). Epilepsia 2008; 49: 425-430.
    
21. 
    Striano P, A. Coppola, M. Pezzella, An open-label trial of levetiracetam in severe myoclonic epilepsy of infancy. Neurology 2007;69:250-254
    
22. 
    Toublanc et al. Population pharmacokinetic analysis of LEV in paediatric patients with epilepsy aged 1 month–16 years. Epilepsia 2009;50:131
    
23. 
    Verrotti A и с. Levetiracetam in juvenile myoclonic epilepsy: long term efficacy in newly diagnosed adolescents. Dev Med Child Neurol. 2008, 50; 29-32.
    
24. 
    Verrotti A, C Cerminara, S Domizio et al. Levetiracetam in abcense epilepsy, Dev.Med Child Neurol 2008; 50 (11): 850- 853.
    

В групата на невромускулните заболявания молекулярната диагностика обхвана мускулните дистрофии пояс-крайник, Емери-Драйфус мускулна дистрофия, миотонична дистрофия тип I и II, атаксия на Фридрайх.

Особено се разшири групата на невродегенеративните и други неврологични заболявания като хореа на Хънтингтон, наследствената амилоидоза, неврофиброматоза тип I и по-специално умственото изоставане в детска възраст. Към последната група успешно се диагностицират у нас синдром на чуплива Х хромозома, синдром на Rett, синдром на Prader-Willi/Angelman, Williams-Beuren синдром, Wolf-Hirschhorn синдром, болест на Pelizaeus-Merzbacher и Aicardi-Goutieres синдром.

В областта на епилепсиите в последно време бяха поставени следните молекулярно-генетични диагнози: идиопатична генерализирана епилепсия синдром на Дравет, 15q13.3 микроделеция, миоклонична епилепсия на Unverricht и Lundborg.