ТЕМА: "Синтез, физикохимично охарактеризиране и сравнително проучване на цитотоксичните ефекти на серия от арил-субституирани 1-арил-3, 3-диметилтриазени"

Маргарита Христова Караиванова, професор, дмн, Катедра по фармакология и токсикология, Фармацевтичен факултет, МУ, София

Синтезирани са 12 арил-субституирани диметилтриазени, от които 7 са нови, неописани съединения. Химичната структура на съединенията е доказана с ИЧ, ЯМР спектроскопия и елементен анализ а за 4 от съединенията и ц помощта на рентгено-структурен анализ. Съединенията са тествани за цитотоксична активност върху 3 левкемични клетъчни линии от човешки произход – HL-60, HL-60/Dox (с индуцирана множествена лекарствена резистентност) и SKW-3. Анализът на получените IC₅₀ показва, че с най-висока активност се отличават аналозите съдържащи бензоилов фрагмент на о- или р-място в ароматното ядро (I-02-03; I-03-03). Проведеният електрофоретичен анализ на цитозолна ДНК от третирани с двата I-02-03 и I-03-03 показва, че тези съединения индуцират програмирана клетъчна смърт (апоптоза).

1. Manolov, I., H.-J. Machula, G. Momekov, М. Karaivanova, Synthesis, Physicochemical Characterization and Preliminary Pharmacological Evaluation In Vitro of Two Novel Tumor-Inhibiting Benzophenone-Linked 3,3-Dimethyltriazenes, Die Pharmazie (Submitted)

1. Кaraivanova, M. New Directions in Antitumor Drug Discovery. Fifth National Congress of Pharmacology and Toxicology, Sofia, October 21-23^rd, 2004, p. 112.

2. Karaivanova, M. Achievements of Molecular Pharmacy in the Field of Antitumor Drugs. 4-th Congress of Pharmacy with International Participation, Organized by the Bulgarian Scientific Pharmaceutical Association, Sofia, June 3-5^th, 2005. Pharmacia LII, Supplement 1, 2005, p. 30.

Научният отчет е приет с ОТЛИЧНА оценка по скалата на Съвета по медицинска наука.

***
ДОГОВОР № 16 / 2004 г.

1. Панайот Ранков Бончев дхн, академик, катедра по аналит. химия, Хим. факултет при СУ, ИОНХ, БАН.

2. Галина Георгиева Генчева д-р, гл.асистент катедра по аналит. химия, Хим. факултет при СУ.

3. Георги Цветанов Момеков, ст. асистент катедра по фармакология и токсикология, Фарм.факултет при МУ –София.

4. Маргарита Топашка-Анчева д-р, доцент Институт по зоология, БАН.

АДРЕС ЗА КОНТАКТИ: Лаборатория по молекулярна фармакология и експериментална химиотерапия, Катедра по фармакология и токсикология, Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София, София 1000, ул. Дунав 2, тел (сл.) 02 9236 512

БАЗОВА ОРГАНИЗАЦИЯ: Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София, ул. Дунав 2

РЕЗУЛТАТИ:

Синтезирани са и са охарактеризирани 4 нови стабилни мономерни комплекси на Pt(III) и Pd(III) с хематопорфирин, като условията на комплексообразуването са проследени и оптимизирани. Новосинтезираните комплекси на платина(III) с хематопорфирин проявяват изразена цитотоксична активност при спектър от човешки туморни клетъчни линии като установената биологична активност е сравнима с тази на референтния цитостатик cisplatin. При някои от туморните тест системи новосинтезираните комплекси се отличават с по-висока максимална ефективност при високите концентрации в сравение с референтното лекарство. Замяната на комплексообразувателя платина(III) с паладий(III) е свързано с промяна в спектъра на действие. Проучваните паладиеви комрплекси са ефективни при клетъчни линии с произход от хронична миелогенна левкемия и хронична лимфоидна левкемия, докато техният ефект при туморни клетки от карцином на пикочния мехур е сравнително по-слабо изразен. Фармакодинамичните проучвания на комплекса на платина(III) с хематопорфирин (РАВ-2) показват, че той индуцира програмирана клетъчна смърт при SKW-3 клетки. Проследяването на клетъчната кинетика на PAB-2 в сравнение с cisplatin при К-562 клетките показва, че инкубирането с новосинтезирания комплекс води до създаване на няколко пъти по високи клетъчни нива на платина в сравнение с cisplatin. Тези данни свидетелстват за селективно натрупване на комплекса в туморните клетки, обусловено най-вероятно от порфириновия фрагмент.

1. Momekov, G. Ts., A.G. Bakalova, M.H. Karaivanova, Novel Approaches towards Development of Non-Classical Platinum-Based Antineoplastic Agents: Design of Platinum Complexes Characterized by an Alternative DNA-Binding Pattern and/or Tumor-Targeted Cytotoxicity. Current Medicinal Chemistry 12, 2005 - in press (импакт фактор 4.909 (за 2003)).

2. Gencheva, G., D. Ivanova, G. Gochev, et al.

, Synthesis and Structure of Monomeric Pt(III) Complex with Hematoporphyrin IX. Inorganica Chimica Acta (Submitted).

1. Кaraivanova, M. New Directions in Antitumor Drug Discovery. Fifth National Congress of Pharmacology and Toxicology, Sofia, October 21-23^rd, 2004, p. 112.

2. Momekov, G., S. Konstantinov and M. Karaivanova. Study of the Cytotoxic Effects of Novel Platinum Complexes. Fifth National Congress of Pharmacology and Toxicology, Sofia, October 21-23^rd, 2004, pp. 113-114.

3. Momekov, G., M. Karaivanova, D. Tsekova, et al., Cytotoxic Studies of New Platinum(III) Complexes With Hematoporphyrin IX Designed as Potent Antitumor Drugs. Научна конференция “115 години Университетска Неорганична химия” с четвърти научно-приложен семинар “Нови материали за индустрията”, София, 23 Ноември, 2004, стр. 109.

4. Цекова, Д., Г. Генчева, П. Бончев, и др. Нов комплекс на Pt(III) с хематопорфирин IX – получаване, структура и цитотоксична активност. Национална научна сесия по химия за студенти и докторанти, 18 – 20 май 2005, София, стр. 40.

5. Karaivanova, M. Achievements of Molecular Pharmacy in the Field of Antitumor Drugs. 4-th Congress of Pharmacy with International Participation, Organized by the Bulgarian Scientific Pharmaceutical Association, Sofia, June 3-5^th, 2005. Pharmacia LII, Supplement 1, 2005, p. 30.

6. Momekov, G., M. Topаlov, Z. Mitev, et al., Design of Platinum(III) Complexes with Porphyrin Ligands as Tumor-Targeted Antineoplastic Agents. 4-th Congress of Pharmacy with International Participation, Organized by the Bulgarian Scientific Pharmaceutical Association, Sofia, June 3-5^th, 2005. Pharmacia LII, Supplement 1, 2005, pp. 64-65.

Научният отчет е приет с ОТЛИЧНА оценка по скалата на Съвета по медицинска наука.

***
ДОГОВОР № 17 / 2004 г.

1. Проф. д-р Надка Иванова Бояджиева, дм, днм, Катедра по Фармакология и токсикология, МУ-София.

2. Д-р Диана Игнатова Дочева-Дренска, дм, Катедра по “Фармакология и токсикология”, МУ-София.

3. Д-р Георги Здравков Димитров, Катедра по Фармакология и Токсикология, МУ-София.

4. Мирослава Георгиева Варадинова, медик, студент-кръжочник.

5. Соня Кирилова Иванова, химик-техник, Катедра по Фармакология и Токсикология, МУ-София.

Извършени са експериментални изследвания върху мъжки и женски плъхове, порода Wistar и са създадени три метода на депресия, с цел изучаване на антидепресивната активност на антоциани самостоятелно и в комбинация с антидепресант. Резултатите показват развитие на антидепресивна активност след двустранно хирургическо отстраняване на bulbus olfactorius; след двустранна хирургическа овариектомия на женски плъхове.

За първи път са установени параметрите на депресия при плъхове с естрогенен дефицит, изложени на оксидативен стрес. Хроничното въвеждане на антоциани потиска развитието на депресивната симптоматика при посочените експериментални модели. Антоцианите, които са доказани от нас антиоксиданти, потенцират антидепресивния ефект на миансерин.

В хода на изследванията са установени параметрите на оксидативен стрес в мозъка на овариектомирани и неовариектомирани женски плъхове, чрез определяне интензивността на липидната пероксидация в отделни мозъчни структури. Установена е също активността на ензима глутатион пероксидаза при овариектомирани и неовариектомирани плъхове и е доказан ефекта на антоцианите върху този ензим.

Обобщението на резултатите показва, че антоцианите инхибират развитието на антидепресивна симптоматика в условията на естрогенен дефицит с или без оксидативен стрес. Депресивната симптоматика корелира с промените в параметрите на оксидативния статус на плъховете.

Експерименталните изследвания дават основание да се допусне ролята на свободните радикали в механизмите на депресия при стрес и при естрогенен дефицит.

Може да се обсъжда бъдещото приложение на антоцианите в профилактиката и/или комбинираното лечение на някои форми на депресия, при менопауза, хирургически естрогенен дефицит, стрес и др.

НАУЧНИ ПУБЛИКАЦИИ:

1. Варадинова М., Д. Дренска, Г. Димитров и Н. Бояджиева. “Свободни радикали, невродегенеративни и психични заболявания и антиоксиданти” - Обзор. Медицински преглед, том XLI, 2005, брой 2, стр. 45-51.

2. Варадинова М., Д. Дренска, Н. Бояджиева, “Антидепресивен ефект на антоцианите при експериментална депресия у мъжки плъхове” приета за печат в списание”Neurologica Balkanica”.

3. Varadinova M.G., D. Drenska, N. Boyadjieva, “Еffects of anthocyanes on estrogen-related experimental depression” – статия, подготвена за печат за списание “Archive Physiology and Biochemistry”.

1. Varadinova, M. G., D. Drenska, N. Boyadjieva. “ Parameters in experimental model of depression with oxidative stress after ovariectomy”. 3^-td International Congress of Medical Sciences, 13-19 May, 2004. Sofia. Summarys: p. 33.

2. Dimitrov G. Z., M. Varadinova, D. Drenska, N. Boyadjieva. “Comparative study on parameters of experimental depression with models of olfactory bulbectomy and oxidative stress”. 3^-td International Congress of Medical Sciences, 13-19 May, 2004. Sofia. Abstracts - p. 23.

3. Varadinova M. G., Drenska D., Dimitrov G., Bojilova A., Boyadjieva N. Effects of a chronic treatment with anthocyanes separately and in combination with antidepressant on depressive symptoms in model of oxidative stress in rats”. V НАЦИОНАЛЕН КОНГРЕС ПО ФАРМАКОЛОГИЯ И ТОКСИКОЛОГИЯ, 21-23 Окт. 2004, София. Резюмета: стр. 85-86.

4. Varadinova M. G., D. Drenska, N. Boyadjieva, “ OVX as a model of depression in rats”, Fourth Medical Scientific conference for students and young doctors, 05-07 May 2005, Pleven, Bulgaria; abstracts - p. 142.

5. Varadinova M. G., D. Drenska, N. Boyadjieva. “Effects of anthocyanes on memory and analgesic threshold after oxidative stress in rats”, 4-th International Congress of Medical Sciences, 12-15 May, 2005. Sofia. Abstract 0P009.

6. Drenska D., M. Varadinova, N. Boyadjieva. “Antidepressive effects of anthocyanes”. 4-th Congress of Pharmacy with International Participation, 3-5 July 2005, Sofia; abstracts – p. 55.

Научният отчет е приет с ОТЛИЧНА оценка по скалата на Съвета по медицинска наука.

***
ДОГОВОР № 20 / 2004 г.

1. Николай Дамянов Данчев; Доцент, Доктор; Ръководител Катедра; Фармацевтичен Факултет на МУ-София

2. Митка Константинова Мичева; Доцент, Доктор; Фармацевтичен Факултет на МУ-София;

3. Мартин Иванчев Димитров; Магистър-Фармацевт; Докторант; Фармацевтичен Факултет на МУ-София;

4. Ирина Николова Николова; Доктор; Главен асистент; Фармацевтичен Факултет на МУ-София

АДРЕС ЗА КОНТАКТИ: К-ра Фармакологиа и Токсикология, Фармацевтичен Факултет, ул. “Дунав”№2, София 1000, тел. сл. 9236582

БАЗОВА ОРГАНИЗАЦИЯ: Катедра “Фармакология и Токсикология”, Фармацевтичен Факултет

РЕЗУЛТАТИ:

чрез използването на радоиоизотопен метод с маркирани ³Н5-НТ креатинин сулфат и ¹⁴Сфенилетаноламин е изследвана инхибиторната актиност на 4 оригинални съединения от растителен произход, изолирани от род Hypericum и две синтетични производни близки по структура до селективния МАО А инхибитор – моклобемид. Използвани са изолирани чрез диференциално центрофугиране митохондрии от черен дроб на плъх. Резултатите показват, че едно от растителните съединения инхибира във висока степен селективно МАО тип А. Без преинкубация, установените стойности на инхибиция са 4.44х10^-7М, а с преинкубация 30 минути – 7.61х10^-8М (76.1 nM). За сравнение, референтната субстанция, клоргилин показва IC50 – 1.8х10^-8М (18 nM). Инхибицията е време-зависима в периода 0-15 минути. Останалите растителни и синтетични съединения показват слаба инхибиторна способност. При анализ на резултатите се вижда, че активното съединение представлява агликон, докато неактивните съединения от растителен произход са гликозиди, т.е. агликонът е биохимично и фармакологично активен. Изследваните съединения не показват висока МАО В инхибиторна активност, тъй като установените стойности на 50% инхибиция са около 10^-3-10^-4М. получените резултати дават основание да се счита, че съединение HD15 може да бъде високо активен антидепресант от растителен произход, тъй като специфично и селективно инхибира МАО тип А и в предишни опити е показало относително ниска токсичност и висока активност при поведенчески тестове за изследване на антидепресивна активност in vivo.

НАУЧНИ ПУБЛИКАЦИИ:

1. Димитров М., Н. Данчев, И. Николова. Експериментално фармакологично и токсикологично изследване на мангиферин. Фармация 52, 2005, № 1-2, 81-84.

1. Димитров М., Н. Данчев, И. Николова. Експериментално фармакологично и токсикологично изследване на мангиферин. 5ти национален конгрес по Фармация. София 2-4 юни, 2005, стр. 57.

***

1. Д-р Янко Манолов Попов, доктор по медицина, главен асистент в Катедра по дерматология и венерология, Медициски факултет – София

2. Д-р Дончо Етугов, асистент в Катедра по дерматология и венерология, Медицински факултет – София

3. Д-р Иван Савов Гроздев, редовен докторант в Катедра по дерматология и венерология, Медицински факултет – София

Въведение: Комбинирането на аналози на витамин Д3 и фототерапия е широко използвано в клиничната практика за лечение на псориазис. Българската дерматологична школа има дългогодишни традиции и опит в таласотерапията, която е една алтернативна терапевтична възможност за лечение на псориазис.

Цел: Целта на проучването е да се сравни ефикасността на комбинирането на аналози на витамин Д3 и селективна фототерапия от една страна с ефикасността на комбинирането на аналози на витамин Д3 и талсотерапия от друга.

Материали и методи: 52 пациенти с псориазис вулгарис бяха лекувани с комбинация на калципотриол (аналог на витамин Д3) и селективна фототерапия. Други 50 пациенти бяха подложени на лечение, включващо комбинация на калципотриол и тласотерапия. Контролна група от 10 пациенти беше лекувана само с таласотерапия. Клиничната оценка за ефикасността на приложеното лечение се осъществи от изследователския екип като беше приложено изчисляване на PASI индекса в началото и в края на лечението. Получените резултати бяха подложени на статистически анализ.

Резултати: Получените резултати разкриват, че няма статистически значима разлика по отношение на ефикасността от лечението с комбинация на калципотриол със селективна фототерапия или с талсотерапия. В същото време разликата между комбинираната терапия (калципотриол със селективна фототерапия или с таласотерапия) и самостоятелното приложение на таласотерапия остава сттистически значима.

Заключение: Нашият екип потвърждава ефикасността и безопасността на комбинирането на аналози на витамин Д3 със селективна фототерапия или с таласотерапия за лечение на псориазис вулгарис. Комбинацията на аналози на витамин Д3 и таласотерапия обещава да бъде една ефикасна терапевтична възможност за лечение на псориазис по време на летните месеци от годината.

1. Гроздев И., и др. Локална терапия с калципотриол при пациенти с псориазис, провеждащи селективна фототерапия (СУТ) и таласотерапия. Сравнително проучване. Дерматология и венерология 2006, 1, (под печат).

1. Grozdev I., N. Tsankov. Integrated therapeutical regimens for psoriasis (oral presentation). 3^rd Spring Symposium of European Academy of Dermatology and Venereology. Sofia, Bulgaria, 19-22 May 2005, p.35.

Мускули. Кости. Стави; Молекулярна биология и генетика

Велина Неделчева Гергелчева, д.м., СБАЛНП “Св. Наум”

При екстензивно проучване на наследствените неврологични заболявания при цигани в България беше идентифицирано ново неврологично заболяване, предимно засягащо Влашки цигани. Заболяването беше наречено Синдром на конгенитална катаракта, лицев дизморфизъм и невропатия (ККЛДН) по основните му клинични прояви. ККЛДН е автозомно-рецесивно заболяване на развитието. То се характеризира със сложен клиничен фенотип, с видимо не свързани прояви, засягащи множество органи и системи. Идентифицирани и изследвани клинично, неврофизиологично и генетично са 73 случая от 29 големи родословия. МРТ на главен и гръбначен мозък е проведена при 21 пациенти. Невропатологично изследване на сурален нерв е проведено при 5 пациенти. Заболяването се установява в ранна детска възраст по наличието на конгенитални катаракти и микрокорнеи. Двигателното развитие е забавено. В детството се развива предимно моторна невропатия, която води до тежка инвалидизация до 3-тото десетилетие. Моторните скорости на провеждане са снижени в демиелинизиращия диапазон. Невропатологичното изследване показва първична хипомиелинизация с насложена демиелинизация и аксонална дегенерация. МРТ на главен и гръбначен мозък показва промени при повечето от изследваните пациенти. Допълнителни неврологични прояви са умерено, непрогресиращо умствено изоставане и пирамидни признаци, лека хорея и лека атаксия при някои от пациентите. Допълнителни не-неврологични прояви са нисък ръст, характерен лицев дизморфизъм и хипогонадотропен хипогонадизъм. ККЛДН се дължи на единична нуклеотидна замяна в антисенс Alu елемент на интрон 6 на С-терминалния домен на фосфатазата на РНК полимераза ІІ гена. Заболяването се отнася към групата на “транскрибционните синдроми” и е първия “чист” дефект на полимераза ІІ –медиираната експресия.

Скринирането за мутацията на 887 здрави изследвани лица установи 6.9% носителство сред копанарите, 0.6% носителство при останалите цигански групи и 0% при не-ромите. Тези данни показват не само, че мутацията е специфична за ромския етнос, но също, че тя най-вероятно е възникнала след дивергенцията на ромите и за това се наблюдава преобладаващо при влашките цигани, копанарите. Популационно-генетичните изследвания установиха, че заболяването е ограничено предимно в генетичния изолат на копанарите, отделил се от Влашката група роми преди около 500 години.

Тези резултати спомагат за планиране на бъдеща селективна генетична профилактична програма за това заболяване.

1. Търнев И., Р. Варон, Д. Ангеличева, В. Гергелчева, Р. Гудинг, Б. Йол, Б. Ишпекова, Р. Кинг, М. Райчева, З. Каменов, С. Чернинкова, А. Томов, Р. Петков, В. Божинова, М. Кацарова, А. Шмаров, И. Литвиненко, Р. Тинчева, Х. Цеков, П. Борисова, Б. Бужов, Ю. Петрова, П. К. Томас, Л. Калайджиева. Конгенитална катаракта, лицев дизморфизъм, невропатия /ККЛДН/ синдром при цигани – чист дефект на РНК полимераза ІІ – медиирана транскрибция. Българска неврология, 2005, 5, 142-148.

2. Kalaydjieva L., H. Lochmuller, I. Tournev, F. Baas, J. Beres, J. Colomer, V. Guergueltcheva, R. Herrmann, V. Karcagi, R. King, T. Miyata, A. Mullner-Eidenbock, T. Okuda, V. Milic Rasic, M. Santos, B. Talim, J. Vilchez, M. Walter, A. Urtizberea, L. Merlini. 125^th ENMC International Workshop: Neuromuscular Disorders in the Roma (Gypsy) Population, 23-25 April 2004, Naarden, The Netherlands. Neuromuscular Disorders, 2005, Jan., 15(1), 65-71.

3. Morar B., D. Gresham, D. Angelicheva, I. Tournev, R. Gooding, V. Guergueltcheva, C. Schmidt, A. Abicht, H. Lochmuller, A. Tordai, L. Kalmar, M. Nagy, V. Karcagi, M. Jeanpierre, A. Herczegfalvi, D. Beeson, V. Venkataraman, K. Carter, J. Reeve, R. de Pablo, V. Kuncinskas, L. Kalaydjieva. Mutation history of the Roma /Gypsies/. Am.J.Hum.Gen., October, 2004, Oct., 75(4), 596-609.

1. Guergueltcheva V., I. Tournev, I. Litvinenko, V. Bojinova, L.Kalaydjieva. Genetic epidemiology of Congenital cataracts facial dysmorphism neuropathy syndrome. 36^th International Danube Symposium, Sofia, 2004, 15-18 September.

2. Tournev I., R. Varon, D. Angelicheva, V. Guergueltcheva, R. Gooding, B. Youl, V. Bojinova, B. Ishpekova, R. King, S. Cherninkova, R. Raychev, I. Litvinenko, P.K. Thomas, L. Kalaydjieva. Congenital cataracts facial dysmorphism neuropathy syndrome in Gypsies – pure defect in polymerase II – mediated transcription. 9^th Congress of European Federation of Neurological Societies, Athens, Greece, 17-20 September, 2005. Abstract in European Journal of Neurology, vol. 12, suppl. 2.

Научният отчет е приет с ВИСОКА оценка по скалата на Съвета по медицинска наука.
***

ДОГОВОР № 19 / 2004 г.

НАУЧНО НАПРАВЛЕНИЕ: Детски болести; Сърдечносъдова система