Практикум по фарм-епи. Тема тема бази-данни във Фарм-Епи. Причинност,валидност, надеждност и замъгляващ фактор. Скрининг

1. Избор и оценка на популационна извадка, подбор на случаи и контроли.

2. Запознаване, анализ и дискусия на известните големи бази-данни: Саскатчеван, Пъджет Саунд, Бостонска студия, CAST (Cardiac Arrhytmia Suppresion Trials), MILTS (Multicenter Liver Tumor Study).

3. Причинност. Класификация на рисковите фактори за поява на НЛР.

4. Определяне на възможните източници на систематична грешка /bias/ и замъгляващи променливи.

5. Изясняване ролята на НЛР като фактор за non-compliance и значението на non-compliance за поява на НЛР.

1. 
   Избор на популационна извадка. Подбор на случаи и контроли.
   

Често използван подход за подбор на обикновена проста извадка са статистическите таблици на случайните числа. Някои компютърни програми и калкулатори могат също да генерират случайни числа с различна дължина, които се използват вместо таблиците. Извадката се състои от единици на проучване, които формират подгрупи по съответен признак-пол, възраст, здравно състояние и т.н. Както е ясно при такъв подход е възможно допускането на грешки от различен характер-случайни, систематични и др. Направените изводи за характеристиките на цялата популация на базата на данните от извадката са с определена степен на достоверност. Общовалидно е правилото, че колкото по-голяма е извадката, толкова по-представителна е тя. Представителна е една извадка когато включва индивиди в приблизително същите относителни честоти, каквито има населението, от което е направена. В практиката най-често се работи със случайна (непреднамерена) популационна извадка.

За разлика от подбора на случаите (пациенти с проявена НЛР), твърде сложен е въпроса за подбора на контролите. Те трябва да бъдат достатъчно представителни (достоверни) по отношение на всички параметри на популацията, от която произхождат индивидите в групата на случаите. Допълнително условие се поставя и за числеността на двете групи-да са най-малко равни по брой или отношението между случаи и контроли да не превишава 1:4 в полза на контролите.

2. 
   Бази-данни във Фарм-Епи.
   

През 60-те години на ХХ-ти век са създадени национални системи, а от 1968 год. и Международна програма за мониторинг на нежеланите лекарствени реакции към СЗО със седалище в гр. Упсала, Швеция. За една година например броят на спонтанните съобщения за НЛР възлиза средно на 22 хил. за ФРГ, Обединеното кралство и Франция, 4 500 за Италия и над 50 000-САЩ.

Системата за спонтанно съобщаване на НЛР е най-старата, широко прилагана и достъпна форма за събиране на данни и оценка на случаите.

Основната цел на тази система е да се грижи за безопасността на лекарствата, да съдейства за правилната им употреба и да предоставя компетентна и професионална информация за медицинските специалисти.

2.2. Целенасочени проучвания.

Чрез попълването на стандартизирани въпросници /Questionnaires/ могат да се изследват голям брой експонирани пациенти на съответната територия или болница. Стационарните здравни заведения са удобен източник на информация, тъй като там се води подробна документация за пациентите. Въз основа на данните се оценява връзката между експозицията към едно или повече лекарства и появилата се НЛР, както и въздействието на други рискови фактори. Тези проучвания са много подходящи за оценка на причинно-следствената връзка, както и за откриване на нови НЛР. Един от най-големите проведени досега стационарни проекти е т. нар. Slone Epidemiology Unit. Проучената от него популация е с различна големина в зависимост от броя болници и населени места, обхванати в конкретната задача. В някои проучвания са участвали повече от 40 000 пациенти.

Един стандартизиран въпросник може да съдържа:

• 
  демографски данни (пол, възраст, раса, тегло, религия, семейно положение);
  
• 
  лекарствата, използвани от пациента през годината на наблюдение или по-рано;
  
• 
  смущаващи фактори, които се разделят на три категории-стандартни демографски променливи, предишни заболявания (всички по-тежки заболявания и хирургични намеси, за жените - пълна акушеро-гинекологична анамнеза), фактори на околната среда и на стила на живот (алкохол, пушене, консумация на чай и кафе, образование, физическа активност, честота на използване на лекарски услуги);
  
• 
  данни за диагнозата;
  

• 
  изготвят се въз основа на ретроспективни данни (ако пациентите нямат точни спомени и информацията не е документирана възниква т. нар. Information bias);
  
• 
  тъй като се обхващат само стационарни пациенти може да има отклонения в резултата, свързан с пълноценността на избора им (Selection bias);
  
• 
  валидността на метода и изследването на експозицията чрез интервюта е сигурна само за определени лекарствени групи (не са точни за лекарства, използвани от по-малко от 0,5% от популацията).
  

• 
  добра възможност за оценка на често срещани нежелани реакции и често срещани заболявания, които са с голямо значение за обществото;
  
• 
  добре се преценяват и се отчита влиянието на объркващи фактори, тъй като информацията се получава директно от пациента;
  
• 
  статистическите и технически данни са достоверни в най-голяма степен;
  
• 
  имат по-голяма прецизност в сравнение с другите методи по отношение на достоверността на данните за експозицията и резултата;
  
• 
  бързи, сравнително евтини и лесни за изпълнение.
  

Същността на тези източници са здравно-осигурителните компании, персоналните файлове /досиета/ на пациентите при семейните лекари и службите за социално осигуряване. Те могат за предоставят достатъчна по обем и най-вече надеждна информация, но обикновенно съществуват ограничения като:

-конфиденциалност на файловете;

-професионална тайна за някои групи заболявания;

-предимно финансово-икономическа информация за пациентите (напр. само предписаните и отпуснати реимбурсирани лекарства).

При компютеризацията на информационните процеси е необходимо да се получават бързо, достоверни данни за стационарните и амбулаторни пациенти, предписаните им рецепти, случаите на лекарствена злоупотреба, злоупотребата с алкохол и наркотици и др. Такива данни се използват и за изследване на лекарствената употреба, фармакоикономически анализи, наблюдение на лекарствата в постмаркетинговия етап, за бързо потвърждаване на неочаквани лекарствени реакции и др. Така напр. тератогенността на валпроевата киселина е открита във Франция, но потвърдена въз основа на базата-данни в Саскатчеван /провинция в Канада/.

Други по-важни и известни компютърни бази-данни, включващи системно наблюдение на НЛР са:

1. 
   General Practice Research Data UK;
   
2. 
   Puget Sound USA;
   
3. 
   Kaiser Permanente USA;
   
4. 
   Medicaid USA;
   
5. 
   Saskatchewan Canada;
   
6. 
   Ontario Drug Benefit Canada;
   
7. 
   Odense Denmark;
   
8. 
   PHARMO data base Netherlands.
   

3. Причинност във фарм-епи. Класификация на рисковите фактори.

Под причинност във Фарм-епи се разбира асоциацията между две явления, когато при промяна в характеристиките на първото, следва промяна и в интензитета на второто.

В реални условия никога следствието или резултата не зависят само от една причина. Концепцията за причинността в епидемиологията е твърде сложна и обикновено причините и факторите довеждащи до появата на дадена нежелана реакция са силно преплетени и свързани помежду си. Въпреки това причините за явленията могат да се класифицират на: главни, допълнителни, добавени, директни, индиректни и т.н. Посочената множественост, неясната определеност и характеристики поставят въпроса за рисковите фактори при появата на НЛР. Под рисков фактор се разбира този фактор, при наличието на който е твърде висок риска от развитие на нежеланата реакция, но сам по себе си той не е достатъчен за появата на реакцията. В повечето западни учебници под рисков фактор /risk factor/ се разбира присъща или свързана с влиянието на лекарството вероятност за развитие на нежелана лекарствена реакция.

Съществуват най-различни класификации на рисковите фактори за появата на НЛР, изградени и степенувани по различен признак. От практическа гледна точка ще разгледаме факторите като:

• 
  Предразполагащи-възраст, пол, предходно заболяване;
  
• 
  Способстващи-нисък доход, лошо хранене и битови условия, неподходяща и недостатъчно компетентна медицинска помощ;
  
• 
  Ускоряващи-експозиция на лекарството или лекарствата, болествотворни и други вредни фактори;
  
• 
  Подсилващи-повторна експозиция, тежка работа, предходно заболяване или дадено болестно състояние;
  
• 
  Фактори на околната среда /екзогенни/-
  

2. биологични-експозиция на бактерии, вируси, паразити;

3. химически-употреба на тютюн, хранителни добавки, консерванти, алкохол;

4. физически-шум, прах, климат, натовареност, осветление, радиация;

5. злополуки и травматизъм.

• 
  Вътрешни /ендогенни/ фактори, присъщи на индивида-
  

2. стил и начин на хранене;

3. демографски характеристики-пол, възраст, раса;

4. предишни заболявания и други.

Настоящото разглеждане на рисковите фактори за появата на НЛР не изчерпва проблема, а може да бъде само ориентир при анализа на случаи и следенето на лекарствената безопасност. Във всеки конкретен пример следва да се изхожда от анализ на факторите предизвикали нежеланата реакция и след това да се провежда проучване и да се търси потвърждение на научната хипотеза.
4. роля на НЛР, като фактор и причина за non-compliance.

Въведение и изясняване същността на комплайънса.

Комплайънсът е вземането на правилната доза от правилното лекарство в точно определен момент. Навременното приемане на лекарството е ключът към комплайънса. Никакво лекарство не е в състояние да подобри здравния статус на пациента ако той забравя да го вземе!

Думата “compliance“ идва от английски и означава отстъпване, съгласяване, съгласие. Отнесено към проблема за стриктното спазване на предписаното лечение тази дума може да има различни оттенъци на своето значение. Сложността на самия процес създава трудности при точното дефиниране на “комплайънса“. Може със сигурност да се каже, че няма стандартна дефиниция. В своята същност различните определения изразяват гледната точка на своите автори при разглеждането на този въпрос и решаването на проблемите, свързани с него.

Някои автори обръщат по-голямо внимание на т.нар. “интелигентно несъгласие“, подчертавайки че пациентите рутинно вземат рисковани решения да не следват предписаното им лечение или да го преустановяват преждевременно, решения основани на техните собствени виждания за ефективността от предписанието (Becker). В случаите на погрешно поставена диагноза, при появата на НЛР или при влошаване на състоянието на пациента, липсата на комплайънс би предизвикала дори по-добър ефект от стриктното спазване на предписаното лечение.

О

• 
  когато на един пациент е назначена комплексна лекарствена терапия, свързана с приемането на повече от две лекарства;
  
• 
  когато лекарствената терапия е продължителна;
  
• 
  или когато има вероятност от възникване на НЛР.
  

В резултат на нон-комплайънса може да се наблюдават следните ефекти:

• 
  Лекарите не са в състояние да следят точното развитие на заболяването и неговото лечение. В резултат на това те прибягват до увеличение на дозата на предписаното лекарство, което от своя страна би увеличило риска от появата на НЛР, биха сменили лекарството или биха прибегнали до нови изследвания за изясняване на диагнозата.
  
• 
  Пациентите остават недоволни от здравните услуги, които са получили и от здравната система като цяло, защото състоянието им не се е подобрило, останало е на същото ниво както в началото на терапията, или дори се е влошило в резултат от появата на НЛР.
  
• 
  и други.
  

Използваните методи при изучаване на степента на комплайънс са три групи:

• 
  преки-анкетиране, интервюиране, беседа, наблюдение, водене на дневник, експеримент;
  
• 
  косвени-анализ на картите за обратна връзка, анализ на запитванията, метод за синтезиране на ситуацията и други;
  
• 
  комбинирани-съчетаване на преките и косвените методи.
  

5.1. Надеждност (Reliability)-определя способността на един научен метод за измерване на дадена характеристика и при еднакви условия да получава повторяеми резултати. Ако например неколкократни измервания при едни и същи пациенти дадат по различно време приблизително еднакви стойности, то дадения метод се приема за надежден при измерването на тази характеристика. Проверка за надеждността на методите се прави чрез т.нар. test-retest-анализи.

5.2. Валидност (Validity)-изразява степента, до която даден тест или метод е в състояние да измери това, за което е предназначен. Проучването може да се приеме за валидно само тогава, когато получените резултати съответстват на действителността, систематичната и случайна грешка са възможно най-ниски.

5.3. Систематична /методологична/ грешка или отклонение (Bias)-в Фарм-Епи говорим за систематична грешка тогава, когато се наблюдава тенденция за получаване на резултати, различаващи се по систематичен /методологичен/ начин от реалните стойности. За епидемиологичните проучвания това е особено важно, тъй като за разлика от клиничните опити не може да бъде осъществяван контрол върху участниците в експеримента. Някои личностни променливи, както и бързо променящи се фактори от околната среда са трудни за измерване и могат да водят до различни видове bias-свързани с подбора, измерването и т.н.

5.4. Замъгляващ /примесващ, смущаващ/ фактор (Counfounding) за даден резултат, e този фактор, който не е еднакво разпределен в третираните и нетретирани групи индивиди и по този начин променя ефекта на изучавания (влияещия) фактор (във Фарм-Епи това е лекарството) върху резултата. За да се определи истинският ефект на лекарството при появата на НЛР, замъгляващия фактор /и/ трябва да бъде контролиран или при планирането на проучването или при статистическия анализ на резултатите.

5.5. Скрининг (Screening)-основен метод за ранно откриване, диагностика и профилактика. Определя се като идентифициране на евентуален здравен проблем чрез прилагане на бързи тестове, прегледи и/или процедури. В зависимост от поставената цел може да бъде-масов, многофазов, целеви и т.н. Скриниращият тест трябва да бъде евтин, лесен за прилагане, приемлив за обществото и пациента, надежден и валиден. Даден тест може да бъде надежден само ако разпределя без съмнение проучваните индивиди в две групи-със заболяване (НЛР) и без заболяване (НЛР). Това се определя от чувствителността и специфичността на теста.

-Чувствителност (Sensitivity)-вероятността за (+) резултат при индивидите със заболяване;

-Специфичност (Specificity)-вероятността за (-) резултат при индивидите без заболяването.

Заболяване (НЛР)

	Има (+)	Няма (-)
Тест Положителен (+)	A	B
Отрицателен (-)	C	D

В-брой на фалшиво положителните;

С-брой на фалшиво отрицателните;

D-брой на истински отрицателните.

 Самостоятелна работа:

1. Кои фактори са основни при проучване на НЛР, възникнала сред професионално свързана популация от индивиди?

Отговор:

2. Кои фактори са основни при проучване на НЛР, възникнала на дадена територия?

Отговор:

3. Посочете най-удобният източник на данни за целенасочени проучвания и защо?

..........................................................................................................

4. Разработете стандартизиран въпросник (Questionnaire) за проучване на появата на вулволопатии и употребата на анорексигени.

6. Разиграйте примерно интервю, чрез прилагането на дадения по-долу въпросник, с цел да установите до каква степен интервюираният е склонен към проява на комплайънс или не. Какви допълнителни въпроси бихте включили в интервюто?

1. 
   Колко лекарства присъстват обикновено в домашната Ви аптечка?
   

-две

-повече от пет

2. 
   От колко заболявания страдате?
   

-едно

-повече от две

3. 
   Приемате ли лекарства всеки ден?
   

-не

4. 
   Получавате ли подобрение от прилаганото Ви лечение?
   

-не

5. 
   Четете ли здравна литература и/или друга подобна, отнасяща се до Вашето заболяване и неговото лечение?
   

-не

6. 
   Стремите ли се да научите нещо повече за провежданото Ви лечение при всяка среща с Вашия лекуващ лекар или при посещение в аптеката?
   

-не

7. 
   Редовно ли приемате предписаните Ви лекарства?
   

-не

8. 
   Получавате ли подобрение в здравното си състояние в резултат на лечението Ви?