Лекарства за лечение на невро-дегенеративни заболявания1 Антипаркинсонови лекарства



Дата25.02.2017
Размер123.31 Kb.



Лекарства за лечение на невро-дегенеративни заболявания1

1. Антипаркинсонови лекарства



Болестта на Parkinson е описана от д-р James Parkinson (1775–1824). При това заболяване холинергичната медиация в ЦНС е свръхактивна в резултат на нейното дезинхибиране поради допаминов дефицит в нигростриалните неврони. Corpus striatum съдържа плътна популация от холинергични интерневрони, които се инхибират от нигростриални допаминергични неврони. Клиничните симптоми на болестта се проявяват при загуба на 70–80% от допаминергичните нервни окончания в corpus striatum и 50–60% – в substantia nigra. Мускулният тонус се повлиява от промени в допаминергичната медиация в corpus striatum, а локомоцията – в nucleus acumbens. Екстрапирамидните нежелани реакции на антипсихотиците (фенотиазини, бутирофенони и др.) се дължат на блокиране на постсинаптичните D2-рецептори, чрез което се потиска активиращото действие на допамина върху аденилатциклазата в базалните мозъчни ядра. Основните симптоми на паркинсоновата болест включват триадата брадикинезия, мускулна ригидност и тремор. Нарушеният допаминергично/холинергичен баланс може да бъде медикаментозно възстановен чрез повишаване на допаминергичната активност и/или понижаване на холинергичната активност.


1.1. Централни допаминергични лекарства
Централните допаминергични лекарства стимулират по различни механизми допаминергината медиация в нигростриалната система. В зависимост от механизма на действие, техният състав и структура се различават няколко основни групи препарати:

Леводопа/инхибитор на извънмозъчната DOPA-декарбоксилаза: Co-beneldopa (Levodopa/Benserazide: Madopar®), Co-careldopa (Levodopa/Carbidopa: Sinemet®, Sinemet CR®)

MAO-B инхибитори: Selegiline (Jmex®, Niar®)

COMT инхибитори: Entacapon (Comptan®)

Леводопа/инхибитор на извънмозъчната DOPA-декарбоксилаза/COMT инхибитор: Stalevo®

Допаминергични агонисти

Ерголиди (получават се от Secale cornutum – мораво рогче): Bromocriptine (Medocriptine®), Cabergoline, Dihydroergocriptine (Almirid®), Pergolide

Неeрголиди (неерголини): Pramipexole (Mirapexin®), Ropinirole (Requip®)

NMDA-глутаматергични блокери: Amantadine (Viregyt K®)

Co-beneldopa (Madopar®: Levodopa + Benserazide). Отпуска се под форма на таблетки, които съдържат леводопа и бенсеразид (блокер на извънмозъчната DOPA-декарбоксилаза) в отношение съответно 12,5/50 mg, 25/100 mg и 50/200 mg. За разлика от допамина (който съдържа кватернерен азотен атом), макар и в малки количества, леводопа преминава кръвно-мозъчната бариера и под влияние на ензима допадекарбоксилаза се превръща в допамин.

Бенсеразидът е четвъртично азотно съединение. Той блокира извънмозъчната допадекарбоксилаза и увеличава количеството леводопа, което прониква в мозъка и се превръща в DA. По този механизъм в нигростриалната система се коригира допаминовият дефицит и се възстановява нарушеното равновесие между допамин- и ацетилхолинергичнaта медиация. Co-beneldopa (Madopar®) благоприятно повлиява брадикинезията и ригидността при болестта на Паркинсон. Той се назначава перорално по определeни схема. В сравнение с монотерапията с леводопа при лечение с ко-бенелдопа се наблюдават по-рядко и по-леки нежелани реакции – сърдечно-съдови нарушения (аритмия, ортостатична хипотония), възбуда, безсъние, депресия и стомашно-чревни смущения.



Selegiline (Jumex® – tab. 5 mg) е селективен необратим инхибитор на моноаминооксидаза B (MAO-B), който освен това потиска и реъптейка (невроналното усвояване) на моноамини в централните адренергични неврони. Засилва допаминергичната медиация в ЦНС, без да влияе върху периферните допаминергични неврони. Притежава и известна антиоксидантна активност. Предписва се без изисквания за ограничения в диетата, тъй като не предизвиква “синдрома на сиренето” (хипертонични кризи, характерни за неселективните антидепресанти, напр. Nialamide, инхбиращи едновременно МАО А и MAO-B). Селегилинът повлиява акинезията (загубата на движения). Използва се заедно с леводопа и блокери на извънмозъчната допадекарбоксилаза за терапия на паркинсоновата болест.

Entacapone (Comtan® – film-tab. 200 mg) блокира катехол-кислород-метил-трансферазата (COMT), разграждаща леводопа, и удължава централните ù ефекти. Прилага се заедно с препарати, съдържащи карбидопа и леводопа (напр. Sinemet®). При необходимост Entacapone се комбинира с допаминови агонисти. Той може да предизвика халюцинации.

Bromocriptine (Medocriptine®) принадлежи към ерголидите (ерголини), които се получават от моравото рогче (Secale cornutum – erogot). Има 90% чревна резорбция. Действа главно като агонист на D2-допаминергичните рецептори. Инхибира пролактиновата секреция и потиска лактацията. Освен това облекчава симптомите на паркинсонова болест чрез пряко стимулиране на D2-рецепторите в corpus striatum. Обикновено при паркинсонизъм бромокриптинът се прилага едновременно с леводопа или леводопа/карбидопа, респ. леводопа/бесеразид на пациенти, неповлияли се при монотерпия с леводопа. Самостоятелно бромокриптинът се назначава при свръхчувствителност към леводопа. Показан е също при хиперпролактинемия, галакторея, за предотвратяване или потискане на лактацията в пуерпериума и за лечение на акромегалия (защото понижава повишеното плазмено ниво на соматотропин).

Ropinirole (Requip® – film-tab. 0,5 и 1 mg) е нeерголинов допаминов агонист, стимулиращ D2-рецепторите в corpus striatum, и намаляващ дефицита на допамин. Освен това той е агонист на същите рецептори в хипоталамуса и аденохипофизата, в резултат на което инхибира пролактиновата секреция и може да потисне лактацията. Използва се за начална терапия на паркинсонова болест с цел да се отсрочи нуждата от лечение с леводопа, както и за комбинирана терапия с леводопа в случаите, при които в хода на развитие на заболяването се изчерпва ефектът на леводопа или той става непостоянен, респ. флуктуиращ (появяват се феномени на изчерпване on-off двигателни феномени). Ропиниролът може да предизвика артериална хипотония, вкл. ортостатична, сънливост (понякога дори внезапно заспиване), отоци на краката, повръщане и халюцинации.

Amantadine (Viregyt K®, PK-Merz®) – caps. 100 mg стимулира освобождаването на допамин от съответните неврони в ЦНС. Вероятно този механизъм е свързан и с отслабване на антипаркинсоновия му ефект при продължително лечение. Освен това потиска невроналното усвояване на допамин, а също блокира NMDA (N-метил-D-аспартат)-глутаматергичните рецептори. Амантадинът повлиява предимно акинезията, по-слабо – тремора и не повлиява повишения мускулен тонус. Притежава също противовирусна активност, свързана с потискане проникването на грипен вирус A в клетките на макроорганизма. Понякога води до ортостатична хипотензия, периферни отоци, безсъние, халюцинации и повръщане.
1.2. Централни холинолитици
През двадесетте и тридесетте години на XX век изключително голяма популярност придобива народният лечител от с. Шипка Иван Раев (1876–1938), който с извлек от лечебни растения (включващи и лудо биле – Atropa belladonna) в бяло вино лекува паркинсонизъм. Неговият метод се пренася в Европа и се прочува като “българското лечение” (“cura bulgara”). За първи път рационален опит от народната медицина от една страна (България) се пренася в научната медицина на други държави. По-късно проф. П. Николов и д-р Хр. Петров установяват, че антипаркинсоновият ефект на този растителен извлек се дължи на атропина – алкалоид на лудото биле.

Сега в терапията особено на медикаментозно предизвикания (напр. от невролептици) паркинсонизъм се използват синтетични холинолитици: Biperiden Triperiden, Trihexyphenidyl и др. Те блокира предимно централните М-холинорецептори в екстрапирамидната система. Повлиява благоприятно паркинсоновия тремор и хиперсаливация. Сравнително по-слабо повлиява ригидността и незначително – брадикинезията.



Biperiden се отпуска в таблетки с удължено освобождаване от 4 mg и разтвор за i.m. инжектиране 5 mg/1 ml в ампули. Показан е при Паркинсонова болест, протичащ с мускулна ригидност и тремор и при екстрапирамидни нарушения (остра дистония, акатизия, предизвикан от невролептици паркинсонов синдром, блефароспазъм и тортиколис). Ко-медикацията с лекарства, притежаващи М-холинолитична активност, потенцира НЛР на бипериден. Комбинирането с леводопа засилва дискинезиите. Късните дискинезии, предизвикани от антипсихотици, се засилват от бипериден. При лечение с препарата са наблюдавани безспокойство, страх, възбуда, обърканост, замаяност, главоболие, атаксия; ксеростомия, запек, задръжка на урина; повишаване на офталмотонуса; отслабване на условните рефлекси и вниманието, намаляване способността за шофиране и работа с машини.

АЛТЕРНАТИВНИ МЕТОДИ. Големи надежди се възлагат на създаването на мултиплицируеми клетъчни култури от невронални прекурсорни клетки, които след инжекционна имплантация в corpus striatum се диференцират във функциониращи постмитотични неврони.
2. Лекарства за лечение на хореята на Huntington
Симптомите на хънтингтоновата хорея са описани за първи път от д-р G. Huntington (1850–1916). Тя е наследствено заболяване с прогресиращ характер, по-често в средна възраст (между 30 и 50 години). Предава се посредством автозомен доминантен ген. Характеризира се с дегенеративни мозъчни увреждания, особено в неокортекса, n. caudatas и putamen. При проява на болестта масата на последните две ядра е намалена с над 50%.

Липсват холинергични и ГАМК-ергични неврони. В n. caudatas и putamen е силно понижено нивото на ацетилхолин, но това на допамин е нормално. Пациентите извършват хореоатетични (неконтролируеми и повторяеми) движения, които при нервна възбуда се засилват и влошават; спират само по време на сън. Развива се деменция.

Лечението на хореята на Huntington се провежда с невролептици (Clozapine, Fluphenazine). Те потискат хореоатетичните движения, но не повлияват дементните прояви. Използват се някои холинестеразни блокери (Galantamine, Physostigmine), агонисти на ГАМК-ергичните рецептори и бензодиазепини (които засилват действието на ГАМК върху ГАМКA-рецепторите). В близкото бъдеще се разчита на генната терапия.
3. Лекарства за лечение на болестта на Alzheimer

Около 90% от пациентите с болестта (деменция) на Alzheimer (описана от д-р Alois Alzheimer, 1864–1915) са на възраст над 90–95 г. Основните патологични промени включват амилоидни плаки, неврофибриларно преплитане и загуба на неврони (осoбено холинергични) в базалните ядра на крайния мозък. Холинацетилтрансферазната активност в кората на главния мозък и хипокампа е намалена с 30–70%. Броят на N-рецепторите особено в кортекса е намален. За разлика от тях обаче броят на M-рецепторите е непроменен.



1. Обратимите блокери на холинестеразата – Galantamine (Nivalin® – алкалоид, изолиран от някои видове кокичета – Galanthus nivalis и др.) и синтетичните препарати Donepezil (Aricept® – film-tab. 5 и 10 mg), Rivastigmine (Exelon® – caps. 1 и 2 mg) и Tacrine заемат важно място във фармакотерапията на алцхаймеровата болест. Те преминават хематоенцефалната бариера и намаляват активността на холинестеразата с 30–40%. В централномозъчните холинергични синапси се натрупва невромедиаторът ацетилхолин и се улеснява свързаната с вниманието, обучението и паметта холинергична медиция в мозъчната кора и хипокампа.

Освен това e установено, че препаратът Rivastigmine (Exelon® – капсули по 3 и 6 mg) забавя образуването на амилоидни плаки. Лечението с тези лекарства е продължително. При тяхното предозиране може да се развие холинергична криза – гадене, повръщане, хиперсаливация, потене, брадикардия, хипотензия, колапс, конвулсии, прогресираща мускулна слабост и диспнея (при въвличенe на дихателните мускули). По време на терапията периодично се проследява чернодробната функция.


2. Ноотропни лекарства: Piracetam (вж. Психотропни средства)
3. NMDA-рецепторни антагонисти
Memantine е потенциал-зависим неконкуретен антагонист на NMDA-рецепторите. Той отслабва ефектите на патологично повишените глутаматни нива в ЦНС. Показан е при умерена до тежка степен на алцхаймерова деменция. Лечението се провежда само ако има лице, което се грижи за пациента, следи за редовния и правилен прием на мемамнтин, чиято поносимост и дозировка обкиновено се преоценяват и коригират през 90 дни. Продуктът се приема oрално 1 път на ден, всеки ден по едно и също време.
4. Други лекарства
Cerebrolysin. Продукът е получен от свински мозък. Съдържа 15% нискомолекулни пептиди и 85% свободни аминокиселини. Стимулира клетъчната диференциация, поддържа функцията на невроните и засилва защитните и възстановителните механизми на ЦНС. Церебролизинът повлиява пряко и благоприятно невроналната и синаптичната пластичност, поради което подобрява обучението. Невротофичната активност на церебролизина продължава до 24 h след еднократното му приложение. Използва се при органични, метаболитни и невродегенеративни заболявания (главно деменция от алцхаймеров тип), исхемичен мозъчен инсулт, черепно-мозъчни травми, постоперативни травми на ЦНС, commotio cerebri. Прилага се муску;но и;и се инфузира бавно вензно.
4. Лекарства за лечение на латерална амиотрофична склероза




При латерална амиотрофична склероза (ЛАС)1 има дегенеративно увреждане на по-горните и по-долните мотоневрони, дължащо се на клетъчна смърт поради масивен калциeв инфлукс, предизвикан от ексцесивно натрупване на възбуждащия медиатор глутамат в ЦНС. Вероятно това е резултат от дефектно усвояване (reuptake) на глутамат от пресинаптичните ексцитаторни (възбудни) нервни окончания. Амиотрофичната

латерална склероза се характеризира със загуба и слабост на скелетните мускули, което при въвличане

на дихателните мускули може да бъде фатално.



Riluzole (Rilutek® – tab. 50 mg) е синтетичен препарат, който блокира пресинаптичното освобождаване на глутамат и удължава преживяемостта на пациентите. Рифампицинът и други ензимни индуктори намаляват терапевтичната му ефективност, защото ускоряват неговото елиминиране. Обратно, лекарствата ензимни инхибитори кофеин, теофилин, амитриптилин и др. забавят неговото елиминиране и увеличават честотата на нежеланите реакции – гадене, коремни болки, запек, повишаване на плазмените концентрации на аминотрансферазите.


5. Исхемичен мозъчен инсулт
Исхемичният мозъчен инсулт (ИМИ) се дължи по-често на интрацеребрална тромбоза и по-рядко – на мозъчен кръвоизлив. Като причина за смърт той се нарежда след сърдечните заболявания и неоплазмите. В 70% от случаите ИМИ е нефатален, но често инвалидизира пациентите. Спонтанното функционално възстановяване след ИМИ варира в твърде широки граници. Прекъсването на мозъчното кръвооросяване инициира каскада от патологични промени в невроните, последвани от церебрален оток, възпаление, реперфузия и продукция на активни форми на кислорода, които увреждат мозъка. Мозъчната исхемия предизвиква деполяризация на невроните и освобождаване на ексцесивни количества глутамат и калциий, активиране на азотоксидсинтазата и др., предизвикващи увреждане на засегнатите неврони.

Каскадата от патологични процеси, развиваща се в първите часове на ИМИ, може да бъде повлиявана благоприятно с лекарства. При мозъчна тромбоза в първите 3 h са ефективни фибринолитици (особено Alteplase). Патологичните процеси могат значително да бъдат ограничени с калциеви антагонисти (нимодипин, флунаризин), блокери на NMDA рецепторите (Selfotel, Eliprodil), ГАМК потенциатори (Clormethiazole) и различни скевинджъри (събирачи) на активни форми на кислорода (Trilazad и др.). В комплексната продължителна възстановителна терапия на ИМИ важно място заемат ноотропните средства (Piracetam, Pramiracetam) и обратимите холинестерзани блокери (Nivalin® и др.).


1 Ламбев, Ив. В кн.: Фармакология и токсикология. Медицина и физкултура, София, 2006, 59–63 (актуализация: 2015).

1 Stephen Hawking (роден през 1942) е световно известен британски теоретичен физик и космолог, който страда от ЛАС.




База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2016
отнасят до администрацията

    Начална страница