25.335. Не всички изпитвания и проверки в предходните точки на този
раздел са подходящи при производство на ново активно вещество за
изследователски цели по време на неговата разработка. Изложеното по-долу дава
специфични насоки за тези обстоятелства.
25.336. Контролът, упражняван при производството на активни вещества за
клинични изпитвания, трябва да бъдe достатъчно пълeн в съответствие с етапа
на развитие на лекарствения продукт, съдържащ съответното активно вещество.
Процедурите за производство и анализ трябва да бъдат гъвкави, защото всички
промени трябва да бъдат възприемани като знание, необходимо за развитието на
процеса и клиничните изпитвания при преминаването на лекарствения продукт от
предклиничен към клиничен етап. Когато разработката на лекарството достигне
етапа, когато активното вещество е произведено за използване в лекарствени
продукти за клинични изпитвания, производителите трябва да гарантират, че
активното вещество е произведено в подходящи помещения, като са използвани
подходящи процедури за производство и контрол, осигуряващи качеството им.
Качество
25.337. При производството на активни вещества за клинични изпитвания
следва да се прилага подходяща концепция съгласно добрата производствена
практика, както и подходящ механизъм за одобряване на всяка партида.
25.338. Трябва да бъде основан отдел по качеството, независим от отдел
"Производство", който да одобрява или отхвърля всяка партида активно вещество
за клинични изпитвания.
25.339. Някои от функциите по изпитване, обикновено извършвани от отдела
по качеството, могат да бъдат извършвани в рамките на друг организационен
отдел.
25.340. Мерките по качеството трябва да включват система от изпитвания
на изходни суровини, опаковъчни материали, междинни продукти и активни
вещества.
25.341. Проблемите по производството и качеството трябва да бъдат
оценявани.
25.342. Етикетирането на активни вещества за клинични изпитвания трябва
да бъде контролирано по подходящ начин. Трябва да бъде обозначено, че
материалът е предвиден за клинични изпитвания.
Помещения и оборудване
25.343. През всички етапи на клиничното развитие, включително
използването на устройства в малък мащаб или лаборатории за производството на
партиди активни вещества за клинични изпитвания, трябва да бъдат на
разположение процедури, гарантиращи, че оборудването е калибрирано, чисто и
подходящо за предвидената употреба.
25.344. Процедурите за използване на производствените мощности трябва да
осигуряват материалите да бъдат управлявани по начин, свеждащ до минимум
риска от замърсяване и кръстосано замърсяване.
Контрол на изходни суровини
25.345. Изходните суровини, използвани при производството на активни
вещества за клинични изпитвания, трябва да бъдат оценени при тестването или
получени с анализ на доставчика и подложени на тест за идентичност. Когато
материалът се счита за опасен, анализът на доставчика трябва да се приеме за
достатъчен.
25.346. В някои случаи приложимостта на изходната суровина може да бъде
определена по-добре преди употребата й на базата на приложимостта при реакции
в малки мащаби (полупромишлени), а не единствено на базата на аналитични
тестове.
Производство
25.347. Производството на активни вещества за клинични изпитвания трябва
да бъде документирано в лабораторни дневници, партидна документация или по
други подходящи начини. Тези документи трябва да включват информация за
производствените материали, оборудването, процесите и научните наблюдения.
25.348. Очакваните добиви могат да бъдат по-променливи и по-малко
определени от очакваните добиви при комерсиалните процеси. Не се очакват
проучвания на измененията в добива.
Валидиране
25.349. Валидирането на процес за производство на активни вещества за
клинични изпитвания обикновено е неподходящо, когато е произведена само една
партида активно вещество или когато промените в процеса по време на
развитието на активното вещество не позволяват точното повторение на
партидата. Комбинацията между контрол, калибриране и където е подходящо,
квалификация на оборудването гарантира качеството на активните вещества по
време на фазата на разработка.
25.350. Валидирането на процеса трябва да бъде проведено в съответствие
с точки от 25.227 до 25.255 на това приложение, когато партидите са
произведени с търговска цел, дори когато тези партиди са произведени на
пилотни инсталации или такива с малък мащаб.
Промени
25.351. По време на разработката се очакват промени, тъй като се
придобиват познания и производството се оптимизира. Всяка промяна в
производството, спецификациите или процедурите за анализ трябва да бъде
документирана по съответен начин.
Лабораторен контрол
25.352. В периода, в който е възможно аналитичните методи, използвани за
оценка на партида активно вещество за клинични изпитвания, все още да не са
валидирани, е необходимо те да бъдат научно издържани (обосновани).
25.353. Трябва да бъде налице система за запазване на резервни мостри от
всяка партида. Тази система трябва да гарантира, че достатъчно количество от
всяка резерва мостра е запазено за определен период от време след момента на
одобряване, завършване или прекъсване на приложението.
25.354. Определяне на крайната дата от срока на годност и датата за
повторен анализ, както е описано в точки от 25.220 до 25.223, се прилага за
съществуващи активни вещества за клинични изпитвания. За нови активни
вещества точки от 25.220 до 25.223 обикновено са неприложими за ранните етапи
на клинични изпитвания.
Документация
25.355. Трябва да бъде налице система, която да гарантира, че
информацията, събрана по време на развитието и на производството на активни
вещества за клинични изпитвания, е документирана и е на разположение.
25.356. Разработването и прилагането на аналитични методи, използвани за
освобождаване на партиди активни вещества за клинични изпитвания, трябва да
бъдат документирани по подходящ начин.
25.357. Трябва да бъде използвана система за съхранение на
производствени и контролни записи и документация. Системата трябва да
гарантира, че документацията се пази за подходящ период от време след
одобряване, завършване или прекъсване на употребата.
Определения
25.358. Критерий(и) за приемане - цифрови граници (лимити), области или
други мерни единици за приемане на резултати от тестове.
25.359. Изходен материал за активна фармацевтична съставка/активно
вещество - изходна суровина, междинен продукт или лекарствено вещество, които
се използват за производство на активна фармацевтична съставка и които са
включени като значителни структурни фрагменти в структурата й. Изходният
материал за активно вещество може да бъде търговски артикул, материал,
закупен от един или повече доставчици по договор или търговско споразумение,
или произведен на място. Изходните материали за активно вещество обикновено
са с определени химични свойства и структура.
25.360. Партиден номер - уникална комбинация от цифри, букви и/или
символи, която идентифицира партидата и по която може да бъде проследена
хронологията на производството и на дистрибуцията на съответната партида
продукт.
25.361. Бионатоварване - нивото и типът (допустими или недопустими) на
микроорганизмите, които могат да присъстват в изходната суровина, изходния
материал за активно вещество, междинен продукт или активно вещество.
Бионатоварването не трябва да се счита за онечистване, освен в случаите,
когато е надвишено определеното допустимо ниво или когато са регистрирани
определени нежелани организми.
25.362. Калибриране - да се докаже, че специалните прибори (уреди) или
апарати дават резултати в рамките на определените граници в сравнение с
референтни или проследяеми стандарти за определена област от измервания.
25.363. Компютризирани системи - система, включваща приемането на данни,
електронната им обработка и предоставянето на информация, която може да се
използва както за докладване, така и за автоматичен контрол.
25.364. Замърсяване/контаминация - нежелано въвеждане на химично или
микробиологично замърсяване, или на чуждо вещество в изходната суровина,
междинния продукт или активното вещество по време на производството,
вземането на проби, опаковането или преопаковането, съхранението или
транспортирането.
25.365. Производители по възлагателен договор - производител, извършващ
определени етапи от производството, от името на първоначалния производител.
25.366. Критичен - описва производствен етап, условия на производство,
изисквания към тестовете или други важни въпроси, които трябва да бъдат
контролирани в рамките на предварително определени критерии, за да бъде
осигурено съответствието на активното вещество със спецификациите.
25. 367. Кръстосано замърсяване - замърсяване на материал или продукт с
друг материал или продукт.
25.368. Отклонение - отклонение от одобрена инструкция или утвърден
стандарт.
25.369. Краен срок (крайна дата, дата на изтичане на срока на
годност) - датата, посочена на контейнера/етикета на активното вещество, която
определя периода, през който се очаква то да отговаря на утвърдената
спецификация за срок на годност, при условие че се съхранява при определени
условия, и след която не трябва да се използва.
25.370. Онечистване - всеки компонент, присъстващ в междинен продукт или
активно вещество, който е нежелан.
25.371. Профил на онечистванията - описание на идентифицираните и
неидентифицираните онечиствания, присъстващи в активното вещество.
25.372. "In-process" контрол - проверки, провеждани по време на
производството, за да се мониторира и ако е необходимо, да се коригира
процесът и/или да се осигури съответствието на междинния продукт или
активното вещество със съответната спецификация.
25.373. Междинен продукт - материал, произведен по време на етапи от
производството на активното вещество, който след това претърпява молекулярно
изменение или се подлага на пречистване, преди да стане активно лекарствено
вещество. Междинните продукти могат или не могат да бъдат изолирани.
25.374. Би трябвало - препоръка, която се очаква да бъде приложена, освен
ако не е доказано, че е неприложима, или ако бъде заместена с алтернативна,
осигуряваща еквивалентно ниво на осигуряване на качеството.
25.275. Материал - общ термин, използван за означаване на изходни суровини
(изходни материали, реагенти, разтворители), помощни вещества, междинни
продукти, активни вещества и опаковъчни и печатни материали.
25.376. Матерна луга - течността, която остава след процеса на
кристализация или изолиране. Матерната луга може да съдържа нереагирали
материали, междинни продукти, известно количество от активно вещество и/или
онечиствания и може да бъде използвана за по-нататъшно производство.
25.377. Опаковъчен материал-всеки материал, използван за защита на
междинен продукт или активно вещество по време на съхранението и транспорта
му.
25.378. Процедура - документирано описание на операциите, свързани с
производството на междинен продукт или активно вещество, които трябва да
бъдат извършвани, предпазните мерки, които трябва да бъдат взети, и мерките,
които трябва да бъдат приложени директно или индиректно.
25.379. Помощни средства - материали, с изключение на разтворителите,
използвани като помощни при производството на междинен продукт или активно
вещество и неучастващи в химични или биологични реакции (филтърни помощни
вещества, активен въглен).
25.380. Контрол на процес - вижте "in-process" контрол.
25.381. Производство - всички операции, включени в подготовката на активно
вещество от приемането на материали до обработката и опаковането на активното
вещество.
25.382. Квалификация - действия, извършвани с цел да се докаже и
документира, че оборудването или аналитичните системи са внимателно
инсталирани, работят коректно и реално водят до очакваните резултати. Квалификацията
е част от валидирането, но отделните етапи на квалификация не
образуват процеса валидиране.
25.383. Осигуряване на качеството - общ сбор от мерките, взети с цел да се
осигури всички активни вещества да бъдат с качеството, необходимо за
употребата, за която са предназначени, както и че са поддържани системи по
качеството.
25.384. Качествен контрол - проверка и тестване за съответствие със
спецификациите.
25.385. Карантина - статутът на материалите, отделени физически или по
други ефективни начини, чакащи решение за по-нататъшно одобрение или
отхвърляне.
25.386. Изходна суровина - общ термин, използван за изходни материали,
реагенти и разтворители, предназначени за използване при производството на
междинни продукти или активно вещество.
25.387. Референтен стандарт, първичен - субстанция, за която с помощта на
голям брой аналитични тестове е потвърдено, че е автентична и би трябвало да
е с висока степен на чистота. Този стандарт може да бъде получен:
а) от официално признат източник;
б) чрез независим синтез;
в) от съществуващ производствен материал с висока степен на чистота, или
г) чрез последващо пречистване на съществуващ производствен материал.
25.388. Референтен стандарт, вторичен - субстанция, използвана като
референтен стандарт за рутинни лабораторни анализи, която е с установено
качество и чистота, доказани при сравнение с първостепенен референтен
стандарт.
25.389. Повторно използване на изходни материали и междинни
продукти - влагане на междинен продукт или активно вещество, включително и
неотговарящи на стандарти или спецификации, обратно в процеса и повтаряне на
етапа на кристализация или на друг подходящ химичен или физичен етап
(дестилация, филтриране, хроматография, смилане), който е част от утвърдения
производствен процес. Продължаването на даден етап от процес, който съгласно
резултатите от проведените тестове по линия на "in-process" контрола е
непълен, се разглежда като част от нормален процес, а не като преработване.
25.390. Дата за повторен анализ - датата, на която материалът трябва да
бъде анализиран отново, за да се гарантира, че все още е подходящ за
употреба.
25.391. Преработка - подлагане на междинни продукти или активни вещества,
които не отговарят на стандарти или спецификации, на един или повече
производствени етапи, различни от тези, които са част от утвърдения
производствен процес, с цел да бъде постигнато приемливо качество на
междинния продукт или активното вещество (рекристализиране с различен
разтворител).
25.392. Поставяне на подпис - записването на служителя, извършил дадено
действие или даден преглед (проверка). Този запис може да бъде под формата на
инициали, пълно ръкописно изписан подпис, персонален печат или автентичен и
обезопасен електронен подпис.
25.393. Разтворител - неорганична или органична течност, използвана за
изготвянето на разтвори или суспензии при производството на междинен продукт
или активно вещество.
25.394. Спецификация - списък с тестове, указания (справки) към аналитични
процедури и подходящи критерии за приемане (цифрови граници, области или
други критерии), описани за всеки тест. Тя утвърждава набора от критерии, на
които трябва да съответства материалът, за да бъде счетен за приемлив за
предвидената употреба.
25.395. Съответствие със спецификация - съответствие със спецификация
означава, че когато се тества по посочените аналитични процедури,
материалът/продуктът ще отговори на изброените критерии за приемане.
25.396. Валидационен протокол - писмен план, поясняващ начина на
извършване на валидирането и определящ критериите за приемане. Например
протоколът за валидиране на производствен процес идентифицира използваното за
процесите оборудване, критичните за процеса параметри/операционни области,
характеристиките на продукта, вземането на проби (мостри) за проверка, дали
всички данни са събрани, броя на валидационните етапи, както и определените
при това допустими граници.
25.397. Добив, очакван - количеството материал или процентът от
теоретичния добив, очакван на всяка фаза от производството, определен на
базата на лабораторни данни, или такива, получени от провеждането на процеса
в пилотен (полупромишлен) или производствен (промишлен) мащаб.
25.398. Добив, теоретичен - количеството, което би било произведено на
всеки етап от производството, определено на базата на количеството материал,
който трябва да бъде използван, при отсъствие на каквито и да е загуби и
грешки при самото производство.
XXVI. Сравнителни и музейни мостри
| 
