Съхранение
25.134. Материалите трябва да бъдат управлявани и съхранявани по начин,
предотвратяващ тяхното разлагане, замърсяване и кръстосано замърсяване.
25.135. Материалите, съхранявани в контейнери от изкуствени влакна,
чували или кутии (сандъци), не трябва да бъдат складирани на пода, като
трябва да бъде спазено подходящо разстояние между тях, което да позволява
почистване и инспекции.
25.136. Материалите трябва да бъдат съхранявани при условия и за период
от време, които не повлияват неблагоприятно техните качества. Трябва да бъде
контролирано спазването на принципа най-старата стока да бъде използвана
първа ("първа влязла - първа излязла").
25.137. Някои материали в подходящи контейнери могат да бъдат
съхранявани навън, при условие че идентификационният етикет се запазва четлив
и преди отваряне и употреба контейнерите се почистват по подходящ начин.
25.138. Отхвърлените материали трябва да бъдат идентифицирани и
контролирани от системата за карантиниране по начин, предотвратяващ
неупълномощеното им използване в производството.
Извършване на повторна оценка
25.139. Материалите трябва да бъдат оценявани повторно, ако е
необходимо, с цел да се определи дали са подходящи за съответното
производство (след продължително съхранение или излагане на топлина или
влага).
Производство и междинен (in-process) контрол
Производствени операции
25.140. Изходните суровини за производство на междинни продукти или
активни вещества трябва да бъдат претегляни или оразмерявани при подходящи
условия, които не повлияват тяхната приложимост за употреба. Теглещите и
измерващите уреди трябва да бъдат с подходяща точност за предвидената
употреба.
25.141. Ако материалът е отделен за по-нататъшна употреба при
производствените операции, контейнерът, в който този материал се получава,
трябва да бъде подходящ и обозначен със следната информация:
а) име на материала и/или код на артикула;
б) входящ или контролен номер;
в) тегло и размер на материала в новия контейнер;
г) дата на преоценка или повторен анализ.
25.142. Критичните операции по претегляне, мерене и разделяне трябва да
бъдат удостоверени или подчинени на еквивалентен контрол. Преди употреба
производственият персонал трябва да потвърди, че материалите са тези, които
са специфицирани в партидната документация на предвидения междинен продукт
или активно вещество.
25.143. Други критични дейности също трябва да бъдат удостоверени или
подчинени на съответния контрол.
25.144. Реалните добиви на определени етапи от производствения процес
трябва да бъдат сравнени със съответните очаквани добиви. Очакваните добиви
със съответните подходящи граници трябва да бъдат установени на база на
данните от предварително проведени процеси в лабораторни условия,
полупромишлен (пилотен) или промишлен мащаб. Отклонения в добива, свързани с
критични производствени етапи, трябва да бъдат разследвани, за да се определи
тяхното въздействие или евентуално въздействие върху качеството на повлияните
партиди.
25.145. Всякакви отклонения трябва да бъдат документирани и обяснени.
Всички критични отклонения трябва да бъдат проучени.
25.146. Статутът на процеса трябва да бъде обозначен върху основните
единици от оборудването, върху всяка отделна част или чрез подходящ документ,
компютърна контролна система или алтернативни средства.
25.147. Материалите, които ще се преработват, трябва да бъдат
контролирани по подходящ начин с цел да се предотврати неупълномощената им
употреба.
Времеви рамки
25.148. Ако в основната производствена инструкция са специфицирани
времеви ограничения, те трябва да бъдат спазвани, за да се осигури качеството
на междинния продукт или активното вещество. Отклоненията трябва да бъдат
документирани и оценявани. Времевите ограничения могат да бъдат неподходящи,
когато процесът продължава до достигане на точно определена стойност на даден
параметър (рН, хидрогениране, сушене до предварително определена
спецификация), защото завършването на реакциите или производствените етапи са
определени от вземането на проби за "in-process" контрол и тестването им.
25.149. Междинни продукти, задържани за по-нататъшно влагане в
производството, трябва да бъдат съхранявани по начин, гарантиращ тяхното
съответствие със съответните изисквания във връзка с предстоящото им
използване.
Вземане на проби за "in-process" контрол
25.150. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за мониторинг на
напредъка и контрола на изпълнението на тези производствени етапи, които
причиняват непостоянство в качествените характеристики на междинните продукти
и активните вещества.
25.151. Критерият за приемане, типът и обхватът на изпитването могат да
зависят от природата на междинния продукт или активното вещество, който се
произвежда, свързаните реакции или производствени етапи, както и от степента,
в която съответният процес повлиява стабилността на качеството на продукта.
По-малко строг "in-process" контрол може да бъде приемлив в по-началните
производствени етапи, докато по-строг контрол може да бъде провеждан за
по-късните производствени етапи (етапи на изолиране и пречистване).
25.152. Критичният "in-process" контрол (и мониторинг на критичните
процеси), включително точките за контрол и методите, трябва да бъде изложен в
писмен вид и да бъде одобрен от отдел "Качествен контрол".
25.153. "In-process" контролът може да бъде извършван от квалифицирани
служители от отдел "Производство" и процесите могат да бъдат коригирани без
предварителното одобрение от отдел "Качествен контрол", ако съответните
промени са извършени в рамките на предварително установени граници, одобрени
от отдела(ите) по качеството. Всички тестове и резултати трябва да бъдат
подробно документирани като част от партидната документация.
25.154. Методите за вземане на проби за "in-process" контрол на
материали, междинни продукти и активни вещества трябва да бъдат описани в
писмени процедури. Плановете за вземане на проби трябва да бъдат базирани на
научнообосновани практики за вземане на проби.
25.155. Вземането на проби по линия на "in-process" контрола трябва да
бъде провеждано по процедури, предназначени да предотвратят замърсяване на
материала, от който се взема проба, както и на други междинни продукти или
активни вещества.
25.156. Разследвания във връзка с отклонение от спецификациите по
принцип не са необходими за "in-process" тестове, които са извършени за
целите на мониторинг и/или приспособяване на процес.
Смесване на партиди от междинни продукти или активни вещества
25.157. За целите на този документ смесване е формулирано като процес на
комбиниране на материали в рамките на една и съща спецификация, за да бъде
произведен хомогенен междинен продукт или активно вещество. Смесване на
фракции от единични партиди (събиране на няколко товара на центрофуга от
единична кристализационна партида) или комбиниране на фракции от няколко
партиди за по-нататъшна обработка се счита като част от производствения
процес и не се счита за смесване.
25.158. Партиди, неотговорили на спецификациите, не трябва да бъдат
смесвани с други партиди с цел да се постигне съответствие със
спецификацията. Всяка партида, обединена в сместа, трябва да е била
произведена по установен процес, трябва да е била тествана индивидуално и да
е отговорила на съответните спецификации, преди да бъде смесена.
25.159. Допустимите операции на смесване включват, но не се ограничават
до:
а) смесване на малки партиди с цел да се увеличи големината на
партидата;
б) смесване на остатъци (сравнително малки количества от изолиран
материал) от партиди от един и същ междинен продукт или активно вещество с
цел да се формира една партида.
25.160. Процесите на смесване трябва да бъдат контролирани и
документирани по адекватен начин и смесената партида трябва да бъде тествана
за съответствие с установени спецификации.
25.161. Партидната документация на процеса на смесване трябва да
позволява проследяване историята на всяка партида, включена в сместа.
25.162. Когато физичните свойства на активното вещество са критични
(активни вещества, предназначени за приложение в твърди перорални дозови
форми или суспенсии), смесителните операции трябва да бъдат валидирани по
отношение хомогенността на комбинираната партида. Валидирането трябва да
включва тестване на критичните свойства (разпределение на частиците по
големина, плътността и гъстотата на порите), които могат да повлияят при
процеса на смесване.
25.163. Ако смесването на партиди може да повлияе неблагоприятно върху
стабилността на веществата, на крайната смесена партида трябва да бъде
направен тест за стабилност.
25.164. Датата на изтичане на срока на годност или на повторния анализ
на смесената партида трябва да бъде определена на база на датата на
производство на най-старата партида в сместа.
Контрол на замърсяването
25.165. Остатъчни материали могат да бъдат пренесени в последователни
партиди на същия междинен продукт или активно вещество, при условие че се
провежда необходимият контрол. Примерите включват остатъци, полепнали по
стената на микронизатора, остатъчни пластове от влажни кристали, останали по
корпуса на центрофугата след нейното разтоварване, непълно разтоварване на
флуиди или кристали от производствения съд при прехвърлянето на материала към
следващия етап от процеса. Такъв тип прехвърляне не трябва да води до пренос
на разпадни продукти или микробно замърсяване, които могат да изменят
неблагоприятно установения профил на онечистванията на активното вещество.
25.166. Производствените операции трябва да бъдат провеждани по начин,
предотвратяващ замърсяването на междинния продукт или активното вещество с
други материали.
25.167. Когато активните вещества търпят обработка след извършване на
пречистването, трябва да бъдат предприети предпазни мерки за избягване на
тяхното замърсяване.
| 
