Наредба №15 от 17. 04. 2009 г за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти

25.205. За всяка партида междинен продукт или активно вещество трябва да

бъдат провеждани подходящи лабораторни тестове, за да се определи

съответствието им със спецификациите.

25.206. Трябва да бъде утвърден профил на онечистванията за всяка

отделна партида активно вещество, описващ идентифицираните и

неидентифицираните замърсявания, присъстващи в дадената партида, произведена

при производствен процес, контролиран по специфичен начин. Профилът с

онечистванията трябва да включва идентичността или аналитични показатели,

областта на всеки наблюдаван замърсител и класификация на всеки идентифициран

замърсител (неорганичен, органичен, разтворител). Профилът на онечистванията

обикновено е зависим от производствения процес и произхода на активно

вещество. Обикновено профилът на онечистванията не е необходим при активни

вещества от растителен произход или от животински тъкани. Биотехнологичните

онечиствания са разгледани в Ръководството на ICH Q6B Specifications: Test

Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products.

25.207. За да се открият промени в активните вещества в резултат от

изменение в изходната суровина, параметрите на използваното оборудване или

производствения процес, е необходимо на подходящи интервали от време профилът

на онечистванията да бъде сравняван ретроспективно с профила на

онечистванията, установен опитно, или с регулаторната рамка.

25.208. Когато микробиологичното качество е включено в спецификацията,

трябва да бъдат провеждани съответните микробиологични тестове на всяка

партида междинен продукт или активно вещество.

Валидиране на аналитични процедури

Аналитични сертификати

25.209. При поискване трябва да бъдат издавани автентични сертификати от

анализ за всяка партида междинен продукт или активно вещество.

25.210. Информация за името на междинния продукт или активното вещество

и тяхната категория (където е подходящо), партиден номер и дата на

освобождаване трябва да бъде вписана в аналитичния сертификат. Ако междинните

продукти или активните вещества са с дата на изтичане на срока на годност, тя

трябва да бъде написана на етикета и на аналитичния сертификат. За междинни

продукти или активни вещества с дата на повторен анализ тя трябва да бъде

обозначена на етикета и/или аналитичния сертификат.

25.211. В сертификата трябва да бъдат посочени всички тестове, проведени

в съответствие с изисквания на клиента, включително и границите на приемане,

и точните стойности на получените резултати (в цифри, когато резултатът е

цифров).

25.212. Сертификатите трябва да бъдат датирани и подписани от

упълномощен персонал от отдел "Качествен контрол". Трябва да бъдат означени

името, адресът и телефонният номер на производителя. Ако анализът е проведен

от преопаковач, сертификатът трябва да показва името, адреса и телефонния

номер на преопаковача, както и данни за първоначалния производител.

Мониторинг на стабилността на активни вещества

25.213. Документирана програма за текущо тестване за мониторинг на

характеристиките за стабилност на активни вещества трябва да бъде

разработена, като резултатите трябва да бъдат използвани, за да се докаже, че

условията на съхранение и датите на повторно извършване на анализ или на

изтичане на срока на годност са подходящи.

25.214. Процедурите за провеждане на изпитванията за стабилността трябва

да са валидирани.

25.215. Мострите за определяне на стабилност трябва да бъдат съхранявани

в контейнери, имитиращи търговската опаковка. Например, ако дадено активно

вещество се разпространява на пазара в чували, поставени в контейнери от

изкуствени влакна, мострите за определяне на стабилност могат да бъдат

опаковани в чували от същия материал и поставени в по-малки по размер

контейнери от подобен или идентичен материал.

25.216. Обикновено първите три произведени търговски партиди трябва да

бъдат включени в програмата за мониторинг на стабилността за потвърждаване на

датите на повторен анализ и на изтичане на срока на годност. В случаите,

когато са налице данни от предходни изследвания и се очаква активното

вещество да остане стабилно за най-малко две години, могат да бъдат

използвани по-малко от три партиди.

25.217. Най-малко една партида годишно от произведените активни вещества

(освен ако в рамките на годината не е произведена нито една) трябва да бъде

добавена към програмата за мониторинг на стабилността и тествана веднъж

годишно за потвърждаване на стабилността.

25.218. За активни вещества с по-кратък срок на годност тестването

трябва да бъде извършвано по-често. Например за биотехнологични/биологични

или други активни вещества със срок на годност една година или по-малко

мостри за определяне на стабилност трябва да бъдат вземани и изследвани всеки

месец от първите три месеца и след това на интервал от три месеца. Когато са

налице данни, че стабилността на активното вещество не е компрометирана, може

да бъде коментирано премахването на специфичния интервал на тестване.

25.219. Условията на съхранение за стабилност трябва да съответстват на

препоръките ICH за стабилност.

Определяне на дата за повторен анализ и за изтичане срока на годност

25.220. Когато е предвидено междинен продукт да бъде транспортиран извън

системата за управление на материалите на производителя и е определена дата

за повторен анализ или за край на срока на годност, трябва да бъде

предоставена и информация за стабилността (публикувана информация или

резултати от тестове).

25.221. Датата за повторен анализ или за изтичане на срока на годност на

дадено активно вещество трябва да бъде базирана на данни, получени от

изследвания за стабилност. Обща практика е да се определя дата за повторен

анализ, а не дата на изтичане на срока на годност.

25.222. Предварителната дата за повторен анализ и за изтичане срока на

годност на активни вещества могат да бъдат основани на пилотни партиди, ако

за пилотните партиди са използвани методи за производство и процедури, които

симулират процеса, който ще бъде използван при производството на търговската

производствена партида и качеството на активното вещество представлява

материала, който ще бъде произвеждан с търговска цел.

25.223. Трябва да бъде вземана представителна мостра с цел извършване на

повторно изпитване.

Музейни мостри

25.224. Опаковането и съхранението на музейни мостри е предназначено за

потенциално бъдещо изпитване на качеството на партидите активно вещество, а

не за бъдещи тестове за стабилност.

25.225. Подходящо идентифицирани музейни мостри от всяка партида активно

вещество трябва да бъдат съхранявани една година след датата на изтичане на

срока на годност на партидата, означена от производителя, или три години след

дистрибуцията на партидата. За активни вещества с дата за повторен анализ

подобни музейни мостри трябва да бъдат съхранявани три години след

окончателната дистрибуция от производителя.

25.226. Музейните мостри трябва да бъдат съхранявани в същата опаковка,

в която се съхраняват активните вещества или в такава, която е еквивалентна

или по-защитена от търговската опаковка. Достатъчни количества трябва да

бъдат запазени за провеждане на най-малко два пълни анализа или когато има

фармакопейна монография, два пълни анализа по спецификация.

Валидиране

Политика на валидирането

25.227. Цялостната политика, целите и подходите за валидиране на

компанията, включително и валидирането на производствен процес, процедурите

за почистване, аналитичните методи, процедурите за тестове за "in-process"

контрол, компютризираните системи и персоналът, отговорен за разработване,

преглед, одобряване и документиране на всеки етап от валидирането, трябва да

бъдат документирани.

25.228. Критичните параметри и качества трябва да бъдат идентифицирани

по време на етапа на развитие или от исторически данни, както трябва да бъдат

дефинирани и областите, необходими за възпроизводими операции. Трябва да са

включени:

а) дефиниране на активните вещества от гледна точка на критичните за

продукта качества (свойства);

б) идентифициране на производствените параметри, които биха могли да

повлияят критичните за качеството на продукта свойства;

в) определяне на областта за всеки един критичен за производството

параметър, който се очаква да бъде използван по време на рутинно производство

и контрол на процеса.

25.229. Валидирането трябва да обхваща операциите, определени като

критични за качеството и чистотата на активни вещества.

Документация за валидирането

25.230. Трябва да бъде утвърден писмен валидационен протокол, който да

специфицира начина на валидиране на отделния процес. Протоколът трябва да

бъде прегледан и одобрен от отдел(и) по качеството и други определени отдели.

25.231. Валидационният протокол трябва да специфицира критичните

производствени етапи и критериите за приемане, също така и типа валидиране

(ретроспективно, проспективно, конкурентно) и броя на производствените

процеси, които се провеждат.

25.232. Трябва да се изготвя доклад от валидирането, който препраща към

валидационния протокол, обобщава получените резултати, коментира проучвани

отклонения и представя подходящи заключения, включително и препоръчителни

промени за корекция на недостатъците.

25.233. Всякакви изменения от валидационния протокол трябва да бъдат

документирани с подходящо обяснение.

Квалификация

25.234. Преди започване на дейностите по валидиране на процеса трябва да

бъде извършена подходяща квалификация на критичното оборудване и помощните

системи. Квалификацията обикновено се извършва чрез провеждане на следните

дейности, заедно или поотделно:

а) квалификация на дизайна: документирано потвърждение на това, че

предложеният дизайн на помещенията, оборудването или системите е подходящ за

предвиденото предназначение;

б) квалификация на инсталирането: документирано потвърждение на това, че

оборудването или системите, по начина, по който са инсталирани или

модифицирани, се придържат към одобрения дизайн, препоръките на производителя

и/или нуждите на потребителя;

в) квалификация на функционирането: документирано потвърждение на това,

че оборудването или системите по начина, по който са инсталирани или

модифицирани, изпълняват във всяко отношение очакваните области;

г) квалификация на поведението: документирано потвърждение на това, че

оборудването и помощните системи, взети заедно, могат да работят ефективно и

репродуктивно въз основа на одобрените производствени методи и спецификации.

25.235. Валидирането на процеса е документирано доказателство, че

процесът, управляван в рамките на утвърдените параметри, може да бъде

изпълнен ефективно и репродуктивно, за да бъдат произведени междинни продукти

или активно вещество, отговарящи на определените спецификации и качествени

свойства.

25.236. Съществуват три подхода за валидиране. Проспективното валидиране

е предпочитан подход, но има изключения, при които могат да бъдат използвани

другите подходи. Тези подходи и техните приложения са посочени по-долу.

25.237. За всички процеси, свързани с активни вещества, следва да бъде

проведено проспективно валидиране, както е посочено в 25.229. Проспективното

валидиране, проведено на такива процеси, трябва да бъде завършено преди

дистрибуцията на крайния лекарствен продукт, произведен от това активно

вещество.

25.238. Конкурентно валидиране може да бъде проведено, когато не са на

разположение данни от идентичен процес, защото са произведени само ограничен

брой партиди активно вещество или партидите активно вещество са произведени

по валидиран процес, който е бил модифициран. Преди провеждането на

конкурентно валидиране партидите могат да бъдат освобождавани и използвани в

краен лекарствен продукт за дистрибуция, базирана на пълен мониторинг и

изпитване на партидите активно вещество.

25.239. Може да бъде направено изключение за ретроспективно валидиране

за добре установени процеси, които са били използвани без значителни промени

в качеството на активните вещества, дължащи се на промени в изходната

суровина, оборудването, помещенията или производствения процес. Този

валидационен подход може да бъде използван в случаите, когато:

а) критичните за качеството свойства и критичните параметри на процеса

са били идентифицирани;

б) са утвърдени подходящи критерии за приемане за "in-process" контрол;

в) не е имало значителни пропуски в качеството на процеса/продукта,

които могат да бъдат обяснени с причини, различни от операторска грешка или

повреда в оборудването, която не е свързана с неговата уместност;

г) са установени профили на онечистванията за съществуващите активни

вещества.

25.240. Партидите, избрани за ретроспективно валидиране, трябва да бъдат

представителни за всички партиди, произведени през разглеждания период,

включително и за партиди, които не са отговорили на спецификацията.

Необходимо е избраните партиди да бъдат достатъчно на брой, за да доказват

устойчивост. За осигуряване на необходимите данни за ретроспективното

валидиране на процеса могат да бъдат тествани и музейните мостри.

Програма за валидиране на процес

25.241. Броят на проведените етапи, включени във валидирането, трябва да

зависи от сложността на процеса или от вида на процеса, подлежащ на промяна.

Като ръководство за проспективно и конкурентно валидиране трябва да бъдат

използвани три последователни успешни производствени партиди, но може да има

ситуации, в които допълнителни процеси са гарантиращи за доказване на

устойчивостта на процеса (сложни процеси или процеси с удължено време на

провеждане). За ретроспективното валидиране трябва да бъде изпитана общата

информация от 10 до 30 последователни партиди, за да бъде оценена

стабилността на процеса. По-малко партиди могат да бъдат оценявани само ако е

обосновано.

25.242. Критичните за процеса параметри трябва да бъдат контролирани и

мониторирани по време на валидирането на процеса. Не е необходимо в процеса

на валидиране да бъдат включвани параметрите на процеса, които не са свързани

с качеството, като променливи величини, контролирани с цел да се намали

консумацията на енергия или използването на оборудване.

25.243. Валидирането на процеса трябва да потвърждава, че профилът на

онечистванията за всяко активно вещество е в рамките на посочените в

спецификациите граници. Профилът на онечистванията трябва да бъде съпоставим

с данни от проведени вече изпитвания и където е подходящо, с профила,

определен по време на развитието на процеса, или с профила за партиди,

използвани за основни клинични и токсикологични изследвания.

Периодичен преглед на валидирани системи

25.244. Системите и процесите трябва периодично да бъдат оценявани, за

да бъде потвърдено, че все още работят по валиден начин. Когато не са

извършвани значителни промени в системите и процесите, а прегледът на

качеството потвърждава, че системата или процесът постоянно произвежда

материал, отговарящ на спецификациите, не е необходимо да бъде извършвано

ревалидиране.

Валидиране на почистването

25.245. Процедурите по почистване трябва да бъдат валидирани. Като цяло

валидирането на почистването трябва да бъде насочено към производствени

етапи, при които замърсяване или пренасяне на материалите носят най-голям

риск за качеството на активните вещества. Например при началните

производствени процеси валидирането на процедурите за почистване на

оборудването може да бъде ненужно, ако остатъците се отстраняват при

по-нататъшни етапи на пречистване на веществата.

25.246. Валидирането на процедурите по почистване трябва да рефлектира

върху практическото устройство на оборудването. Ако на едно и също оборудване

се произвеждат различни междинни продукти или активни вещества и това

оборудване се почиства по еднакъв начин, за валидирането може да бъде избран

представителен междинен продукт или активно вещество. Изборът трябва да бъде

базиран на разтворимостта и трудността на почистването и изчисленията на

границите за остатъци, базирани на действието, токсичността и стабилността на

веществата.

25.247. Протоколът от валидиране на почистването трябва да описва

оборудването, което ще бъде почиствано, процедурите, материалите,

параметрите, които ще бъдат мониторирани и контролирани, както и аналитичните

методи. Протоколът трябва също така да посочва типа на пробите, които ще се

вземат, как те ще се вземат и етикетират.

25.248. Вземането на проби трябва да включва миене, плакнене или

алтернативни методи (директна екстракция), за да се определят и

неразтворимите, и разтворимите остатъци. Използваните методи за вземане на

проби трябва да дават възможност за количествено измерване на остатъците по

повърхността на оборудването след почистването. Вземането на проби чрез

натривка може да бъде непрактично, когато повърхностите, имащи контакт с

продукта, не са леснодостъпни поради дизайна на оборудването и/или особености

на процеса (вътрешни повърхности на маркучи, тръби, реактори с малки отвори

или работещи с токсични материали, и сложни прибори, като микронизатори и

микрофлуидизатори).

25.249. Трябва да бъдат използвани валидирани аналитични методи с

необходимата чувствителност за регистриране на остатъци или замърсители.

Границите на откриване трябва да бъдат достатъчно чувствителни, за да

откриват установените приемливи нива на остатъците или замърсителите. Трябва

да бъде установено постижимото ниво на възстановяване на метода. Границите за

замърсителите трябва да бъдат определени практически, допустими, проверими и

базирани на най-вредния замърсител. Лимитите могат да бъдат определени на

базата на познания за фармакологичното, токсикологичното или физиологичното

действие на активното вещество или неговия най-вреден компонент.

25.250. Изучаването на почистването/дезинфекцията на оборудването трябва

да се отнася за микробиологично замърсяване и замърсяване с ендотоксини за

процесите, при които е необходимо да бъдат редуцирани общото микробно число

или ендотоксините в активното вещество, или за процесите, при които такова

замърсяване може да окаже влияние върху качеството при последващо използване

на веществото (нестерилни активни вещества, използвани за производство на

стерилни продукти).

25.251. След валидирането процедурите за почистване трябва да бъдат

мониторирани на определен интервал от време, за да се осигури тяхната

ефективност по време на текущото производство. Степента на почистване на

оборудването може да бъде мониторирана посредством аналитични тестове и

визуално изпитване, където е възможно. Визуалната проверка може да позволява

регистриране на завишено замърсяване, концентрирано в малки площи, което

иначе може да остане незабелязано при вземане на проби и/или анализ.

Валидиране на аналитични методи

25.252. Аналитичните методи трябва да бъдат валидирани, освен ако

методът е включен в съответната фармакопея или друг признат референтен

стандарт. Приложимостта на всички методи за анализ трябва да бъде потвърдена

при актуалните условия на употреба и да бъде документирана.

25.253. Методите трябва да бъдат валидирани, за да отговарят на

включените в препоръките на ICH характеристики за валидирането на

аналитичните методи. Степента на извършваното аналитично валидиране трябва да

рефлектира върху предназначението на анализа и етапа от производството на

активно вещество.

25.254. Преди да се започне валидирането на аналитичните методи, трябва

да бъде извършено квалифициране на съответното аналитично оборудване.

25.255. Трябва да бъдат поддържани пълни записи за всяко изменение на

даден валидиран аналитичен метод. В тези документи трябва да бъде посочена

причината за извършване на промяната, както и данните, удостоверяващи, че

резултатите от изменената процедура са по-точни и по-благонадеждни от тези,

които са констатирани при използване на процедурата от утвърдения метод.

Контрол на измененията

25.256. Трябва да бъде утвърдена система за контрол на промените, която

да оценява всички промени, които могат да повлияят производството и контрола

на междинни продукти и активни вещества.

25.257. Писмени процедури трябва да гарантират за идентификация,

документиране, подходящ преглед и одобряване на измененията в изходни

суровини, спецификации, аналитични методи, помещения, помощни системи,

оборудване (включително компютърен хардуер), производствени етапи, етикети

(печатни материали) и опаковъчни материали, както и компютърен софтуер.

25.258. Всички предложения за изменения, свързани с Добрата

производствена практика, трябва да бъдат съставени, прегледани и одобрени от

подходящ организационен отдел и разгледани и одобрени от отдела по

качеството.

25.259. Трябва да бъде оценено потенциалното въздействие на предложеното

изменение върху качеството на междинния продукт или активното вещество. Процедура

за класифициране може да бъде от помощ при определяне на начина на

провеждане на изпитванията, валидиране и документиране, необходими за

оправдаване на промените във валидирания процес. Промените могат да бъдат

класифицирани (първостепенни и второстепенни) в зависимост от природата и

размера им, както и от начина, по който те могат да въздействат върху

процеса. Следва да се оцени какви допълнителни изпитвания и валидационни

изследвания са подходящи за обосновка на дадена промяна във валидирания

процес.

25.260. При осъществяване на одобрените промени трябва да бъдат

промените документи са преразгледани.

25.261. След извършване на промяната трябва да бъде направена оценка на

първите произведени или анализирани/окачествени партиди.

25.262. Възможността критични промени да повлияят на установени дати за

повторен анализ или за изтичане на срока на годност също трябва да бъде

оценена. При необходимост мостри от междинния продукт или активното вещество,

произведени при условията на модифицирания процес, могат да бъдат включени в

ускорена програма за стабилност и/или да бъдат добавени към програмата за

мониторинг на стабилността.

25.263. Производителите на съответната лекарствена форма трябва да бъдат

уведомявани за промените в установените контролни процедури за производство и

обработка на активни вещества, които могат да повлияят върху качеството им.