Наредба №15 от 17. 04. 2009 г за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти

25.77. Измерващото оборудване, което е критично за осигуряване на

качеството на междинните продукти и активните вещества, трябва да бъде

калибрирано в съответствие с писмени процедури и утвърдени графици.

25.78. Калибрирането на оборудването трябва да бъде извършвано

посредством стандарти, съобразени със съответните сертифицирани стандарти

(ако съществуват такива).

25.79. Документацията от тези калибрирания трябва да бъде съхранявана.

25.80. Този калибрационен статут на критичното оборудване трябва да бъде

известен и да може да бъде удостоверен.

25.81. Не трябва да бъдат използвани инструменти, които не подлежат на

калибриране.

25.82. Отклоненията от одобрените стандарти за калибриране на критичните

инструменти трябва да бъдат разследвани (обследвани), за да бъде установено

дали би могло те да са повлияли качеството на междинния продукт или на

активното вещество, произведени на това оборудване по време на последното

успешно калибриране.

Компютризирани системи

25.83. Компютризираните системи, свързани с ДПП, трябва да бъдат

валидирани. Обхватът, детайлността и обсегът на валидирането им зависят от

разнообразието, сложността и критичността на компютърните програми.

25.84. Трябва да бъде извършена подходяща квалификация на инсталирането

и на функционирането, които да доказват стабилността на хардуера и софтуера

на компютъра, необходима за изпълнение на определените задачи.

25.85. Общественодостъпен софтуер, който е бил квалифициран, не изисква

същото ниво на изпитване. Ако съществуващата система не е била валидирана по

време на инсталирането, може да бъде извършено ретроспективно валидиране, ако

е на разположение необходимата документация.

25.86. Компютризираните системи трябва да бъдат подложени на

задоволителен контрол, за да бъде предотвратен неупълномощен достъп или

промени в данните. Трябва да бъде извършван контрол с цел да се предотвратят

пропуски в данните. Трябва да бъдат записвани всички промени в данните,

последната актуализация, кой е направил промяната и кога.

25.87. Трябва да са на разположение писмени процедури за работата и

поддръжката на компютризираните системи.

25.88. Когато на ръка са вписвани данни с критично значение, трябва да

бъде извършена допълнителна проверка на коректността на нанесената

информация. Това може да бъде извършвано от втори оператор или от самата

система.

25.89. Инциденти, свързани с компютризираните системи, които могат да

повлияят качеството на междинните продукти или активните вещества, или

сигурността на записите или резултатите от тестовете, трябва да бъдат

документирани и разследвани.

25.90. Промените в компютризираните системи трябва да бъдат извършвани в

съответствие с процедура за измененията и трябва да бъдат официално одобрени,

документирани и тествани. Записи трябва бъдат водени за всички промени,

включително за модификациите и подобренията на хардуера, софтуера и всички

други критични компоненти на системата. Тези записи трябва да доказват, че

системата е валидирана във всеки един момент по време на работа.

25.91. В случай че пробив или грешка в системата биха довели до

необратима загуба на данни, трябва да бъде осигурена архивираща система. За

всички компютризирани системи трябва да бъдат утвърдени начини за защита на

данните.

25.92. Информацията може да бъде записвана и от второ устройство като

допълнение на компютризираната система.

Документация и записи

Система за документиране и спецификации

25.93. Всички документи, свързани с производството на междинни продукти

и на активни вещества, трябва да бъдат изготвени, прегледани, одобрени и

разпространени в съответствие с писмени процедури. Тези документи трябва да

бъдат на хартиен или електронен носител.

25.94. Издаването, прегледът, заместването и изтеглянето на всички

документи трябва да бъде контролирано чрез поддържане на архив от извършените

промени.

(необходимите) документи (доклади с описание на процесите, доклади от

внедряването, доклади от технически трансфери, доклади от валидиране на

процесите, доклади от обучението, досиета на партиди, доклади от контрола и

дистрибуцията). Срокът на съхранение на тези документи трябва да бъде точно

определен.

25.96. Всички документи от производството, контрола и дистрибуцията на

дадена партида трябва да бъдат съхранявани най-малко една година след

изтичане на срока й на годност. За активни вещества с дата за повторен анализ

документите трябва да бъдат съхранявани най-малко 3 години след като

партидата е била изцяло дистрибутирана.

25.97. Попълването на документите трябва да се извършва незаличимо (с

химикал) на точните места, определени за попълване, веднага след извършване

на съответните дейности, като се идентифицира и служителят, който ги е

извършил. Коригирането на направени вече записи трябва да бъде извършвано

така, че да се чете и оригиналният текст, като поправката бъде обозначена със

съответната дата и инициалите на служителя, който я е направил.

25.98. В периода на съхранение оригинали или копия от документите трябва

да бъдат лесно достъпни на мястото, на което се извършват дейностите, описани

в тях. Приемливо е достъпът до документите да се осъществява и от друго място

(по електронен или друг начин).

25.99. Спецификации, инструкции, процедури и записи могат да бъдат

съхранявани или в оригинал, или в копие, заверено с "вярно с оригинала", като

например ксерокопие, микрофилм, микрофиш или други точни копия на

оригиналните записи. Когато се използват редуциращи техники като

микрофилмиране или електронни записи, е необходимо да бъдат на разположение

съответните оборудване и способи за възстановяване на информацията и за

получаване на нормално копие.

25.100. Трябва да бъдат утвърдени и документирани спецификации за

суровини, междинни продукти, активни вещества (когато е необходимо),

опаковъчни и печатни материали. Може да бъдат предвидени спецификации и за

някои други материали, като помощни средства за процеса, уплътняващи или

други материали, използвани по време на производството на междинни продукти и

активни вещества, които биха могли критично да повлияят върху качеството.

Трябва да бъдат утвърдени критериите за приемане при междинния ("in-process")

контрол.

бъдат удостоверени и защитени.

Почистване на оборудването и документиране на използването му

25.102. Записите на използването, почистването, дезинфекцията и/или

стерилизацията на основното оборудване трябва да показват дата, час (време),

продукт и партиден номер на всяка партида, преработена на него, както и

служителя, извършил почистването и поддръжката.

25.103. Ако оборудването е определено за производство на един междинен

продукт или активно вещество, тогава не са необходими отделни документи, ако

производството на междинните продукти или активните вещества спазва

проследима последователност. В случай че определеното оборудване е

използвано, записите от почистването, поддръжката и работата му могат да

бъдат част от партидната документация или да бъдат поддържани отделно.

Документиране на опаковъчните и печатните материали за суровини,

междинни продукти и активни вещества

25.104. Записите трябва да включват:

а) името на производителя, идентичността и количеството на всяка пратка

от всяка партида от суровина, междинен продукт, опаковъчен или печатен

материал за активно вещество; името на доставчика; контролен номер или друг

идентификационен номер на доставчика; номер, определен при получаването,

както и датата на получаване;

б) резултатите от всички извършени тестове или изпитвания и

заключенията, произлизащи от тях;

в) записи, проследяващи използването на материала (влагането му в

производството);

г) документация за изпитванията и прегледа на опаковъчните и печатните

материали за активни вещества за съответствие с утвърдените спецификации;

д) окончателното решение, отнасящо се за отхвърлени суровини, междинни

продукти или опаковъчни и печатни материали за активни вещества.

25.105. Трябва да бъдат поддържани каталози от мостри (одобрени) на

етикети за сравняване с отпечатваните етикети.

Производствени инструкции

25.106. За да се осигури унифициране на производството на партиди,

производствените инструкции за всеки междинен продукт или активно вещество

трябва да бъдат изготвени, датирани и подписани от един човек и независимо от

това проверени, датирани и подписани от служител от отдела по качеството.

25.107. Производствените инструкции трябва да включват:

а) името на междинния продукт или активното вещество, които са били

произведени, както и референтния номер на идентификационния документ, ако е

необходимо;

б) пълен списък на изходните суровини и междинните продукти, означени с

име или код, който да е достатъчно специфичен, за да идентифицира всяка

специална качествена характеристика;

в) точен запис на количеството или съотношението на всички вложени

изходни суровини или междинни продукти, включително и съответните мерни

единици; в случаите, когато количеството не е строго определено, трябва да

бъдат включени изчисленията за размера на всяка една партида, както и

параметрите на съответния производствен процес; отклоненията от количествения

добив следва да са обосновани;

г) местоположението на производствените зони и дефиниране на основното

производствено оборудване, което е използвано;

д) детайлни производствени инструкции, включващи:

- съответните последователности, които трябва да бъдат следвани;

- номенклатура от параметрите на процеса, които трябва да бъдат

използвани;

- инструкции за вземане на проби и "in-process" контрол със съответните

критерии за приемане, ако е приложимо;

процес, където е приложимо;

- предполагаем (очакван) добив на съответните производствени етапи или

в определени моменти;

е) където е подходящо, специални означения на количествата с условни

знаци или предпазни мерки, които да бъдат следвани, или препратки към такива;

ж) инструкции за съхранение на междинни продукти или активни вещества,

за да се гарантира годността им за употреба, включително печатни и опаковъчни

материали и специални условия на съхранение с времеви лимити, където е

подходящо.

Партидна производствена документация (производствена и контролна

документация за партидата)

25.108. Трябва да бъде разработена партидна производствена документация

за всеки междинен продукт или активно вещество, която да включва пълната

информация, свързана с производството и контрола на всяка партида. Партидната

производствена документация трябва да бъде проверена преди пускане

(освобождаване), за да се гарантира, че това е правилният вариант и че е

четливо и точно копие на утвърдената главна производствена инструкция. В

случай че партидната производствена документация е изготвена от отделна част

от основния документ, този документ трябва да включва справка с (препратка

към) актуалната основна производствена инструкция, която се използва.

25.109. Тези документи трябва да бъдат означени с уникални партидни или

идентификационни номера, да бъдат датирани и подписани, когато е необходимо.

При непрекъснато производство кодът на продукта заедно с датата и часа могат

да служат като уникален идентификатор, докато бъде определен окончателният

номер.

партидната производствена документация (производство и контрол на партидата)

трябва да включва:

а) дата и когато е необходимо, час;

б) идентичност на използваното основно оборудване (реактори, сушилни,

мелници и др.);

в) специфична идентификация на всяка партида, включваща тегло, размер и

партидни номера на изходните материали, междинните продукти или преработени

материали, използвани при производството;

г) актуални резултати, записани за критичните параметри на процеса;

д) всяко извършено вземане на проба;

е) подписите на служителите, извършващи и директно надзираващи или

проверяващи всяка критична стъпка при процеса;

ж) резултати от лабораторните тестове и междинния ("in-process")

контрол;

з) актуален добив на определен етап или момент;

и) описание на опаковката и етикета на междинен продукт или активно

вещество;

й) представителен етикет на активно вещество или междинен продукт, ако е

освободен за продажба;

к) всяко забелязано отклонение, неговото развитие, придружаващо

разследване (ако е необходимо) или справка (препратка) към това разследване,

ако се съхранява отделно;

л) резултати от тестовете по линия на крайния контрол.

25.111. Писмените процедури трябва да бъдат установени и спазвани за

разследване на критични отклонения или пропуски по спецификацията при партида

междинен продукт или активно вещество. Разследването трябва да обхваща и

други партиди, които е възможно да са свързани със специфичното отклонение

или пропуск.

Документация от лабораторен контрол

25.112. Записите от лабораторния контрол трябва да включват пълната

информация, получена от тестовете, свързани с осигуряване на съответствието с

утвърдените спецификации и стандарти, включително и за изпитванията и

количествените анализи (добиви), както следва:

а) описание на взетите за анализ проби, включително името на материала

или източника, партиден номер или отличителен код, дата на вземане на пробата

и в случай че е необходимо, количеството и датата на получаване на пробата за

анализиране;

б) препратка към всеки използван метод за анализ;

в) тегло или размер на пробата, използвана за всеки анализ, както е

посочено в методиката; данни или препратка към подготовката и анализирането

на референтни стандарти, реагенти и стандартни разтвори;

г) пълен запис на всички сурови данни, направени по време на всеки тест,

като допълнение към диаграми, схеми и спектри от лабораторното оборудване,

обозначени по начин, който да отразява материала и партидата, които са били

анализирани;

д) запис на всички изчисления, свързани с теста, включващи например

мерни единици, коефициенти на превръщане и коефициенти на еквивалентност;

е) извадка на резултатите от тестовете и сравнение с утвърдени критерии

за приемане;

ж) за всеки тест трябва да фигурира подпис на служителя, който го е

извършил, и датата на провеждането му;

з) дата и подпис на втори човек, показващи, че оригиналните записи са

били прегледани за прецизност, пълнота и съответствие с утвърдени стандарти.

25.113. Завършените записи трябва да бъдат поддържани за:

а) изменения по утвърдените аналитични методи;

б) периодично калибриране на лабораторните инструменти, апарати,

измерващи уреди и записващи устройства;

в) всички тестове за стабилност на активно вещество;

г) проучвания във връзка с отклонения в спецификациите.

Преглед на партидната документация

25.114. Следва да бъдат установени и изпълнявани писмени процедури за

преглед на партидната производствена и контролна документация, включително за

опаковане и етикетиране, за да бъде определено съответствието на междинния

продукт или активното вещество с утвърдени спецификации, преди партидата да

бъде освободена за дистрибуция.

25.115. Партидната производствена и лабораторната контролна документация

на критични етапи от процеса трябва да бъдат прегледани и одобрени от отдел

"Качествен контрол", преди дадена партида активно вещество да бъде освободена

или дистрибутирана. Производствената и лабораторната контролна документация

на некритични производствени етапи може да бъде преглеждана от квалифициран

производствен персонал или други отдели, изпълняващи процедури, одобрени от

отдел "Качествен контрол".

25.116. Всички отклонения, разследвания и доклади във връзка с

отклонения от спецификациите трябва да бъдат преглеждани като част от

прегледа на партидната производствена документация преди освобождаването на

партидата.

25.117. Отдел "Качествен контрол" може да делегира на отдел

"Производство" правото и отговорността за освобождаване на междинни продукти,

освен на такива, които са произведени извън контрола на компанията

производител.

Управление на материалите

Общ контрол

25.118. Писмени процедури трябва да описват процесите на приемане,

идентифициране, карантиниране, съхранение, транспортиране, изпитване и

одобряване или отхвърляне на материали.

25.119. Производителите на междинни продукти и активни вещества трябва

да имат система за оценяване на доставчиците на материали с критично

значение.

25.120. Материалите трябва да бъдат купувани по одобрена спецификация от

доставчик или доставчици, одобрени от отдел "Качествен контрол".

25.121. В случай че доставчикът на суровина с критично значение не е

нейният производител, името и адресът на съответния производител трябва да

бъдат известни на производителя на междинен продукт и/или активно вещество.

25.122. Промяната на източника на доставка на критична суровина трябва

да бъде разглеждана в съответствие с точки от 25.256 до 25.263.

Получаване и карантиниране

25.123. По време на получаването и преди одобряването всеки контейнер

или група от контейнери трябва да бъдат визуално проверени за коректно

етикетиране (включително сравняване на името, използвано от доставчика, и

това от самия производител) за повреди, счупени пломби и свидетелства за

подправяне или контаминация. Материалите трябва да бъдат задържани или

карантинирани в периода на вземане на проба, изпитване и освобождаване за

употреба.

25.124. Преди постъпващите материали да бъдат смесени с досегашните

запаси (включително разтворители и запаси в силози), те трябва да бъдат

идентифицирани като съответстващи, проверени (ако е подходящо) и освободени.

Трябва да са налице процедури, предотвратяващи изсипването на постъпващите

материали погрешка при вече съществуващите запаси.

25.125. Ако за насипните доставки не се използват специално

предназначени контейнери, трябва да бъде гарантирано отсъствието на

кръстосано замърсяване от контейнерите. Начинът за доказване може да включва

едно или повече от следните:

а) сертификат за чистота,

б) изпитване за следи от примеси,

в) инспекция на доставчика.