Наредба №27 от 15 юни 2007 г за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

Могат да бъдат включени следните текстове:

"Неизползваният продукт или отпадният материал от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания".

"Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на страницата в Интернет на Европейската агенция по лекарствата http://www.emea.eu.int/".

Приложение № 2.2 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

Част от придружително писмо за основно досие на активно вещество

Това основно досие на активно вещество се подава във връзка със заявление за разрешаване за употреба:

Номер на процедурата:

Име на продукта:

Име на заявителя/притежателя на разрешението за употреба по съответното заявление:

Засегнати държави членки при взаимно признаване:

И описва производствения процес и спецификациите на активното вещество (или на едно от активните вещества) в това заявление за разрешаване за употреба.

Име на активното вещество:

Номерът на версията на това основно досие на активното вещество е

- номер на версията на частта на заявителя:

- номер на версията на частта с ограничен достъп:

Това основно досие на активно вещество е подавано преди за оценка със заявление за разрешаване за употреба на лекарствен продукт в Европейския съюз:

□ Не

□ Да, по следната национална, централизирана, децентрализирана или процедура по взаимно признаване:

Име на продукта по националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване:

Номера на разрешенията и дата на одобряване на съответните продукти:

Докладчик или референтна държава членка:

Засегнати държави членки при взаимно признаване/децентрализирана процедура:

Номер на версията на частта на заявителя:

Номер на версията на частта с ограничен достъп:

Забележка.

Информацията, отбелязана с курсив, може да не се попълва, ако не е известна.

Информацията, отбелязана с нормален шрифт, се изисква задължително.

Приложение № 2.3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

Писмо за достъп

[Адрес на ИАЛ]

[Дата и населено място]

Писмо за достъп

Номер на основното досие на активното вещество: [ако е известен (ако не, се дава от Изпълнителната агенция по лекарствата, или номер на процедурата]

Място на производство: [име и адрес]

Притежател на основното досие на активното вещество: [име и адрес]

С настоящото горепосоченият притежател на основното досие на активното вещество упълномощава Изпълнителната агенция по лекарствата да се позовава на и да преглежда гореупоменатото основно досие на активно вещество във връзка със следното(ите) заявление(я) за разрешаване за употреба или промяна на разрешение за употреба1 , подадено(и) от [име /притежател на разрешението за употреба/заявител] на [планирана дата за подаване на заявлението(ята)]:

[Име на продукта и номер на разрешението за употреба, ако е известен]

[Име на заявителя или притежателя на разрешението за употреба]

Горепосоченият притежател на основното досие на активното вещество се задължава да осигури постоянство в качеството на партидите и да информира [име на притежателя на разрешението за употреба/заявителя] и ИАЛ за всяка промяна в основното досие на активното вещество.

Подпис от името на притежателя на основното досие на активното вещество

[Име и адрес]

[Подпис]

_______

Приложение № 3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "б"

Модул 2: Резюмета на данните в модули 3, 4 и 5

Този модул има за цел да обобщи химико-фармацевтичните и биологичните данни, неклиничните и клиничните данни, представени в модули 3, 4 и 5 от досието за разрешаване за употреба на лекарствения продукт. Той съдържа докладите/прегледите, посочени в чл.27, ал. 4 ЗЛПХМ. Трябва да бъдат разгледани и анализирани критичните въпроси. Трябва да бъдат представени фактологични резюмета, както и данни в табличен формат. В тези доклади се включват препратки към данните в табличен формат или към информацията, която се съдържа съответно в самата документация в модул 3 на досието (химико-фармацевтична и биологична документация), модул 4 (доклади от неклинични изпитвания) и модул 5 (доклади от клинични изпитвания).

Информацията, която се съдържа в модул 2, се представя в съответствие с формата, съдържанието и системата за номериране, посочени в "Бележки към заявителите" (Notice to Аpplicants), том 2. Прегледите и резюметата трябва да отговарят на основните принципи и изисквания, изложени по-долу:

2.1. Общо съдържание

Модул 2 включва съдържание на научната документация, представена в модули от 2 до 5 включително.

2.2. Увод

Представя се информация за фармакологичния клас, начина на действие и предлаганата клинична употреба на продукта, за който се иска разрешение за употреба.

2.3. Общо резюме на качеството

В общото резюме на качеството се представя преглед на химико-фармацевтичните и биологичните данни.

Следва да се наблегне на ключовите критични параметри и въпроси, свързани с аспектите на качеството, а в случаите, в които не са били следвани съответните ръководства, се представя и съответната аргументация. Този документ следва обхвата и профила на съответните подробни данни, представени в модул 3.

Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени с изискванията, изложени в "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2В.

2.4. Преглед на неклиничните данни

В този преглед се оценява цялостно и критично неклиничната оценка на лекарствения продукт, извършена чрез изпитвания върху животни и/или in vitro. Трябва да се вземат предвид съществуващите ръководства за провеждането на изпитвания. В прегледа трябва да се включат обсъждане и обосновка на стратегията на изпитванията, както и на отклоненията от съответните ръководства и спазването на Добрата лабораторна практика при проведените изпитвания. С изключение на биологичните лекарствени продукти следва да се включи оценка на примесите и разпадните продукти, както и на техните потенциални фармакологични и токсикологични ефекти. Трябва да се обсъдят последиците от всякакви разлики в хиралността, химичната форма и профила на примесите между веществото, което е използвано при неклиничните изпитвания, и продукта, който се планира да бъде пуснат на пазара.

При биологични лекарствени продукти трябва да се направи оценка на сравнимостта на материала, използван в неклиничните изпитвания, в клиничните изпитвания и лекарствения продукт, който се планира да бъде пуснат на пазара.

За всяко ново помощно вещество се изисква оценка на неговата безопасност.

В случай че вместо проведени от заявителя изпитвания е ползвана публикувана научна литература, това трябва да бъде обосновано, като бъдат обсъдени дизайнът на изпитванията и наличието на информация за качеството на партидите лекарствено вещество, използвано при тези изпитвания.

Трябва да се определят характеристиките на лекарствения продукт, установени при неклиничните изпитвания, и да се обсъди значението на резултатите относно безопасността на лекарствения продукт във връзка с предвидената клинична употреба при хора.

2.5. Преглед на клиничните данни

Този преглед има за цел да представи критичен анализ на клиничните данни, включени в клиничното резюме и в модул 5 на досието. Трябва да бъде представен подходът при клиничното разработване на лекарствения продукт, включително дизайнът на критичните изпитвания, решенията по отношение на изпитванията и провеждането им.

Трябва да се представи кратък преглед на резултатите от клиничните изпитвания, включително важните ограничения при клиничното разработване, както и оценка на ползите и рисковете, основана на заключенията от клиничните изпитвания. Изисква се интерпретация относно начина, по който данните за ефикасност и безопасност подкрепят предложената доза и заявените показания, както и оценка на това, как чрез кратката характеристика на продукта и други подходи ще се оптимизират ползите и ще се ограничат рисковете.

Прегледът на клиничните данни трябва да представи кратко обсъждане и интерпретация на клиничните данни в досието заедно с всякаква друга съществена информация (например данни от изпитвания върху животни или особености в качеството на продукта, които могат да имат клинично значение).

Трябва да се разгледат и оценят възникналите при разработването въпроси във връзка с ефикасността и безопасността, както и нерешените въпроси, като се опишат и планове за решаването им.

Следва да се обяснят основанията за важните и необичайните аспекти в информацията за употреба на продукта.

2.6. Резюме на неклиничните данни

Резултатите от фармакологичните, фармакокинетичните и токсикологичните изпитвания, проведени върху животни/in vitro, трябва да се представят като фактологични писмени резюмета и резюмета в табличен вид в следния ред:

2.6.1. Увод

2.6.2. Писмено резюме на фармакологичните данни

2.6.3. Резюме в табличен формат на фармакологичните данни

2.6.4. Писмено резюме на фармакокинетичните данни

2.6.5. Резюме в табличен формат на фармакокинетичните данни

2.6.6. Писмено резюме на токсикологичните данни

2.6.7. Резюме в табличен формат на токсикологичните данни

Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени с изискванията на "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2В.

2.7. Резюме на клиничните данни

Представя се подробно фактологично резюме на клиничната информация относно лекарствения продукт, включена в модул 5 на досието. Резюмето включва резултатите от всички биофармацевтични и клинично фармакологични изпитвания, както и от изпитванията за клинична ефикасност и безопасност. Изисква се и кратък обзор на отделните изпитвания.

Резюмираната клинична информация се представя в следния ред:

2.7.1. Биофармацевтично резюме и съответните аналитични методи

2.7.2. Резюме на клинично фармакологичните изпитвания

2.7.3. Резюме на клиничната ефикасност

2.7.4. Резюме на клиничната безопасност

2.7.5. Кратки обзори на отделните изпитвания

Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени с изискванията на "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2В.

Приложение № 4 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"

Модул 3: Химико-фармацевтична и биологична документация за лекарствени продукти, съдържащи химични и/или биологични активни вещества

I. Общото съдържание на модул 3 е, както следва:

3.1. Съдържание на модул 3

3.2. Данни

3.2.S. Активно вещество

3.2.S.1. Обща информация

3.2.S.1.1. Номенклатура

3.2.S.1.2. Структура

3.2.S.1.3. Общи свойства

3.2.S.2. Производство

3.2.S.2.1. Производител(и)

3.2.S.2.2. Описание на производствения процес и контрола по време на производството

3.2.S.2.3. Контрол на материалите

3.2.S.2.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти

3.2.S.2.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес

3.2.S.2.6. Разработване на производствения процес

3.2.S.3. Охарактеризиране

3.2.S.3.1. Структура и други характеристики

3.2.S.3.2. Примеси

3.2.S.4. Контрол на активното вещество

3.2.S.4.1. Спецификация

3.2.S.4.2. Аналитични методики

3.2.S.4.3. Валидиране на аналитичните методики

3.2.S.4.4. Анализ на партиди

3.2.S.4.5. Обосноваване на спецификацията

3.2.S.5. Стандартни вещества или сравнителни материали

3.2.S.6. Система опаковка-затваряне

3.2.S.7. Стабилност

3.2.S.7.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение

3.2.S.7.2. Протокол за изпитване за стабилност след разрешаване за употреба/регистрация и задължения, свързани със стабилността

3.2.S.7.3. Данни за стабилност

3.2.P. Лекарствен продукт

3.2.P.1. Описание и състав на лекарствения продукт

3.2.P.2. Фармацевтично разработване

3.2.P.2.1. Съставки на лекарствения продукт

3.2.P.2.1.1. Активно вещество

3.2.P.2.1.2. Помощни вещества

3.2.P.2.2. Лекарствен продукт

3.2.P.2.2.1. Разработване на лекарствения продукт

3.2.P.2.2.2. Излишъци

3.2.P.2.2.3. Физикохимични и биологични свойства

3.2.P.2.3. Разработване на производствения процес

3.2.P.2.4. Система опаковка-затваряне

3.2.P.2.5. Микробиологични особености

3.2.P.2.6. Съвместимост

3.2.P.3. Производство

3.2.P.3.1. Производител(и)

3.2.P.3.2. Производствена рецепта

3.2.P.3.3. Описание на производствения процес и контрола по време на производството

3.2.P.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти

3.2.P.3.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес

3.2.P.4. Контрол на помощните вещества

3.2.P.4.1. Спецификации

3.2.P.4.2. Аналитични методики

3.2.P.4.3. Валидиране на аналитичните методики

3.2.P.4.4. Обосноваване на спецификациите

3.2.P.4.5. Помощни вещества от човешки или животински произход

3.2.P.4.6. Нови помощни вещества

3.2.P.5. Контрол на лекарствения продукт

3.2.P.5.1. Спецификация(и)

3.2.P.5.2. Аналитични методики

3.2.P.5.3. Валидиране на аналитичните методики

3.2.P.5.4. Анализ на партиди

3.2.P.5.5. Охарактеризиране на примеси

3.2.P.5.6. Обосноваване на спецификациите

3.2.P.6. Стандартни вещества или сравнителни материали

3.2.P.7. Система опаковка-затваряне

3.2.P.8. Стабилност

3.2.P.8.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение

3.2.P.8.2. Протокол за изпитване за стабилност след разрешаването за употреба/регистрацията и задължения във връзка със стабилността

3.2.P.8.3. Данни за стабилност

3.2.A. Приложения

3.2.A.1. Помещения и оборудване

3.2.A.2. Оценка на безопасността във връзка със странични агенти

3.2.A.3. Помощни вещества

3.2.R. Регионална информация

3.2.R.1. Схема за валидиране на производствения процес на лекарствения продукт

3.2.R.2. Медицински изделия (представляващи част от крайния продукт)

3.2.R.3. Сертификат(и) за съответствие

3.2.R.4. Лекарствени продукти, които съдържат или в чийто процес на производство се използват материали от животински и/или човешки произход

3.3. Библиография

II. Основни принципи и изисквания

1. Представените химични, фармацевтични и биологични данни за активните вещества и за крайния лекарствен продукт трябва да обхващат цялата съществена информация относно разработването, производствения процес, охарактеризирането и свойствата, действията и изискванията за контрол на качеството и за стабилността, както и описание на състава и формата на предлагане на крайния лекарствен продукт.

2. Информацията се представя в две основни части: част 3.2.S - за активните вещества, и част 3.2.Р - за крайния лекарствен продукт. Когато лекарственият продукт съдържа повече от едно активно вещество, в част 3.2.S се представя пълна информация за всяко активно вещество поотделно.

3. В този модул се представя подробна информация за изходните материали и суровините, използвани по време на производството на активните вещества, и за помощните вещества, включени в производствената рецепта на крайния лекарствен продукт.

4. Всички процедури и методи, използвани за производството и контрола на активните вещества и крайния лекарствен продукт, се описват достатъчно подробно, така че да могат да бъдат възпроизведени при контролните изпитвания, провеждани по искане на Изпълнителната агенция по лекарствата. Всички методики за изпитване трябва да съответстват на актуалното състояние на научния прогрес и трябва да са валидирани. Представят се и резултатите от проучванията във връзка с валидирането. При методики за изпитване, включени в Европейската фармакопея, описанието на методиката се замества с точното й посочване в съответната монография или обща глава на фармакопеята, ако там методиката е описана достатъчно подробно.

5. Монографиите на Европейската фармакопея се прилагат за всички вещества, препарати и лекарствени форми, които са включени в нея. За другите вещества всяка държава членка може да изисква спазване на националната си фармакопея.

Когато даден материал, включен в Европейската фармакопея или във фармакопея на държава членка, е произведен по начин, вследствие на който е възможно да съдържа примеси, които не се контролират в монографията на фармакопеята, тези примеси и максималните им допустими граници трябва да се обявят и трябва да се опише подходяща методика за изпитването им. В случаите, когато спецификация, съдържаща се в монография на Европейската фармакопея или във фармакопеята на държава членка, може да се окаже недостатъчна за осигуряване на качеството на веществото, Изпълнителната агенция по лекарствата може да изиска от притежателя на разрешението за употреба по-подходящи спецификации.

При аналитични методики, включени в Европейската фармакопея, описанието във всеки раздел може да бъде заменено с точното им посочване в съответната монография(и) или обща(и) глава(и) на фармакопеята, ако там методиките са описани достатъчно подробно.

6. В случай че изходен материал, суровина, активно вещество или помощно вещество не са описани нито в Европейската фармакопея, нито във фармакопея на държава членка, би могло да се приеме съответствие с монография от фармакопеята на трета държава. В такива случаи заявителят представя копие от монографията, придружено с превод, ако е необходим, и валидиране на аналитичните методики, съдържащи се в монографията.

7. Когато за активно вещество, изходен материал, суровина или помощно вещество има актуален Сертификат за съответствие на монография на Европейската фармакопея, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата, заявителят трябва да го представи в съответния раздел на този модул на досието. Тези сертификати заместват данните в съответните раздели на модул 3 от досието, ако производителят на съответния материал писмено е уверил заявителя, че производственият процес не е променян след издаване на сертификата за съответствие. В случай че сертификатът за съответствие съдържа твърде малко информация (напр. за стабилността), може да е необходимо в досието да бъде представена допълнителна информация. Когато се използва сертификат за съответствие за стерилно активно вещество, в досието трябва да бъдат включени данни за процеса за стерилизация, използван при производството му, и съответното валидиране на процеса.

8. За добре определено активно вещество подробното описание на производствения процес, описанието на контрола на качеството по време на производство и валидирането на процесите могат да бъдат представени в Изпълнителната агенция по лекарствата директно от производителя на активното вещество в отделен документ (основно досие на активното вещество, ASMF). В такъв случай производителят трябва да предостави на заявителя на лекарствения продукт всички данни, които може да са необходими на последния, за да поеме отговорността за лекарствения продукт. В раздел 3.2.S на досието заявителят трябва да представи копие от най-новата версия на отворената част на основното досие на активното вещество, като тя трябва да е идентична с тази, представена в Изпълнителната агенция по лекарствата от производителя на активното вещество. Производителят трябва да е потвърдил писмено на заявителя, че гарантира постоянство на качеството на партидите и няма да променя производствения процес и спецификациите, без да уведоми заявителя. За промяна се представя заявление в Изпълнителната агенция по лекарствата, заедно със съответните документи и данни.

9. В случай че се използват материали, произхождащи от преживни животни, на всеки етап от производствения процес заявителят трябва да докаже съответствието на използваните материали с актуалното "Ръководство относно свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната и ветеринарна медицина", публикувано от Европейската комисия в "Официален вестник" на Европейския съюз. Доказването на съответствие с гореспоменатото ръководство може да се извърши или като се представи (за предпочитане) съответният Сертификат за съответствие на монография на Европейската фармакопея относно спонгиформните енцефалопатии, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата, или като се представят научни данни за потвърждаване на съответствието.

10. За странични агенти се представя информация, в която се оценява рискът по отношение на потенциално замърсяване със странични агенти (вируси или други) съгласно съответните ръководства и съответните общи глави и обща монография на Европейската фармакопея.

11. Цялата специална апаратура и оборудване, които могат да се използват на който и да е етап от производствения процес и при контрола на лекарствения продукт, се описват достатъчно подробно.

12. В случай че лекарственият продукт съдържа медицински изделия, ако е приложимо, се представя СЕ маркировката, изискваща се за медицинските изделия съгласно законодателството на Европейската общност.

13. До името на всеки раздел на част 3.2.S се посочват името на активното вещество, за което се отнася съответният раздел, и неговият производител. До името на всеки раздел на част 3.2.Р се посочват името на лекарствения продукт, за който се отнася разделът, и съответната лекарствена форма. До името на раздел 3.2.А.1 в скоби се посочват името на продукта и производителят, за които се отнасят данните. Раздел 3.2.А.1 се изисква само за биологични продукти. До името на раздел 3.2.А.2 се посочват името на продукта, лекарствената форма и производителят.

В модул 3 на досието специално внимание се отделя на следните елементи:

3.2.S. Активно вещество

3.2.S.1. Обща информация

3.2.S.1.1. Номенклатура

Информацията относно номенклатурата на активното вещество включва препоръчаното международно непатентно име; фармакопейно име (в Европейската фармакопея или, ако в нея няма - в друга фармакопея), химично име/имена; фирмен или лабораторен код; други непатентни имена; регистрационен номер съгласно Chemical Abstract service (CAS №).

3.2.S.1.2. Структура

Представят се съответната структурна формула, включително относителна и абсолютна стереохимична формула, молекулна формула и относителна молекулна маса.

3.2.S.1.3. Общи свойства

Трябва да бъдат посочени физикохимичните и другите свойства на активното вещество, напр. външен вид, цвят, физично състояние, полиморфизъм, разтворимост, профили на разтваряне, pH и pKa, точки на топене и/или кипене, хигроскопичност и др., включително биологичната активност при биологични лекарствени продукти.

3.2.S.2. Производство

Описанието на производствения процес на активното вещество представя задължението, което поема заявителят по отношение на производството на активното вещество. За да се опишат адекватно производственият процес и неговият контрол, следва да се представи подходяща информация съгласно ръководствата, публикувани от Европейската агенция по лекарствата. В случай, че наличието на потенциално патогенни странични агенти е неизбежно, съответният материал се използва само ако по-нататъшната обработка в производствения процес осигурява елиминирането и/или инактивирането им, което трябва да е валидирано.

3.2.S.2.1. Производител(и)

Представят се имената, адресите и отговорностите на всеки производител, включително на подизпълнителите, както и на всяко място на производство или място, на което се извършват производство и изпитвания.

3.2.S.2.2. Описание на производствения процес и контрола по време на производството

3.2.S.2.3. Контрол на материалите

Всички материали, необходими за производството на активното вещество (напр. суровини, изходни материали, разтворители, реактиви, катализатори), трябва да са изброени, като е посочено мястото на всеки материал в производствения процес и е представена информация относно качеството и контрола на тези материали. Трябва да бъде представена информация, показваща, че материалите отговарят на стандарти, съответстващи на предназначението им.