Наредба №27 oт 15 юни 2007 Г. За изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

Подробното описание на системата за управление на риска се представя под формата на европейски план за управление на риска.

Европейски план за управление на риска трябва да се представи при всяко ново разрешаване за употреба на:

1.8.2.1. продукт, съдържащ ново активно вещество;

1.8.2.2. подобен биологичен лекарствен продукт;

1.8.2.3. генеричен/хибриден лекарствен продукт, когато за референтния лекарствен продукт има съмнение относно безопасността, изискващо допълнителни действия за свеждане до минимум на риска или разликите между хибридния и референтния продукт предполагат разлика в рисковете, както и в други случаи по искане на Изпълнителната агенция по лекарствата или ако заявителят смята, че е необходим такъв план.

Планът за управление на риска се представя като самостоятелен документ, придружен от съпътстващи документи, когато е необходимо.

1.9. Информация относно клинични изпитвания

Представя се декларация, че при клиничните изпитвания, проведени извън територията на Европейския съюз, са спазени етичните принципи на добрата клинична практика, както и списък на всички изпитвания (с номера на протоколите), проведени в трети държави, с посочване на съответните държави.

1.10. Административни документи при използване на основно досие на активно вещество

1.10.1. Придружително писмо от производителя на веществото съгласно приложение № 2.2.

1.10.2. Писмо за достъп съгласно приложение №. 2.3.

1.11. Документите, посочени в раздел 6 на приложение № 1, а за хомеопатични лекарствени продукти - документите, посочени в раздел 4 на приложение № 1.1.

1.12. Сертификат за Добра производствена практика или сертификат, удостоверяващ, че производството на лекарствения продукт и на активните вещества, влизащи в състава му, е извършено в съответствие със стандарти, най-малко еквивалентни на стандартите на Добрата производствена практика, издаден от компетентен орган на държава от Европейското икономическо пространство или от държава, с която е в сила споразумение за взаимно признаване на инспекциите.

1.13. Списък на държавите, в които лекарственият продукт е разрешен за употреба

В случай че лекарственият продукт не е разрешен за употреба в държавата на производство, се посочват причините за това.

1.14. Копие от отказ за издаване на разрешение за употреба в държава - членка на Европейския съюз, или в трета държава, придружено с мотиви; информация за временно спиране или за прекратяване на действието на разрешението за употреба

1.15. Списък на всички държави, в които е подадено заявление за разрешаване за употреба

1.16. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е упълномощен представител на лицето по чл. 26 ЗЛПХМ

1.17. Договор между притежателя на разрешението за употреба и отговорните за освобождаване на партиди/производство/внос

1.18. Легализирана декларация, подписана от квалифицираното лице, за съгласие за производство, контрол и т.н., възложено с договор от притежателя на разрешението за употреба (със заверка на подписа и правомощията на квалифицираното лице).

Приложение № 2.1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

Изисквания към формата и съдържанието на кратка характеристика на продукта

Това приложение трябва да се използва заедно със съответните ръководства на Европейската агенция по лекарствата, по-специално с "Ръководство за кратката характеристика на продукта".

За всяко количество на активното вещество в дозова единица, %, определена маса или обем, както и за всяка лекарствена форма се представят отделни кратки характеристики, в които се съдържат всички видове опаковки по отношение на количеството и лекарствената форма.

Стандартните текстове, включени в това приложение, трябва да се използват, когато това е необходимо. Ако заявителят се отклонява от тези текстове поради спецификата на продукта, различните или допълнителните текстове ще се разглеждат на базата на всеки отделен случай.

1. Име на лекарствения продукт

Посочват се име (свободно избрано), количество на активното вещество в дозова единица, %, определена маса или обем, лекарствена форма.

Не се поставят символи като ® ТМ в текста; "таблетки" и "капсули" се изписват в множествено число.

2. Качествен и количествен състав

Посочва се името на активното вещество(а) на български език и в скоби на английски език с курсив.

Посочват се качественият и количественият състав на активното вещество и помощните вещества, които са от значение за правилното приложение на продукта. Използва се общоприетото или химичното име. Виж също "Ръководство за помощните вещества", том 3 на "Правила на Европейската общност за лекарствени продукти" (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union).

Включва се текст "За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1. "

3. Лекарствена форма

Лекарствената форма се посочва в единствено число според "стандартните термини", публикувани от Съвета на Европа. Когато има кратък стандартен термин за използване върху малки по размер първични опаковки, той се изписва в скоби.

Дава се описание на външния вид на лекарствената форма, такава каквато ще бъде на пазара, включително информация за рН и осмолалитет.

Информация за външния вид след разтваряне/суспендиране на парентерални разтвори се посочва в точка 6.6.

Когато е необходимо, се използват следните текстове "Делителната черта е за подпомагане на счупването с цел да се улесни поглъщането, а не за да разделя на равни дози" или "Таблетката може да бъде разделена на две равни половини".

4. Клинични данни

4.1. Терапевтични показания

Когато е приложимо, се използва следният текст "Този лекарствен продукт е предназначен само за диагностични цели. "

Резултати от клинични изпитвания се посочват в т. 5.1.

4.2. Дозировка и начин на приложение

В случаите на ограничено лекарско предписание тази точка започва с посочване на условията.

Начинът на приложение включва указания за правилна употреба от медицински специалисти или от пациента. По-подробни практически указания за пациента могат да се включат в листовката, например за инхалатори, подкожно самоинжектиране.

Указания за приготвяне се посочват в т. 6.6 или в т. 12 и се прави препратка тук.

Когато е приложимо, се използват някои от следните текстове:

"Не се препоръчва употребата на (свободно избрано име) при деца над/под (Y години) поради липсата на/недостатъчни данни за безопасността и/или ефикасността" (вж. т. 5.1/5.2).

"Опитът при деца е ограничен. "

"Липсва опит при деца" (вж. т. 4.4/5.2).

"(Свободно избрано име) няма подходящи показания за употреба при деца. "

"(Свободно избрано име) е противопоказан при деца" (вж. т. 4.3).

4.3. Противопоказания

Когато е приложимо, се използва следният текст "Свръхчувствителност към активното вещество/а или към някое от помощните вещества или (име на остатъчното/ите вещество/а)".

4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Когато е приложимо, се използва някой от следните текстове:

"Няма проучвания за взаимодействията".

"Проучвания за взаимодействията има само при възрастни".

4.6. Бременност и кърмене

Използва се специфичното изразяване за бременност и кърмене (вж. Приложение I на "Ръководство за кратката характеристика на продукта" от "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2С).

Резултати от изпитвания за репродуктивна токсичност се включват в т. 5.3 и ако е необходимо, се прави препратка тук.

4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Когато е приложимо, се използва някой от следните текстове:

"(Свободно избрано име) не повлиява или повлиява пренебрежимо/повлиява в малка до умерена степен/повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини".

"Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини".

"Не е приложимо".

4.8. Нежелани лекарствени реакции

Използва се Конвенция за честота и системо-органна класификация от база данни на медицински речник за регулаторна дейност (MedDRA frequency convention and system organ class database).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на сериозността.

4.9. Предозиране

Описват се симптомите, спешните процедури и антидоти (ако има такива) в случаите на предозиране.

Когато е приложимо, се използва текстът "Няма съобщения за случаи на предозиране".

5. Фармакологични свойства

5.1. Фармакодинамични свойства

Посочва се фармакотерапевтичната група: "група (възможно най-ниското ниво)", ATC код: "код".

За продукти, одобрени при "извънредни обстоятелства", се включва следният текст: "Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при "извънредни обстоятелства".

Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта/по научни съображения/ по етични причини до момента не е възможно да се разполага с пълната информация за този продукт.

Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и ще актуализира тази кратка характеристика на продукта според изискванията. "

5.2. Фармакокинетични свойства

5.3. Предклинични данни за безопасност

Когато е необходимо се използват някои от следните текстове:

"Неклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност".

"При неклиничните изпитвания ефекти се наблюдават само при експозиции, за които се счита, че са в достатъчна степен по-големи спрямо максималната експозиция при хора, което показва малко значение за клиничната употреба".

"Следните нежелани реакции, които не се наблюдават при клиничните изпитвания, се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция, и с възможно значение за клиничната употреба".

6. Фармацевтични данни

6.1. Списък на помощните вещества

Всяко се изписва на отделен ред според различните части на продукта.

Името на помощното(ите) вещество(а) се изписва на български език.

6.2. Несъвместимости

Използва се някой от следните текстове:

"Не е приложимо".

"При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти".

"Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти с изключение на тези, посочени в т. 6.6".

6.3. Срок на годност

Посочва се срокът на годност на крайния продукт и срокът на годност след отваряне и/или разтваряне/суспендиране/разреждане. Посочва се само един цялостен срок на годност, независимо че различните компоненти на продукта може да имат различен срок на годност (например прах и разтворител).

Срокът се посочва като ".../6 месеца/1 година/18 месеца/2 години/30 месеца/3 години/... ".

6.4. Специални условия на съхранение

Условията на съхранение се изписват според термините, приети от Изпълнителната агенция по лекарствата.

Посочват се общите условия на съхранение на крайния продукт с препратка към т. 6.3, когато е необходимо: "За условията на съхранение на разтворения/суспендирания/разредения лекарствен продукт, вж. т. 6.3".

6.5. Данни за опаковката

Изброяват се всички видове опаковки. Когато е приложимо, се добавя текстът: "Не всички видови опаковки могат да бъдат пуснати в продажба".

6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне/и работа

Когато е необходимо, се посочват практически указания за приготвяне и работа с продукта, включително изхвърлянето на лекарствения продукт и на отпадните материали от неговото използване.

Използва се някой от следните текстове:

"Няма специални изисквания".

"Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания".

7. Притежател на разрешението за употреба

Посочват се името и адресът. Името на държавата се изписва на български език. Посочват се телефон, факс или електронна поща. Не се посочва web страница.

8. Номер(а) на разрешението за употреба

Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след издаването на разрешение за употреба.

9. Дата на първо разрешаване/подновяване на разрешението за употреба

Използва се едно от следните обозначения:

"ДД/MM/ГГГГ"; "ДДД месец ГГГГ".

Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след издаването на разрешение за употреба или след подновяването му.

Датата трябва да съответства на първоначалното разрешение на съответния лекарствен продукт. Тя не трябва да отразява одобренията на отделните количества на активното вещество в дозова единица, %, определена маса или обем/разновидностите, получени чрез последващи промени и/или разширяване на разрешението за употреба.

Посочват се както датата на първоначалното разрешение за употреба, така и датата на (последното) му подновяване, ако е подновено, по начина, показан в следния пример:

Дата на първо разрешение: 3 април 1985 г.

Дата на последно подновяване: 3 април 2000 г.

10. Дата на актуализиране на текста

Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след отпечатването на промяна в кратката характеристика на продукта по следния начин:

"MM/ГГГГ"

11. Дозиметрия

Тази точка се попълва за радиофармацевтици. Включват се подробни данни от вътрешната радиационна дозиметрия.

12. Инструкции за приготвяне на радиофармацевтици

Тази точка се попълва за радиофармацевтици. Включват се подробни указания за екстемпоралното приготвяне и контрола на качеството на такива препарати и когато е приложимо, максималното време на съхранение, през което всякакъв междинен препарат като елуат или готов за употреба лекарствен препарат ще отговарят на неговата спецификация.

Могат да бъдат включени следните текстове:

"Неизползваният продукт или отпадният материал от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания".

"Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на страницата в Интернет на Европейската агенция по лекарствата ".

Приложение № 2.2 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

Част от придружително писмо за основно досие на активно вещество

Това основно досие на активно вещество се подава във връзка със заявление за разрешаване за употреба:

Номер на процедурата:

Име на продукта:

Име на заявителя/притежателя на разрешението за употреба по съответното заявление:

Засегнати държави членки при взаимно признаване:

И описва производствения процес и спецификациите на активното вещество (или на едно от активните вещества) в това заявление за разрешаване за употреба.

Име на активното вещество:

Номерът на версията на това основно досие на активното вещество е

- номер на версията на частта на заявителя:

- номер на версията на частта с ограничен достъп:

Това основно досие на активно вещество е подавано преди за оценка със заявление за разрешаване за употреба на лекарствен продукт в Европейския съюз:

 Не

 Да, по следната национална, централизирана, децентрализирана или процедура по взаимно признаване:

Име на продукта по националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване:

Номера на разрешенията и дата на одобряване на съответните продукти:

Докладчик или референтна държава членка:

Засегнати държави членки при взаимно признаване/децентрализирана процедура:

Номер на версията на частта на заявителя:

Номер на версията на частта с ограничен достъп:

Забележка.

Информацията, отбелязана с курсив, може да не се попълва, ако не е известна.

Информацията, отбелязана с нормален шрифт, се изисква задължително.

Приложение № 2.3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

Писмо за достъп

[Адрес на ИАЛ]

[Дата и населено място]

Писмо за достъп

Номер на основното досие на активното вещество: [ако е известен (ако не, се дава от Изпълнителната агенция по лекарствата, или номер на процедурата]

Място на производство: [име и адрес]

Притежател на основното досие на активното вещество: [име и адрес]

С настоящото горепосоченият притежател на основното досие на активното вещество упълномощава Изпълнителната агенция по лекарствата да се позовава на и да преглежда гореупоменатото основно досие на активно вещество във връзка със следното(ите) заявление(я) за разрешаване за употреба или промяна на разрешение за употреба (1), подадено(и) от [име /притежател на разрешението за употреба/заявител] на [планирана дата за подаване на заявлението(ята)]:

[Име на продукта и номер на разрешението за употреба, ако е известен]

[Име на заявителя или притежателя на разрешението за употреба]

Горепосоченият притежател на основното досие на активното вещество се задължава да осигури постоянство в качеството на партидите и да информира [име на притежателя на разрешението за употреба/заявителя] и ИАЛ за всяка промяна в основното досие на активното вещество.

Подпис от името на притежателя на основното досие на активното вещество

[Име и адрес]

[Подпис]

(*1) Въвеждане на ново основно досие на активно вещество от нов производител на активно вещество.

Приложение № 3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "б"

Модул 2: Резюмета на данните в модули 3, 4 и 5

Този модул има за цел да обобщи химико-фармацевтичните и биологичните данни, неклиничните и клиничните данни, представени в модули 3, 4 и 5 от досието за разрешаване за употреба на лекарствения продукт. Той съдържа докладите/прегледите, посочени в чл. 27, ал. 4 ЗЛПХМ. Трябва да бъдат разгледани и анализирани критичните въпроси. Трябва да бъдат представени фактологични резюмета, както и данни в табличен формат. В тези доклади се включват препратки към данните в табличен формат или към информацията, която се съдържа съответно в самата документация в модул 3 на досието (химико-фармацевтична и биологична документация), модул 4 (доклади от неклинични изпитвания) и модул 5 (доклади от клинични изпитвания).

Информацията, която се съдържа в модул 2, се представя в съответствие с формата, съдържанието и системата за номериране, посочени в "Бележки към заявителите" (Notice to Аpplicants), том 2. Прегледите и резюметата трябва да отговарят на основните принципи и изисквания, изложени по-долу:

2.1. Общо съдържание

Модул 2 включва съдържание на научната документация, представена в модули от 2 до 5 включително.

2.2. Увод

Представя се информация за фармакологичния клас, начина на действие и предлаганата клинична употреба на продукта, за който се иска разрешение за употреба.

2.3. Общо резюме на качеството

В общото резюме на качеството се представя преглед на химико-фармацевтичните и биологичните данни.

Следва да се наблегне на ключовите критични параметри и въпроси, свързани с аспектите на качеството, а в случаите, в които не са били следвани съответните ръководства, се представя и съответната аргументация. Този документ следва обхвата и профила на съответните подробни данни, представени в модул 3.

Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени с изискванията, изложени в "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2В.

2.4. Преглед на неклиничните данни

В този преглед се оценява цялостно и критично неклиничната оценка на лекарствения продукт, извършена чрез изпитвания върху животни и/или in vitro. Трябва да се вземат предвид съществуващите ръководства за провеждането на изпитвания. В прегледа трябва да се включат обсъждане и обосновка на стратегията на изпитванията, както и на отклоненията от съответните ръководства и спазването на Добрата лабораторна практика при проведените изпитвания. С изключение на биологичните лекарствени продукти следва да се включи оценка на примесите и разпадните продукти, както и на техните потенциални фармакологични и токсикологични ефекти. Трябва да се обсъдят последиците от всякакви разлики в хиралността, химичната форма и профила на примесите между веществото, което е използвано при неклиничните изпитвания, и продукта, който се планира да бъде пуснат на пазара.

При биологични лекарствени продукти трябва да се направи оценка на сравнимостта на материала, използван в неклиничните изпитвания, в клиничните изпитвания и лекарствения продукт, който се планира да бъде пуснат на пазара.

За всяко ново помощно вещество се изисква оценка на неговата безопасност.

В случай че вместо проведени от заявителя изпитвания е ползвана публикувана научна литература, това трябва да бъде обосновано, като бъдат обсъдени дизайнът на изпитванията и наличието на информация за качеството на партидите лекарствено вещество, използвано при тези изпитвания.

Трябва да се определят характеристиките на лекарствения продукт, установени при неклиничните изпитвания, и да се обсъди значението на резултатите относно безопасността на лекарствения продукт във връзка с предвидената клинична употреба при хора.

2.5. Преглед на клиничните данни

Този преглед има за цел да представи критичен анализ на клиничните данни, включени в клиничното резюме и в модул 5 на досието. Трябва да бъде представен подходът при клиничното разработване на лекарствения продукт, включително дизайнът на критичните изпитвания, решенията по отношение на изпитванията и провеждането им.

Трябва да се представи кратък преглед на резултатите от клиничните изпитвания, включително важните ограничения при клиничното разработване, както и оценка на ползите и рисковете, основана на заключенията от клиничните изпитвания. Изисква се интерпретация относно начина, по който данните за ефикасност и безопасност подкрепят предложената доза и заявените показания, както и оценка на това, как чрез кратката характеристика на продукта и други подходи ще се оптимизират ползите и ще се ограничат рисковете.

Прегледът на клиничните данни трябва да представи кратко обсъждане и интерпретация на клиничните данни в досието заедно с всякаква друга съществена информация (например данни от изпитвания върху животни или особености в качеството на продукта, които могат да имат клинично значение).

Трябва да се разгледат и оценят възникналите при разработването въпроси във връзка с ефикасността и безопасността, както и нерешените въпроси, като се опишат и планове за решаването им.

Следва да се обяснят основанията за важните и необичайните аспекти в информацията за употреба на продукта.

2.6. Резюме на неклиничните данни

Резултатите от фармакологичните, фармакокинетичните и токсикологичните изпитвания, проведени върху животни/in vitro, трябва да се представят като фактологични писмени резюмета и резюмета в табличен вид в следния ред:

2.6.1. Увод

2.6.2. Писмено резюме на фармакологичните данни

2.6.3. Резюме в табличен формат на фармакологичните данни

2.6.4. Писмено резюме на фармакокинетичните данни

2.6.5. Резюме в табличен формат на фармакокинетичните данни

2.6.6. Писмено резюме на токсикологичните данни

2.6.7. Резюме в табличен формат на токсикологичните данни

Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени с изискванията на "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2В.

2.7. Резюме на клиничните данни

Представя се подробно фактологично резюме на клиничната информация относно лекарствения продукт, включена в модул 5 на досието. Резюмето включва резултатите от всички биофармацевтични и клинично фармакологични изпитвания, както и от изпитванията за клинична ефикасност и безопасност. Изисква се и кратък обзор на отделните изпитвания.