Наредба №27 oт 15 юни 2007 Г. За изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

4. Всяко досие за разрешаване за употреба на продукт, съдържащ в себе си продукти, получени от човешка плазма, трябва да се позовава на основно досие на плазмата, използвана като изходен материал за производството им.

Б) Съдържание:

Основното досие на плазмата трябва да съдържа следната информация:

I. Произход на плазмата:

1. Информация за центровете и институтите, където се провежда събирането на кръвта/плазмата, включително проведени инспекции и одобрение, и епидемиологични данни по отношение на кръвните трансмисивни инфекции.

2. Информация за центровете и институтите, където се осъществява изследването на дарената кръв (плазма) и на сборната плазма (плазмен пул), включително информация за проведените инспекции и статут.

3. Критерии за подбор/изключване на донори.

4. Въведена система за проследяемост на всяка дарена единица кръв от кръводарителския център до крайния продукт и обратно.

II. Качество и безопасност на плазмата:

1. Съответствие с изискванията на монографиите от Европейската фармакопея.

2. Изследване на отделните дарявания на кръв/плазма и сборната плазма (плазмен пул) по отношение на инфекциозни причинители, включвайки информация за използваните методи, а в случаите, когато се касае за сборна плазма - и за валидиране на използваните методи.

3. Технически характеристики на саковете, използвани за събиране на кръв или плазма, и за използвания в тях антикоагулант.

4. Условия за съхранение и транспорт на плазмата.

5. Процедури за опис на плазмата и карантинирането й.

6. Характеризиране на плазмения пул.

III. Създадената система на място между производителя на лекарствени продукти от плазмен произход и/или този, който преработва/фракционира плазмата, от една страна, и центровете за събиране на кръв/плазма и нейното изследване, от друга страна, която да определя точно условията на тяхното взаимодействие и уточнените спецификации.

Допълнително в основното досие на плазмата трябва да се съдържа списък с лекарствените продукти, за които е валидно това основно досие, където лекарствените продукти имат получено разрешение за употреба или са в процедура по получаване на такова разрешение, включително и лекарствени продукти по глава четвърта ЗЛПХМ по отношение въвеждането на правилата за Добра клинична практика при провеждането на клинични изпитвания на лекарствени продукти за хуманната медицина.

В) Оценка и сертифициране:

1. За лекарствени продукти, които все още нямат разрешение за употреба, заявителят следва да представи пълно досие на регулаторния орган, което да е придружено от отделно основно досие на плазмата, където такова все още не съществува.

2. Основното досие на плазмата е предмет на научна и техническа оценка, която се провежда от Европейската агенция по лекарствата. Положителната оценка ще води до издаване на сертификат за съответствие с Европейското законодателство по отношение на основно досие на плазма, който следва да бъде придружен от оценъчен доклад. Издаденият сертификат ще бъде валиден в целия Европейски съюз.

3. Основното досие на плазмата трябва да бъде осъвременявано и оценявано ежегодно.

4. Като втори етап от разпоредбите в първа, втора и трета точка регулаторният орган, който ще издаде или вече е издал разрешение за употреба, следва да взема предвид сертифицирането, подновяването на сертифицирането или промяната в основното досие на плазмата на съответния лекарствен продукт.

5. По изключение от разпоредбите на втора точка там, където дадено основно досие на плазма съответства на лекарствени продукти, получени от кръв/плазма, разрешението за употреба на които е ограничено само в една държава членка, научната и техническата оценка на това основно досие на плазма се извършва от регулаторния орган на тази държава членка.

Приложение № 4.2 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"

Специфични изисквания към модул 3 за ваксини

При ваксини за приложение в хуманната медицина и по изключение от разпоредбите на модул 3 за "активно(и) вещество(а)" се прилагат следните изисквания, основани на използването на система за основно досие на ваксинен антиген (Vaccine Antigen Master File).

Досието за разрешение за употреба на ваксина, с изключение на ваксината срещу грип при хора, е необходимо да включва основно досие на ваксинен антиген за всеки ваксинен антиген, който е активно вещество в тази ваксина.

А) Принципи

За целите на това приложение:

1. Една ваксина може да съдържа един или няколко различни ваксинни антигена. Има толкова активни вещества, колкото ваксинни антигени присъстват във ваксината.

2. Една комбинирана ваксина съдържа най-малко два различни ваксинни антигена, предназначени за предотвратяване на една или няколко инфекциозни болести.

3. Моновалентна ваксина е такава ваксина, която съдържа един ваксинен антиген, предназначен за предотвратяване на една инфекциозна болест.

Б) Съдържание

Основното досие на ваксинен антиген трябва да съдържа следната информация, извлечена от съответната част (активно вещество) на модул 3 относно "Данни за качеството".

Активно вещество

1. Обща информация, включително съответствие на съответната(ите) монография(и) на Европейската фармакопея.

2. Информация за производството на активното вещество: този раздел трябва да покрива производствения процес, информация за изходните материали и суровините, конкретни мерки относно спонгиформните енцефалопатии и оценка на безопасността спрямо външни агенти, информация за съоръженията и оборудването.

3. Характеризиране на активното вещество.

4. Качествен контрол на активното вещество.

5. Стандарт за сравнение и материали.

6. Опаковка и система за затваряне на активното вещество.

7. Стабилност на активното вещество.

В) Оценка и сертифициране

1. За нови ваксини, които съдържат нов ваксинен антиген, заявителят трябва да представи на Изпълнителната агенция по лекарствата пълно досие към заявлението за разрешаване за употреба, включително всички основни досиета на ваксинен антиген, съответстващи на всеки ваксинен антиген, който е част от новата ваксина, когато не съществува основно досие на отделния ваксинен антиген. При положителна оценка от Европейската агенция по лекарствата на всяко основно досие на ваксинен антиген се представя сертификат за съответствие с европейското законодателство заедно с оценъчен доклад.

2. Разпоредбите по първа точка важат и за всяка ваксина, която се състои от нова комбинация от ваксинни антигени, независимо дали един или повече от тези ваксинни антигени са част от ваксини, вече разрешени в Европейската общност, или не са.

3. По изключение разпоредбите на първа и втора точка, когато основното досие на ваксинен антиген се отнася само за ваксина, която е предмет на разрешение за употреба, което не е било или няма да бъде издадено съгласно процедура на Европейската общност, и, при условие че разрешената ваксина включва ваксинни антигени, които не са били одобрени според процедура на Европейската общност, научната и техническата оценка на това основно досие на ваксинен антиген и последващите му промени се извършват от националния компетентен орган, който е издал разрешението за употреба.

4. Като втори етап от разпоредбите на първа, втора и трета точка компетентният орган, който ще издаде или е издал разрешението за употреба, следва да взема предвид сертифицирането, подновяването на сертифицирането или промяната в основното досие на ваксинен антиген за съответния лекарствен(и) продукт(и).

Приложение № 4.3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"

Специфични изисквания към модул 3 за хомеопатични лекарствени продукти

Разпоредбите на модул 3 се прилагат към документите за издаване на удостоверение за регистрация на хомеопатичен лекарствен продукт по опростена процедура съгласно чл. 35, ал. 1 ЗЛПХМ, както и към документите за издаване на разрешение за употреба на други хомеопатични лекарствени продукти съгласно чл. 36, ал. 1 ЗЛПХМ, като се вземат предвид следните изменения.

1. Терминология

Латинското име на хомеопатичния източник, описано в досието за разрешаване за употреба, трябва да е в съответствие с латинското име в Европейската фармакопея или, при липса на такова, в официална фармакопея на държава членка. Там, където е необходимо, се представя традиционното име(на), използвано(и) във всяка държава членка.

2. Контрол върху изходните материали

Подробностите и документите по изходните материали, т.е. всички използвани материали, включително суровини и междинни продукти до крайното разреждане, които се включват в крайния лекарствен продукт, следва да бъдат придружени от допълнителни данни относно хомеопатичния източник и да се приложат към материалите в заявлението.

Общите изисквания по отношение на качеството се прилагат към всички изходни материали и суровини, включително суровините и междинните продукти до крайното разреждане, които се включват в крайния лекарствен продукт. Ако това е възможно, се изисква извършване на изпитване в случай на присъствие на токсични компоненти, както и в случай, че качеството не може да се контролира при крайното разреждане поради високата степен на разреждане. Всяка фаза на производствения процес от изходните материали до крайното разреждане, включено в крайния лекарствен продукт, следва да се опише в подробности.

В случай че в производствения процес съществува фаза разреждане, всички стъпки, включени във фазата разреждане, се извършват в съответствие с методите за производство на хомеопатични продукти, изложени в съответните монографии от Европейската фармакопея или, в случай на липса на такива, в официална фармакопея на държава членка.

3. Контролни изпитвания на крайния лекарствен продукт

Към крайните хомеопатични лекарствени продукти се прилагат общите изисквания за качество, като заявителят дава обосновка в случай на необходимост от отклонения от тези изисквания.

Провеждат се изпитване за идентичност и количествен анализ на всички съставки със значение от гледна точка на токсикологията. Ако може да се представят аргументи за това, че за дадени съставки със значение от гледна точка на токсикологията не е възможно да се проведе изпитване за идентичност и/или количествен анализ, например поради степента на разреждането им в крайния лекарствен продукт, качеството се доказва посредством пълно валидиране на производствения процес и процеса на разреждане.

4. Изпитвания за стабилност

Трябва да се докаже стабилността на крайния лекарствен продукт. Данните за стабилност на хомеопатичните източници обикновено се пренасят върху разрежданията/тритурациите, получени от тях. Ако не може да се проведе изпитване за идентичност или количествен анализ на активното вещество, например поради степента на разреждане в крайния лекарствен продукт, могат да се вземат под внимание данните за стабилност на лекарствената форма.

Приложение № 4.4 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"

Специфични изисквания към модул 3 за растителни лекарствени продукти

3.2.S. Активно вещество

3.2.S.1. Обща информация

3.2.S.1.1. а) Номенклатура на растително вещество

Термините "растителни вещества" и "растителни препарати" са еквивалентни на термините "herbal drug" и "herbal drug preparations" в Европейската фармакопея.

Растителното вещество се определя чрез ботаническото научно име на растението/ята, от които произхожда, съгласно биноминалната система (род, вид, вариетет и автор), хемотип, където е приложимо, и използвани части на растенията на латински език. Представя се описание на растителното вещество. Посочва се името в съответната монография на Европейската фармакопея (ако е налична), синоними в други официални фармакопеи, а ако не съществуват - общоприетото име на растителното вещество на латински и български език или лабораторен код.

3.2.S.1.1. б) Номенклатура на растителен препарат

Растителният препарат се определя чрез ботаническото научно име на растението/ята, от които произхожда, съгласно биноминалната система (род, вид, вариетет и автор), хемотип, където е приложимо, и използвани части на растенията на латински език. Представя се описание на растителния препарат, включително физично състояние, съотношение на растителното вещество към растителния препарат и използвани разтворители за екстракция. Посочва се името на растителното вещество в съответната монография на Европейската фармакопея (ако е налична) и синоними в други официални фармакопеи (ако съществуват); ако не съществуват - общоприетото име на растителното вещество на латински и български език. Типът на екстракта се описва съгласно Европейската фармакопея.

3.2.S.1.2. Структура

Където е приложимо, се представя физичната форма, описание на съставките с известно терапевтично действие или маркери (молекулна формула, относителна молекулна маса, структурна формула, включително относителна и абсолютна стереохимия), както и други съставки.

3.2.S.1.3. Общи свойства

3.2.S.2. Производство

3.2.S.2.1. Производител(и)

а) Производител(и) на растително вещество

Където е приложимо, се представят името, адресът и отговорността на всеки производител, включително подизпълнителите, със съответното място на производство/култивиране или производствено съоръжение, включени в производствения процес/събирането и контрола на растителното вещество.

б) Производител(и) на растителен препарат

Където е приложимо, се представят името, адресът и отговорността на всеки производител, включително подизпълнителите, със съответното място на производство или производствено съоръжение, включени в производствения процес и контрола на растителния препарат.

3.2.S.2.2. Описание на производствения процес и контрола по време на производство

а) Растително вещество

Описва се по подходящ начин производството и събирането на растенията, включително географският източник на лекарственото растение, условията за култивиране, събиране, обработка, сушене, опаковка и условия на съхранение.

б) Растителен препарат

Описват се по подходящ начин производственият процес и контролът по време на производството на растителния препарат, включително обработката, разтворителите и реагентите, етапите на пречистване, съотношението растителен препарат/разтворител, време на извличане и други изисквания, свързани със стандартизацията.

3.2.S.2.3. Контрол на изходните материали

Представят се спецификации с методи за контрол и критерии за приемане за всеки от изходните материали.

3.2.S.2.4. Контрол на критичните етапи и междинни продукти

Където е приложимо, се описват контролът в процеса на производството и критичните етапи. Дава се заключение за процеса на производството, контрола на материалите и междинните продукти.

3.2.S.2.5. Валидиране и/или оценка на производствените процеси за растителен препарат

Където е приложимо, се представя информация за валидирането и/или оценката на отделните етапи на производството.

3.2.S.2.6. Разработване на производствения процес за растителен препарат

Където е приложимо, се представя кратко резюме, в което се описва разработването на растителните вещества и растителните препарати в зависимост от предложения път на въвеждане и начин на употреба. Където е приложимо, се дискутират резултатите, като се сравнява фитохимичният състав на растителните вещества и растителните препарати, използвани в подкрепа на библиографски данни, с растителните вещества и растителните препарати, съдържащи се като активни вещества в състава на разработения растителен лекарствен продукт.

3.2.S.3.Охарактеризиране

3.2.S.3.1. Изясняване на структурата и други характеристики

а) Растително вещество

Представя се информация за ботаническото, макроскопското, микроскопското и фитохимичното охарактеризиране, както и за биологичната активност на растителното вещество, ако е необходимо.

б) Растителен препарат

Представя се информация относно фито- и физикохимичното му охарактеризиране, както и за биологичната му активност, ако е необходимо.

3.2.S.3.2. Примеси

Представят се изпитвания за замърсяване с други растителни вещества, пестициди, тежки метали, афлатоксини, за остатъчни разтворители, радиоактивно замърсяване и за микробиологично качество. Включва се информация за примесите, произлизащи от самото вещество.

3.2.S.4.Контрол на растително вещество/растителен препарат

3.2.S.4.1. Спецификации

За растително вещество или растителен препарат, за които има монография в Европейската фармакопея или във фармакопея на страна членка, се представя спецификация, включваща всички изисквания на съответната монография. Където е приложимо, се прилага сертификат за съответствие, издаден от EDQM.

За останалите растителни вещества/растителни препарати се представя фирмена спецификация със съответни изпитвания, методи и критерии на приемане, съответстваща на общите правила на Европейската фармакопея.

Включват се изпитвания за пестициди, тежки метали, остатъчни разтворители, афлатоксини, фумигиращи агенти, микробиологично качество, генно модифициране, радиоактивно замърсяване.

3.2.S.4.2. Аналитични процедури

Представят се аналитичните процедури, използвани за изпитване на растителните вещества и растителните препарати.

3.2.S.4.3. Валидиране на аналитичните процедури

Представя се информация за валидирането, включително експериментални данни за използваните аналитични процедури за изпитване на растителните вещества и растителните препарати.

3.2.S.4.4. Анализ на партиди

Представя се описание на партиди и резултати от анализа на партиди на растителните вещества и растителните препарати, включително на описаните във фармакопеи.

3.2.S.4.5. Обосновка на спецификациите

Където е приложимо, се представя обосновка на спецификациите на растителните вещества и растителните препарати.

3.2.S.5. Стандартни вещества (маркери) или сравнителни материали

Представя се информация за стандартните вещества (маркери) и сравнителните материали, използвани при изпитванията на растителните вещества и растителните препарати, където е приложимо.

3.2.S.6. Система опаковка-затваряне

Представят се спецификациите на всеки от първичните опаковъчни материали, които са в съответствие с изискванията на Европейската фармакопея или на друга фармакопея на страна членка. Обсъжда се съвместимостта на материала с растителното вещество/растителния препарат, влиянието на влага и светлина, микробното замърсяване.

3.2.S.7. Стабилност

Обобщават се видовете проведени изпитвания, използваните протоколи и резултатите от изпитванията. В заключението се посочват условията за съхранение, както и срокът, след който е необходимо повторно изпитване, или срокът на годност, обосновани с резултатите от изпитванията за стабилност.

3.2.Р. Контрол на краен продукт - провежда се съгласно приложение № 4 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в".

Допълнително се включват следните изисквания:

В част 3.2.Р.1. Описание и състав на лекарствения продукт а) активни вещества - растителният препарат се представя чрез ботаническото научно име на растението/ята, от които произхожда, съгласно биноминалната система (род, вид, вариетет и автор) и хемотип, където е необходимо, използвани части на растенията на латински език и описание на растителния препарат, включително физично състояние, съотношение на растителното вещество към растителния препарат и използвани разтворители за екстракция. Името на растителното вещество е съгласно монографията в Европейската фармакопея (ако е налична) и синоними в други официални фармакопеи (ако съществуват); ако не съществуват - общоприетото име на растителното вещество на български език. Типът на екстракта се описва съгласно Европейската фармакопея.

В част 3.2.Р.2. Фармацевтично разработване - представя се кратко резюме на разработването на растителния лекарствен продукт, като се вземе предвид предложеният път на въвеждане и начин на употреба. Където е приложимо, се обсъждат резултатите, като се сравнява фитохимичният състав на продуктите, използвани в подкрепа на библиографски данни, и на разработвания растителен лекарствен продукт.

В част 3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти - при наличие на междинен продукт се посочват условията, при които се изследва стабилността му и се представят данни от изпитванията.

В част 3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт - допуска се максималното отклонение от съдържанието на активното вещество да бъде ± 10 % поради природния му произход, многокомпонентен състав и минимална концентрация на веществата, използвани за маркери.

Приложение № 5 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "г"

Модул 4: Доклади от неклинични изпитвания

I. Общото съдържание на модул 4 е, както следва:

4.1. Съдържание

4.2. Доклади от изпитвания

Докладите от изпитванията трябва да бъдат представени в следната последователност:

4.2.1. Фармакология

4.2.1.1. Първична фармакодинамика

4.2.1.2. Вторична фармакодинамика

4.2.1.3. Фармакологични изпитвания за безопасност

4.2.1.4. Фармакодинамични лекарствени взаимодействия

4.2.2. Фармакокинетика

4.2.2.1. Аналитични методи и доклади за валидиране (ако са налични отделни доклади)

4.2.2.2. Абсорбция

4.2.2.3. Разпределение

4.2.2.4. Метаболизъм

4.2.2.5. Екскреция

4.2.2.6. Фармакокинетични лекарствени взаимодействия (неклинични)

4.2.2.7. Други фармакокинетични изпитвания

4.2.3. Токсикология

4.2.3.1. Токсичност при еднократно прилагане (по вид животни, по път на въвеждане)

4.2.3.2. Токсичност при многократно прилагане (по вид животни, по път на въвеждане, по продължителност, включително допълнителна токсикокинетична оценка)

4.2.3.3. Генотоксичност

4.2.3.3.1. In vitro

4.2.3.3.2. In vivo (включително допълнителна токсикокинетична оценка)

4.2.3.4. Карциногенност (включително допълнителна токсикокинетична оценка)

4.2.3.4.1. Дългосрочни изпитвания (по вид животни, включително проучвания за определяне на диапазона от дози, които не са подходящи да бъдат включени към токсичност при многократно прилагане или фармакокинетика)

4.2.3.4.2. Краткосрочни и със средна продължителност изпитвания (включително изследвания за определяне на диапазона от дози, които не са подходящи да бъдат включени към токсичност при многократно прилагане или фармакокинетика)

4.2.3.4.3. Други изпитвания

4.2.3.5. Репродуктивна токсичност и токсичност на развитието (включително проучвания за определяне на диапазона от дози и допълнителна токсикокинетична оценка) (Ако е използван променен дизайн на изпитването, то трябва да се променят съответно последващите подзаглавия.)

4.2.3.5.1. Фертилитет и ранно ембрионално развитие

4.2.3.5.2. Ембрио-фетално развитие

4.2.3.5.3. Пренатално и постнатално развитие, включително въздействие върху функциите на майката

4.2.3.5.4. Изпитвания, при които на потомството (младите животни) е приложена доза и/или подлежи на по-нататъшна оценка.

4.2.3.6. Локална поносимост

4.2.3.7. Други изпитвания за токсичност (ако са налични)

4.2.3.7.1. Антигенност

4.2.3.7.2. Имунотоксичност

4.2.3.7.3. Инструментални проучвания (ако не са включени другаде)

4.2.3.7.4. Лекарствена зависимост

4.2.3.7.5. Метаболити

4.2.3.7.6. Примеси

4.2.3.7.7. Други

4.3. Библиография

II. Основни принципи и изисквания

Особено внимание трябва да се обърне на следните елементи:

1. Фармакологичните и токсикологичните изпитвания трябва да покажат:

а) потенциалната токсичност на продукта и всякакви опасни и нежелани токсични въздействия, които могат да възникнат в предложените условия за прилагане на хора; същите трябва да бъдат оценени по отношение на съответните патологични състояния;

б) фармакологичните свойства на продукта в количествено и качествено отношение във връзка с предлаганото приложение при хора; всички резултати трябва да са надеждни и да са общоприложими; там, където е подходящо, се използват математически и статистически способи при дизайна на експерименталните методи и за оценка на резултатите.