Наредба №27 oт 15 юни 2007 Г. За изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

Когато 3D структура е част от предвидената функция на продукта, се представя информация относно стадия на диференциация, структурната и функционалната организация на клетките и където е приложимо, извънклетъчна матрица. Когато е необходимо, физикохимичната характеристика се допълва от неклинични изпитвания.

3.2.4. Помощни вещества

За помощните вещества, използвани в лекарствени продукти на основата на клетки или тъкани (например компоненти на транспортната среда), се прилагат изискванията за новите помощни вещества, определени в приложенията към наредбата, освен ако има данни относно взаимодействията между клетките или тъканите и помощните вещества.

3.2.5. Фармацевтично разработване

В описанието на програмата за разработване на продукта трябва да се обърне внимание на избора на материали и процеси, и по-специално на целостта на клетъчната популация в крайното формулиране.

3.2.6. Референтни материали

Описва се референтният стандарт, приложим и специфичен за активното вещество и/или крайния продукт.

4. Специални изисквания към лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи медицински изделия (комбинирани лекарствени продукти за модерна терапия):

4.1. Лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи медицински изделия в съответствие с разпоредбата на член 7 от Регламент (ЕО) № 1394/2007

Представя се описание на физическите характеристики, на действието на продукта и описание на методите за създаване на продукта.

Описва се взаимодействието и съвместимостта между гените, клетките и/или тъканите и структурните компоненти.

4.2. Комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия

За клетъчната или тъканната част на комбинирания лекарствен продукт за модерна терапия се прилагат специалните изисквания за лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и продукти на тъканното инженерство, описани в част А, т. 3 от това приложение, а при генетично модифицирани клетки - специалните изисквания към продуктите за генна терапия, описани в част А, т. 2 от това приложение.

Медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или активното имплантируемо медицинско изделие може да е неделима част от активното вещество. Когато медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или активното имплантируемо медицинско изделие е комбинирано с клетките по време на производството си или при прилагането или въвеждането на крайния продукт, клетките се считат за неделима част от крайния продукт.

Представя се информация за съответното медицинско изделие, която е необходима за оценката на комбинирания лекарствен продукт за модерна терапия. Информацията трябва да включва:

а) Информация относно избора и предвидената функция на медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или на активното имплантируемо медицинско изделие и доказателства за съвместимостта на изделието с останалите съставки на лекарствения продукт.

б) Доказателства за съответствие на медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия със съществените изисквания съгласно Наредбата за съществените изисквания и процедурите за оценяване на съответствието със съществените изисквания на медицинските изделия по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия, приета с ПМС № 186 от 2007 г. (обн., ДВ, бр. 65 от 2007 г.; изм. и доп., бр. 106 от 2008 г.) или доказателство за съответствие на активното имплантируемо медицинско изделие със съществените изисквания съгласно Наредбата за съществените изисквания и процедурите за оценяване на съответствието със съществените изисквания на активни имплантируеми медицински изделия, приета с ПМС № 185 от 2007 г. (обн., ДВ, бр. 65 от 2007 г.; изм. и доп., бр. 106 от 2008 г.)

в) Доказателства за съответствие на медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или на имплантируемо медицинско изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия с изискванията относно спонгиформна енцефалопатия при говедата/трансмисивна спонгиформна енцефалопатия съгласно Наредбата за съществените изисквания и процедурите за оценяване на съответствието със съществените изисквания на медицинските изделия по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия, когато е приложимо.

г) Резултати от оценяване на медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или на активното имплантируемо медицинско изделие, когато такова се извършва, от нотифициран орган в съответствие с Наредбата за съществените изисквания и процедурите за оценяване на съответствието със съществените изисквания на медицинските изделия по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия, респективно с Наредбата за съществените изисквания и процедурите за оценяване на съответствието със съществените изисквания на активни имплантируеми медицински изделия.

Нотифицираният орган, извършил оценяването, трябва да предостави при поискване от ИАЛ всякаква информация, свързана с резултатите от него. Това може да включва информация и документация, съдържащи се в съответното заявление за оценяване на съответствието, когато такива са необходими за оценяване на комбинирания лекарствен продукт за модерна терапия като цяло.

Б. Специални изисквания към модул 4 от досието на лекарствени продукти за модерна терапия

1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия

Възможно е поради уникалните и разнообразни структурни и биологични свойства на лекарствените продукти за модерна терапия изискванията на Приложение № 5 относно фармакологичното и токсикологичното изследване на лекарствените продукти невинаги да бъдат уместни. Там, където това е целесъобразно, и с оглед на спецификата на лекарствените продукти за модерна терапия са определени и допълнителни изисквания.

Мотивацията за неклинична разработка и критериите, използвани за избор на съответните видове и модели (in vitro и in vivo), се представят и обосновават в неклиничния преглед. Избраният(те) модел(и) на организми могат да включват животни, които са имунокомпрометирани, нокаутни, хуманизирани или трансгенетични. Разглежда се използването на хомоложни модели (например клетки на мишки, анализирани у мишки) и модели, имитиращи заболявания, особено при проучване на имуногенността и имунотоксичността.

Освен изискванията от приложения № 1 - 6 се представят безопасността, уместността и биосъвместимостта на всички структурни компоненти (като матрици, скелети и изделия) и на допълнителните вещества (като клетъчни продукти, биомолекули, биоматериали и химически вещества), съдържащи се в крайния продукт. Вземат се предвид техните физични, механични, химични и биологични свойства.

2. Специални изисквания към лекарствени продукти за генна терапия

С цел определяне на степента и вида на неклиничните изпитвания, необходими за определяне на уместното ниво на неклиничните данни за безопасност, трябва да се отчитат изработката и типът на лекарствения продукт за генна терапия.

2.1. Фармакология

Представят се проучвания in vivo и in vitro във връзка с предлаганото терапевтично показание, в които са използвани модели и съответните животински видове, с цел да се покаже, че секвенцията от нуклеинова киселина достига до предвидената цел (прицелен орган или прицелни клетки) и изпълнява своята функция (степен на експресия и функционална активност). Представя се продължителността на действие на секвенцията на нуклеиновата киселина и предлаганата доза за клиничните изпитвания.

Прицелна чувствителност: Когато лекарственият продукт за генна терапия е предназначен да има селективна или целево ограничена функционалност, се представят проучвания, които да потвърдят спецификата и продължителността на функционалността и действието в прицелните клетки и тъкани.

2.2. Фармакокинетика

Проучванията на биоразпределението включват анализи на персистенцията, клирънса и мобилизацията както и на риска от предаване на зародишната линия. Освен оценката на риска за околната среда се представят и анализи за отделянето на вирусите и риска от предаването им на трети страни. Когато тези анализи не са проведени, това се обосновава в заявлението въз основа на типа на съответния продукт.

2.3. Токсикология

Оценява се токсичността на крайния лекарствен продукт за генна терапия. В зависимост от вида на продукта и като се вземат предвид индивидуалните анализи на активни вещества и на помощни вещества, се оценява ефектът in vivo на продуктите, свързани със секвенцията на експресираната нуклеинова киселина, които нямат предназначение по отношение на физиологичната функция.

Проучванията за токсичност на единичната доза могат да се съчетаят с фармакологични и фармакокинетични изпитвания за безопасност.

Когато продуктът ще бъде прилаган многократно, трябва да се представят проучвания за токсичност при многократно приложение. Начинът и схемата на приложение трябва да отразяват в голяма степен планираната клинична дозировка. В случаите, когато единичната доза може да доведе до продължителна функционалност на секвенцията на нуклеинова киселина, се разглежда необходимостта от проучвания за токсичност при многократно приложение. Продължителността на проучванията може да бъде по-голяма от тази на стандартните проучвания за токсичност в зависимост от персистенцията на лекарствения продукт за генна терапия и очакваните възможни рискове. Представя се обосновка на продължителността.

Проучвания за генотоксичност: Стандартни изпитвания за генотоксичност се провеждат само ако такива са необходими за изследването на конкретен замърсител или компонент на системата за доставка.

Проучвания за канцерогенност: Не се изисква провеждането на стандартните изследвания за канцерогенност с гризачи, наблюдавани през целия им жизнен цикъл. Въпреки това в зависимост от вида на продукта туморогенният потенциал се оценява по съответните in vivo/in vitro модели.

Репродуктивна токсичност и токсичност по отношение на развитието: представят се проучвания върху фертилитета и общата репродуктивна функция. В зависимост от вида на продукта се представят проучвания по отношение на ембрио-феталната и перинатална токсичност и проучвания на предаването на зародишната линия (освен ако непровеждането на такива проучвания не е научно обосновано).

Допълнителни проучвания за токсичност:

а) Проучвания за интегритет:

За всеки лекарствен продукт за генна терапия се представят проучвания на интеграцията, освен ако отсъствието на такива проучвания не е научно оправдано, например поради това, че секвенциите на нуклеинова киселина няма да проникнат в ядрата на клетките. При лекарствените продукти за генна терапия, за които не се очаква да са способни да се интегрират, не се провеждат интеграционни проучвания, ако данните за биоразпределението сочат риск от предаване на зародишната линия.

б) Имуногенност и имунотоксичност:

Проучват се потенциалните ефекти на имуногенност и имунотоксичност.

3. Специални изисквания към лекарствени продукти за терапия със соматични клетки и към продукти, получени чрез тъканно инженерство

3.1. Фармакология

Първичните фармакологични изпитвания трябва да са достатъчни за доказване на концепцията. Проучва се взаимодействието на продуктите на основата на клетки с обкръжаващата ги тъкан.

Определя се количеството продукт, необходимо за постигане на желания ефект (определяне на дозата), и в зависимост от вида на продукта честотата на приложение.

Вторични фармакологични проучвания се вземат предвид с цел оценка на потенциалните физиологични ефекти, които не са свързани с желания терапевтичен ефект на лекарствения продукт за терапия със соматични клетки, на продукта, получен чрез тъканно инженерство или на допълнителните вещества, тъй като освен представляващите интерес протеини могат да бъдат секретирани и биологично активни молекули или представляващите интерес протеини могат да имат нежелани целеви местоположения.

3.2. Фармакокинетика

Не се изискват конвенционални фармакокинетични проучвания за оценка на абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция. Параметри като жизнеспособност, продължителност на живот, разпределение, растеж, диференциация и миграция на клетките трябва да се изследват. Когато това проучване не е проведено, това се обосновава в заявлението въз основа на типа на съответния продукт.

За лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и за продукти, получени чрез тъканно инженерство, които произвеждат биологично активни молекули, трябва да се представят проучвания за разпределение, продължителност на действието и степен на експресия на тези молекули.

3.3. Токсикология

Оценява се токсичността на крайния продукт. Вземат се предвид анализ на активното вещество, помощните вещества, допълнителните вещества и евентуално свързаните с производствения процес замърсявания.

При определяне продължителността на проучванията трябва да се има предвид очакваният жизнен цикъл на лекарствения продукт, както и неговият фармакодинамичен и фармакокинетичен профил. Представя се обосновка на продължителността.

Не се изискват конвенционални проучвания за канцерогенност и генотоксичност освен по отношение на туморогенния потенциал на продукта.

Трябва да бъдат представени проучвания за възможен имуногенен и имунотоксичен ефект.

Когато продукти на основата на клетки съдържат животински клетки, трябва да се представят проучвания на специфичните проблеми, свързани с безопасността, като например вероятността от предаване на човека на ксеногенни патогени.

В. Специални изисквания към модул 5 от досието на лекарствени продукти за модерна терапия

1. Специални изисквания към всички лекарствени продукти за модерна терапия

Когато клиничното приложение на лекарствени продукти за модерна терапия изисква специална съпътстваща терапия и предполага хирургически интервенции, трябва да се анализира и опише терапевтичната процедура. Представя се информация за стандартизирането и оптимизирането на тези процедури по време на клиничното разработване на продукта.

Когато медицинските изделия, използвани по време на хирургични манипулации за прилагане, имплантиране или поставяне на лекарствен продукт за модерна терапия, могат да окажат въздействие върху безопасността и ефикасността на продукта, се представя информация за тези изделия.

Определят се специализираните експертни познания, необходими за извършване на дейностите по прилагане, имплантиране, поставяне и последващите действия. Когато е необходимо, трябва да се представи план за обучение на медицинските специалисти по процедурите по употреба, прилагане, имплантиране или поставяне на тези продукти.

Като се има предвид, че поради естеството на лекарствените продукти за модерна терапия процесът на тяхното производство може да се промени по време на клиничното разработване, може да се изискат допълнителни проучвания за доказване на съпоставимостта.

По време на клиничното разработване трябва да се направи необходимото по отношение на рисковете, възникващи от потенциални инфекциозни причинители или от използването на материал, получен от животински източници, и на мерките, предприети за тяхното намаляване.

Изборът на дозата и схемата на приложение се определят чрез проучвания за установяване на подходящата доза.

Ефикасността за предлаганите показания за приложение се подкрепя с резултати от клинични изпитвания, използващи клинично значими крайни точки за целевата употреба на продукта. При някои клинични състояния може да бъдат изискани доказателства за дългосрочна ефикасност. Представя се стратегия за оценка на дългосрочната ефикасност.

Планът за управление на риска трябва да включва стратегия за дългосрочно проследяване на безопасността и ефикасността.

При комбинираните лекарствени продукти за модерна терапия проучванията за безопасност и ефикасност се планират за комбинирания продукт като цяло и се извършват с него.

2. Специални изисквания за лекарствени продукти за генна терапия

2.1. Проучвания за фармакокинетика у човека

Проучванията на фармакокинетиката у човека трябва да съдържат:

а) Проучвания на вирусоотделянето с цел информация относно екскрецията на лекарствения продукт за генна терапия.

б) Проучвания на биоразпределението.

в) Фармакокинетични проучвания на лекарствения продукт на продуктите на гената експресия.

2.2. Проучвания на фармакодинамиката у човека

Фармакодинамичните проучвания у човека трябва да включват експресията и функцията на генната секвенция след прилагане на лекарствения продукт за генна терапия.

2.3. Проучвания за безопасност

Проучванията за безопасност трябва да включват:

а) Поява на способни на репликация вектори.

б) Поява на нови щамове.

в) Пресортиране на съществуващи геномни секвенции.

г) Неоплазмена пролиферация вследствие на инсерционна мутагенност.

3. Специални изисквания към лекарствените продукти за терапия със соматични клетки

3.1. Лекарствените продукти за терапия със соматични клетки, при които механизмът на действие е на основата на производство на дефинирани биологично активни молекули

Когато е приложимо, се представя фармакокинетичният профил на тези молекули, и по-специално разпределение, продължителност и количество на експресия.

3.2. Биоразпределение, персистенция и дългосрочна адхезия на компонентите на лекарствените продукти за терапия със соматични клетки

По време на клиничното разработване се разглеждат биоразпределението, персистенцията и дългосрочното прикрепване на компонентите на лекарствените продукти за терапия със соматични клетки.

3.3. Проучвания за безопасност.

Проучванията за безопасност трябва да включват:

а) Разпределение и адхезия след приложение.

б) Ектопично прикрепване.

в) Онкогенна трансформация и достоверност на клетъчните/тъканните линии.

4. Специални изисквания към продуктите, получени чрез тъканно инженерство

4.1. Фармакокинетични проучвания

Ако конвенционалните фармакокинетични проучвания са неподходящи за този вид лекарствени продукти, по време на клиничното разработване се разглеждат биоразпределението, персистенцията и разграждането на компонентите на получения чрез тъканно инженерство продукт.

4.2. Фармакодинамични проучвания

Проучванията на фармакодинамиката се разработват и адаптират според спецификата на получените чрез тъканно инженерство продукти. Представят се доказателства за "доказване на концепцията" и кинетиката на продукта за получаване на целевата регенерация, възстановяване или замяна. Вземат се предвид подходящите фармакодинамични маркери, свързани с целевата функция(и) и структура.

4.3. Проучвания за безопасност

Вземат се предвид изискванията, описани в част В, точка 3.3 от това приложение.

Приложение № 9 към чл. 9

Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 28, чл. 29, ал. 1 и чл. 32 ЗЛПХМ

1. За лекарствени продукти по чл. 28 ЗЛПХМ

(с изключение на биологичните лекарствени продукти - за тях вж. приложение № 10) се представят:

а) Модул 1, 2 и 3 на досието съгласно приложения № 2, 3 и 4.

б) Данни, показващи бионаличност и биоеквивалентност с референтния лекарствен продукт.

Когато активното вещество на генеричен лекарствен продукт съдържа същата терапевтично активна част като разрешен за употреба референтен лекарствен продукт, но под формата на различна сол, естер, комплекс или производно, трябва да се представят доказателства, че няма промяна във фармакокинетиката на терапевтично активната част, фармакодинамиката и/или токсичността, които биха могли да променят профила на безопасност и ефикасност. В противен случай активното вещество се разглежда като ново активно вещество.

Прегледите на неклиничните и клиничните данни и резюметата трябва да са насочени към следните елементи:

а) Основанията да се твърди, че продуктът е генеричен.

б) Кратък преглед на примесите, налични в партиди от активното вещество(а), както и тези в крайния лекарствен продукт (включително разградните продукти, които се получават по време на съхранението), заедно с оценка на безопасността на тези примеси.

в) Оценка на изпитванията за биоеквивалентност или обосновка, защо такива не са проведени, в съответствие с ръководството "Изследване за бионаличност и биоеквивалентност".

г) Актуална публикувана литература по отношение на веществото във връзка със заявлението.

д) Всяко твърдение в кратката характеристика на продукта, което не е известно или не следва от свойствата на лекарствения продукт и/или неговата терапевтична група, трябва да се обсъжда в прегледите на неклиничните/клиничните данни/резюметата и да е подкрепено с публикувана литература и/или допълнителни изпитвания.

е) В случай на различни соли, естери, етери, изомери или смеси от изомери, комплекси или производни на разрешено за употреба активно вещество, ако се твърди, че продуктът е генеричен, се представят допълнителни данни за доказване на еквивалентността на свойствата по отношение на безопасността и ефикасността.

2. За лекарствени продукти:

а) с различен път на въвеждане;

б) предназначени за прилагане в различна доза или дозировка;

в) по чл. 29, ал. 1 ЗЛПХМ,

освен данните, посочени в т. 1, се представят резултатите от подходящи токсикологични и фармакологични изпитвания и/или клинични изпитвания.

3. За лекарствени продукти по чл. 32 ЗЛПХМ се представят:

а) Модули 1 и 2 на досието съгласно приложения № 2 и 3.

б) Легализирано писмо за информирано съгласие от притежателя на разрешението за употреба на лекарствения продукт заявителят да ползва съдържанието на неговите модули 3, 4 и 5 и да има достъп до съдържащата се в тях информация през цялото време, докато продуктът, за който се отнася заявлението, е разрешен за употреба. Ако в такъв случай се ползва и основно досие на активно вещество, се представя и съответно писмо за достъп във връзка със заявлението за разрешаване за употреба на лекарствения продукт.

Приложение № 10 към чл. 10

Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на подобни биологични лекарствени продукти

Доколкото информацията, която се изисква за генерични лекарствени продукти, не позволява да се докаже подобие на два биологични лекарствени продукта, трябва да се представят допълнителни данни, особено за токсикологичния и клиничния профил.

Когато след изтичане на периода на защита на данните независим заявител иска разрешение за употреба на биологичен лекарствен продукт с позоваване на референтен лекарствен продукт, за който е издадено разрешение за употреба в рамките на Европейския съюз, изискванията към досието са следните:

1) Представят се модули 1, 2 и 3 съгласно приложения № 2, 3 и 4, допълнени с данни за биоеквивалентност и бионаличност.

2) Представят се необходимите допълнителни данни. Видът и количеството на допълнителните данни (т.е. токсикологични и други неклинични и подходящи клинични данни) се определят за всеки отделен случай съгласно съответните научни ръководства.

3) Поради разнообразието на биологичните лекарствени продукти Изпълнителната агенция по лекарствата изисква определени изпитвания, предвидени в Модули 4 и 5, като се вземат предвид специфичните особености на всеки отделен лекарствен продукт.

Общите принципи, които следва да се прилагат за различните видове биологични лекарствени продукти, са публикувани в ръководствата на страницата в интернет на Европейската агенция по лекарствата. В случай, че лекарственият продукт, на който се позовава заявлението за разрешаване за употреба, има повече от едно показание, ефикасността и безопасността на лекарствения продукт, за който се твърди, че е подобен, трябва да се обосноват или ако е необходимо, да се докажат поотделно за всяко от посочените показания.

Приложение № 11 към чл. 11

Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на лекарствени продукти с влизащо в състава лекарствено вещество с добре установена употреба