Наредба №27 oт 15 юни 2007 Г. За изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

б) обосновка на дозировката и условия за приложение;

в) начин на действие, ако е възможно.

Описва се фармакодинамичното действие, несвързано с ефикасността.

Демонстрирането на фармакодинамичните ефекти върху хора само по себе си не е достатъчно за обосноваване на изводите по отношение на всеки отделен потенциален терапевтичен ефект.

5.3.4.2. Ако лекарственият продукт обикновено се прилага едновременно с други лекарствени продукти, следва да се дадат подробности относно проведените изпитвания на съвместното приложение, които да покажат възможното изменение на фармакологичното действие.

Фармакодинамичните взаимодействия между активното вещество и други лекарствени продукти или вещества трябва също да бъдат проучени.

5.3.5. Доклади от изпитвания за ефикасност и безопасност

5.3.5.1. Доклади от контролирани клинични проучвания относно заявените индикации

По принцип клиничните изпитвания трябва да се провеждат като "контролирани клинични изпитвания", ако е възможно, да са рандомизирани и ако е подходящо - срещу плацебо и/или срещу утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност; всеки друг дизайн на изпитването трябва да бъде обоснован. Лечението на контролните групи варира при отделните случаи, а също и зависи от етични съображения и от терапевтичната област. В някои случаи може да бъде по-уместно да се сравни ефикасността на даден лекарствен продукт с тази на вече утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност, вместо да се сравнява с ефекта на плацебо.

1. Доколкото това е възможно и особено в изпитвания, където ефектът на продукта не може да бъде обективно измерен, следва да се предприемат стъпки, които да избегнат отклоненията, включително методите на рандомизиране и заслепяване.

2. Протоколът от изпитването трябва да включва цялостното описание на статистическите методи, които се използват, броя пациенти и причините за включването (включително изчисления за силата на изпитването), степента на важност, както и описание на статистическата единица. Следва да се документират взетите за избягване на отклонението мерки, по-специално методите за рандомизизация. Включването на голям брой участници в изпитването не трябва да се разглежда като равностойно на правилно контролирано изпитване.

Данните за безопасността трябва да се разглеждат, като се вземат предвид ръководствата, публикувани от Европейската комисия, като особено внимание се обърне на случаите, появили се в резултат на промяната в дозировката или необходимостта от съпътстващо лечение, сериозни нежелани събития, събития, които водят до отпадане, както и смъртни случаи. Трябва да се идентифицират всички пациенти или групи пациенти с повишен риск, като особено внимание следва да се отдели на потенциално уязвимите пациенти, чийто брой може да е незначителен, например деца, бременни жени, възрастни хора с крехко здраве, хора с проявени аномалии в метаболизма или в екскрецията и т.н. Трябва да се опише значението на оценката на безопасността по отношение на възможната употреба на лекарствения продукт.

5.3.5.2. Доклади от неконтролирани клинични изпитвания, доклади, включващи анализи на данните от повече от едно изпитване, и други доклади от клинични изпитвания

Трябва да се представят тези доклади.

5.3.6. Доклади от постмаркетингово проследяване

Ако лекарственият продукт вече е получил разрешение за употреба в трети държави, при възможност се представя информация относно нежеланите реакции на съответния лекарствен продукт и лекарствените продукти, които съдържат същото активно(и) вещество(а) във връзка с използваните дози.

5.3.7. Клинични карти на пациентите и списъци с отделни пациенти

Когато се представят, съгласно съответните ръководства, публикувани от Европейската агенция по лекарствата, клиничните карти на пациентите и списъците с отделни пациенти трябва да са подредени и представени в същия ред, в който са представени в докладите от клиничните изпитвания и идентифицирани по изпитвания.

Приложение № 6.1 към чл. 7, ал. 3

Документация за заявления при извънредни обстоятелства

Когато съгласно чл. 56 ЗЛПХМ заявителят докаже, че не е в състояние да представи изчерпателни данни относно ефикасността и безопасността при нормални условия на употреба поради това, че:

1. показанията, за които е предназначена употребата на продукта, са толкова рядко срещани, че заявителят по обясними причини не може да представи пълен доказателствен материал, или

2. състоянието на научните познания към момента е такова, че не може да се представи изчерпателна информация, или

3. би било против общоприетите принципи на медицинската етика да се събира такава информация, разрешение за употреба може да се издаде под условие.

Тези условия могат да включват изпълнението на следните задължения:

1. Заявителят ще изпълнява определена програма от изпитвания в рамките на периода от време, определен от Изпълнителната агенция по лекарствата, като резултатите от тези изпитвания ще формират основата за преоценка на съотношението полза/риск;

2. Лекарственият продукт може да се отпуска само по лекарско предписание, като в определени случаи може да се употребява само под стриктен лекарски контрол, евентуално в болнично заведение, а при радиофармацевтиците - само под контрола на квалифицирано лице;

3. Листовката, както и всяка медицинска информация трябва да привличат вниманието на общопрактикуващия лекар към факта, че съществуващите данни за лекарствения продукт все още не са задоволителни в някои отношения.

Приложение № 7 към чл. 7, ал. 4

Специфични изисквания към модул 3, 4 и 5 за радиофармацевтици и прекурсори

I. Радиофармацевтици

Модул 3

1. В състава на кит, който ще бъде радиомаркиран, след като бъде доставен от производителя, за активно вещество се счита онази част от състава, която е предназначена да носи или да свърже радионуклида. Описанието на метода на производство на китове трябва да съдържа данни за производството на кита и данни за препоръчителната крайна обработка или процедура за получаване на радиоактивния лекарствен продукт. Необходимите спецификации на радионуклида, където е необходимо, се описват в съответствие с общата монография или с отделните монографии на Европейската фармакопея. Допълнително се описва всяка съставка, която е от значение за радиомаркирането, както и структурата на радиомаркираното съединение.

В генератора за активни вещества се считат както матерните, така и дъщерните радионуклиди.

2. Представят се данни за естеството на радионуклида, идентифициране на изотопа, възможните примеси, носителя, както и употребата и специфичната активност.

3. Изходните материали включват мишенните материали за облъчване.

4. Представят се съображения относно химичната/радиохимичната чистота и нейната връзка с биоразпределението.

5. Описват се радионуклидната чистота, радиохимичната чистота и специфичната активност.

6. За генератори се изискват подробни данни от изпитването на матерните и дъщерните радионуклиди. За генераторни елуати се представят данни от изпитванията на матерните радионуклиди и на другите съставки на генераторната система.

7. Изискването да се изрази съдържанието на активното(ите) вещество(а) чрез масата на активната част на молекулата важи само за китовете. По отношение на радионуклидите радиоактивността се изразява в бекерели към определена дата и при необходимост се дава времето, отнесено към часовата зона на Република България. Посочва се видът на радиацията.

8. При китове в спецификациите на крайния продукт се включват изпитвания за качествата на продукта след радиомаркиране. Включват се подходящи методи за контрол на радиохимичната и радионуклидната чистота на радиомаркираното съединение. Всеки материал, който е важен за радиомаркирането, трябва да се идентифицира и да се определи количествено.

9. Представя се информация за стабилността на радионуклидните генератори, китовете и радиомаркираните продукти. За радиофармацевтици в многодозови флакони се документира стабилността при използването им.

Модул 4

Счита се, че токсичността може да е свързана с радиационната доза. При диагностика това е последица от използването на радиофармацевтик; при терапия това е желано свойство. Следователно при оценката на безвредността и ефикасността на радиофармацевтиците се вземат предвид изискванията за лекарствени продукти и аспектите на радиационната дозиметрия. Документира се органното/тъканното излагане на облъчване. Изчислява се абсорбираната радиационна доза чрез посочена международно призната система при съответния път на въвеждане.

Резултатите от клинични изпитвания трябва да се представят, когато е приложимо. В противен случай се представя обосновка в прегледите на клиничните данни.

II. Радиофармацевтични прекурсори за целите на радиомаркиране

В специфичния случай на радиофармацевтичен прекурсор, предназначен единствено за целите на радиомаркирането, основната цел е да се представи информация, насочена към възможните последици от недостатъчно ефикасното радиомаркиране или дисоцииране in vivo на радиомаркирания конюгат, тоест въпроси, свързани с въздействието на свободния радионуклид върху пациента. Необходимо е да се представи и съответната информация във връзка с професионални рискове, свързани с радиационното облъчване на болничния персонал и на околната среда.

В някои случаи, където е приложимо, се представя следната информация:

Модул 3

Модул 4

Изпитвания за мутагенност на радионуклидите не се считат за полезни в този случай.

Представят се данни относно химичната токсичност и биоразпределение на съответния нерадиоактивен изотоп.

Модул 5

Въпреки това се представя информация, доказваща клиничната полза от радиофармацевтичния прекурсор тогава, когато същият е прикрепен към съответните носещи молекули.

Приложение № 8 към чл. 7, ал. 5

(Изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 05.04.2010 г.)

Специфични изисквания към досието на лекарствени продукти за модерна терапия

При разрешаване за употреба на лекарствени продукти за модерна терапия се следват изискванията относно формата (модули 1, 2, 3, 4 и 5), посочени в чл. 7, ал. 1, т. 1.

Прилагат се техническите изисквания за модули 3, 4 и 5 за биологичните лекарствени продукти, описани в приложения 4.1 и/или 4.2, 5 и 6. Специалните изисквания за лекарствените продукти за модерна терапия, описани в части А, Б и В на приложението, обясняват по какъв начин изискванията от приложения № 4.1 (4.2), 5 и 6 се прилагат към лекарствените продукти за модерна терапия. В допълнение там, където това е целесъобразно, и с оглед на спецификата на лекарствените продукти за модерна терапия са определени и допълнителни изисквания.

Поради специфичното естество на лекарствените продукти за модерна терапия при определяне на степента, до която в заявлението за разрешение за употреба трябва да бъдат включени данни относно качеството, клинични и неклинични данни, може да се използва подход в зависимост от риска в съответствие с научните указания относно качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти, както са приети от Комитета за лекарствени продукти за хуманна употреба и публикувани от Европейската агенция по лекарствата (ЕАЛ), както и останалите ръководства на Общността, публикувани от Комисията в различни томове на Правилника за лекарствените продукти в Европейската общност.

Анализът на риска може да обхваща целия процес на разработка. Рисковите фактори, които могат да бъдат разглеждани, включват: произход на клетките (автоложни, алогенни, ксеногенни), способност на клетките да пролиферират и/или да се диференцират и да предизвикат имунна реакция, ниво на клетъчна манипулация, замърсяване на клетките с биоактивни молекули или структурни материали, естество на лекарствените продукти за генна терапия, степен на способност за репликация на вируси или микроорганизми, използвани in vivo, ниво на интеграция на секвенции от нуклеинови киселини или гени в генома, дългосрочна функционалност, риск от онкогенност и начин на приложение или употреба. В анализа на риска под внимание могат да бъдат взети и други приложими налични неклинични и клинични данни или опит с други, свързани лекарствени продукти за модерна терапия. Всяко едно отклонение от изискванията на това приложение се обосновава научно в модул 2 от заявлението. Когато се прилага описаният по-горе анализ на риска, същият се включва и описва в модул 2. В такъв случай използваната методология, естеството на установените рискове и изводите от основания на риска подход спрямо програмата за разработване и оценка се обсъждат, като се описват всички отклонения от изискванията на приложенията към тази наредба вследствие на анализа на риска.

При разрешаване за употреба на лекарствени продукти за модерна терапия по смисъла на член 2, параграф 1, буква а) от Регламент 1394/2007 на Европейския парламент и Съвета на Европейския съюз, обн., L ОВ, бр. 324 от 10 декември 2007 г., се следват изискванията относно формата (модули 1, 2, 3, 4 и 5), посочени в тази наредба.

А. Специални изисквания към модул 3 от досието на лекарствени продукти за модерна терапия:

1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия

Представя се описание на системата за проследимост, която притежателят на разрешението за употреба възнамерява да създаде и да поддържа с цел да гарантира, че всеки продукт, както и неговите изходни материали и суровини, включително всички вещества, които се съдържат в него и влизат в контакт с клетките и тъканите, могат да бъдат проследени по време на осигуряването на материалите, производствения процес, опаковането, съхранението, транспорта и доставката до лечебното заведение, в което се използва продуктът.

Системата за проследимост трябва да е допълваща и съответстваща на изискванията на Закона за трансплантация на органи, тъкани и клетки и на Закона за кръвта, кръводаряването и кръвопреливането и подзаконовите актове по прилагането им.

2. Специални изисквания към лекарствени продукти за генна терапия (ЛПГТ):

2.1. Въведение: краен лекарствен продукт, активно вещество и изходни материали

2.1.1. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи секвенция(и) на рекомбинантна нуклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(зми) или вирус(и)

Крайният лекарствен продукт се състои от секвенция(и) на нуклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(зми) или вирус(и), поставен в първична опаковка и предназначен за употреба. Крайният лекарствен продукт може да бъде комбиниран с медицинско изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или с активно имплантируемо медицинско изделие.

Активното вещество се състои от секвенция(и) на рекомбинантна нуклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(зми) или вирус(и).

2.1.2. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи генетично модифицирани клетки

Крайният лекарствен продукт се състои от генетично модифицирани клетки, поставен в първична опаковка и предназначен за употреба, и може да бъде комбиниран с медицинско изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или с активно имплантируемо медицинско изделие.

Активното вещество се състои от клетки, генетично модифицирани с помощта на един от продуктите, описани в част А, т. 2.1.1 от това приложение.

2.1.3. При продукти, състоящи се от вируси или вирусни вектори, изходни материали са компонентите, от които е получен вирусният вектор, т.е. основната култура за вирусния вектор или плазмидите, използвани за трансфекция на пакетажните клетки, и основната клетъчна банка за линията на пакетажните клетки.

2.1.4. При продукти, състоящи се от плазмиди, невирусни вектори и генетично модифицирани организми, различни от вируси и вирусни вектори, изходни материали са компонентите, използвани за генериране на производителната клетка, т.е. плазмидът, бактерията гостоприемник и основната клетъчна банка от рекомбинантни бактериални клетки.

2.1.5. При генетично модифицирани клетки изходни материали са компонентите, използвани за получаване на генетично модифицираните клетки, т.е. изходните материали за получаване на вектора, самият вектор и човешките или животинските клетки. Принципите на добрата производствена практика се прилагат надолу по веригата считано от системата от банки, използвана за производството на вектора.

2.2. Специални изисквания

Освен изискванията, определени в т. 3.2.S и 3.2.P от приложение № 4, се прилагат и следните изисквания:

а) Представя се информация за всички изходни материали, използвани в производството на активното вещество, включително за продуктите, необходими за генетично модифициране на човешки или животински клетки, и доколкото е приложимо, за последващо култивиране и съхраняване на генетично модифицираните клетки, като се има предвид евентуалното отсъствие на етапи на пречистване в производствения процес.

б) При продуктите, съдържащи микроорганизми или вируси, се представят данни за генетичната модификация, анализа на секвенцията, атенюирането на вирулентността, тропизма по отношение на конкретни видове тъкани и клетки, зависимостта на микроорганизма или вируса от клетъчния цикъл, патогенността и характеристиките на изходния щам.

в) Свързаните с производството онечиствания и тези, свързани с продукта, се описват в съответните раздели на досието, като по-специално се описват потенциалните вирусни замърсители с потенциал за репликация (ако вирусният вектор е разработен като такъв без възможност за репликация).

г) За плазмидите се прави количествено определяне на различните плазмидни форми за целия срок на годност на продукта.

д) За генетично модифицираните клетки се изследват характеристиките на клетките преди и след генетичната модификация, като преди и след евентуални процедури на замразяване/съхранение.

За генетично модифицирани клетки в допълнение към специалните изисквания за ЛПГТ се прилагат изискванията за лекарствени продукти за терапия със соматични клетки и за продуктите, получени чрез тъканно инженерство (вж. част А, т. 3 от това приложение).

3. Специални изисквания към лекарствени продукти за терапия със соматични клетки и към продукти, получени чрез тъканно инженерство

3.1. Въведение: краен лекарствен продукт, активно вещество и изходни материали

Крайният лекарствен продукт се състои от активното вещество, поставен в първична опаковка и предназначен за употреба и в неговата окончателна комбинация за комбинираните лекарствени продукти за модерна терапия.

Активното вещество се състои от клетките и/или тъканите, получени чрез клетъчно или тъканно инженерство.

Допълнителните вещества (например скелети, матрици, изделия, биоматериали, биомолекули и/или други компоненти), които са комбинирани с манипулирани клетки, с които те представляват неделима част, се считат за изходен материал, дори и да не са от биологичен произход.

Материалите, използвани по време на производството на активното вещество (например хранителна среда, растежни фактори), които не са предназначени да формират част от активното вещество, се считат за суровини.

3.2. Специални изисквания

Освен изискванията, определени в т. 3.2.S и 3.2.P от приложение № 4, се прилагат и следните изисквания:

3.2.1. Изходни материали

Представя се обобщена информация за даряването, осигуряването и диагностиката на човешки тъкани и клетки, използвани като изходни суровини и материали. Тази информация трябва да е в съответствие с изискванията на Закона за трансплантация на органи, тъкани и клетки. Когато като изходен материал се използват болестно променени клетки или тъкани (например ракови клетки), тяхната употреба трябва да бъде мотивирана.

Когато се оформят сборни популации от алогенни клетки, трябва да се опишат стратегиите за създаване на тези сборни популации и мерките за осигуряване на проследимост на отделните елементи на тази популация.

При валидиране на производствения процес, при характеризирането на активното вещество и на крайния продукт, при разработването на анализи, при определяне на спецификациите и при изпитванията за стабилност се обръща внимание на потенциалната вариабилност, дължаща се на човешките или животинските тъкани или клетки.

При продукти на основата на ксеногенни клетки се представя информацията за произхода на животните (географски произход, отглеждане, възраст), наличието на специални критерии за одобряването им, мерките за предотвратяване и проследяване на инфекциите в животните - източници/донори, изследването на животните за причинители на инфекциозни заболявания, в т.ч. вертикално предавани микроорганизми и вируси, както и доказателства, че предвидените за животните помещения са подходящи за целта.

При продукти на основата на клетки, получени от генетично модифицирани животни, се описват специфичните характеристики на клетките, дължащи се на генната модификация. Дава се подробно описание на метода на създаване на трансгенното животно и на неговите характеристики.

При генетична модификация на клетки се прилагат изискванията, описани в част А, т. 2 от това приложение.

Описва се и се мотивира последователността на изпитване на помощните вещества и компоненти (скелети, матрици, медицински изделия, биоматериали, биомолекули или други компоненти), които са комбинирани с клетки, получени чрез клетъчно инженерство, и които представляват неделима част от тях.

При скелети, матрици или други изделия, които попадат в обхвата на определението за медицинско изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или за активно имплантируемо медицинско изделие, се представя информация, посочена в част А, т. 4 от приложението, за оценка на комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия.

3.2.2. Производствен процес

Производственият процес се валидира с цел гарантиране на повторяемостта на партидите и на процеса, функционалната цялост на клетките по време на производството и транспортирането до момента на прилагане или използване, както и подходящия стадий на диференциация.

Когато клетките са култивират директно във/върху матрица, скелет или изделие, се представя информация за валидиране на процеса на клетъчно култивиране по отношение на клетъчния растеж, функция и интегритета на комбинацията.

3.2.3. Характеризиране и контрол

Представя се информация относно характеризиране на клетъчната популация или клетъчната смес по отношение на идентичност, чистота (наличие на примеси, микробно замърсяване), жизнеспособност, активност, кариология, туморогенност и адекватност на предвиденото показание за приложение. Необходимо е доказване на генетична стабилност.

Представя се информация относно качеството, и доколкото е възможно, количествена информация за замърсяванията, свързани с процеса и с продукта, както и за всякакви материали, които по време на производствения процес могат да доведат до появата на разпадни продукти. Допустимата степен на замърсяване трябва да бъде мотивирана.

Когато не може да бъде извършено изпитване за степента на освобождаване на активното вещество или на крайния продукт, а се осъществява само на междинните продукти и/или като изпитване по време на производството, това трябва да бъде мотивирано.

При наличие на биологично активни молекули (растежни фактори, цитокини) като съставки на лекарствен продукт, получен на основата на клетки, тяхното въздействие и взаимодействие с останалите съставки на активното вещество трябва да бъде характеризирано.