Наредба №27 oт 15 юни 2007 Г. За изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

Освен това на клиницистите е необходимо да се предоставят сведения за терапевтичния и токсичния потенциал на продукта.

2. За биологични лекарствени продукти, например имунологичните лекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв или плазма, изискванията на този модул може да бъдат адаптирани към отделните продукти. В тези случаи заявителят представя обосновка на програмата за изпитванията, които ще се провеждат.

При разработването на програмата за изпитванията следва да се вземе предвид следното:

а) при всички изпитвания, при които се изисква многократно прилагане на лекарствения продукт, се отчита възможното индуциране на антитела и възможното им въздействие;

б) трябва да се обмисли изследване на репродуктивните функции, на ембрионалната/феталната токсичност, перинаталната токсичност, на мутагенния потенциал и на карциногенния потенциал; когато се подозира отрицателно въздействие на съставки, различни от активното(ите) вещество(а), валидирането на тяхното отстраняване може да замени изпитването.

3. Токсикологията и фармакокинетиката на помощните вещества, използвани за първи път в областта на фармацията, трябва да бъдат проучени.

4. Там, където съществува възможност за значително разграждане по време на съхранението на лекарствения продукт, се взема под внимание и токсикологията на разпадните продукти.

4.2.1. Фармакология

Фармакологичното изпитване следва два различни подхода:

Първо, действията, имащи отношение към предложеното терапевтично приложение, да се подлагат на адекватно проучване и да се опишат. Там, където е възможно, се прилагат признати и утвърдени както in vivo, така и in vitro. Новите експериментални методи следва да се опишат в такива подробности, че да се даде възможност за тяхното възпроизвеждане. Резултатите трябва да са представени количествено, като се използват например криви доза-ефект, време-ефект и др. Където е възможно, се правят сравнения с данни, свързани с дадено вещество или вещества с подобно терапевтично действие.

Второ, заявителят трябва да предприеме проучване на потенциалните нежелани фармакодинамични ефекти на веществото върху физиологичните функции. Тези проучвания следва да се проведат при експозиция в предвиждания терапевтичен диапазон и над него. Експерименталните методи се описват подробно, освен ако няма стандартни процедури, така че да се даде възможност за тяхното възпроизвеждане, като изследователят трябва да докаже тяхната валидност. Всяко съмнение за промяна в отговора в резултат от многократното прилагане на веществото, трябва да се проучи.

Относно фармакодинамичното взаимодействие на лекарствения продукт се провеждат изпитвания на комбинации от активни вещества, които се налагат или във връзка с предпоставки от фармакологичен характер, или във връзка с възможност за терапевтичен ефект. В първия случай фармакодинамичното изпитване трябва да покаже тези взаимодействия, които могат да направят комбинацията полезна за терапевтичното приложение. Във втория случай, когато за комбинацията се търси научна аргументация чрез терапевтично експериментиране, изследването трябва да определи дали очакваните от комбинацията ефекти могат да се проявят при животни, и важността на всеки съпътстващ ефект трябва също да бъде проучена.

4.2.2. Фармакокинетика

Фармакокинетика означава изучаване съдбата на активното вещество и на неговите метаболити в организма и обхваща изучаването на абсорбцията, разпределението, метаболизма (биотрансформацията им) и екскрецията на тези вещества.

Изучаването на тези различни фази може да се провежда основно посредством физични, химични и биологични методи, както и посредством наблюдение на действителната фармакодинамична активност на самото вещество.

Сведенията относно разпределението и елиминирането са необходими във всички случаи, когато такива данни се окажат незаменими за определянето на дозировката при хора, както и по отношение на химио-терапевтичните вещества (антибиотици и др.) и веществата, чието приложение зависи от техните нефармакодинамични ефекти (напр. многобройни диагностични средства и др.).

Изследвания in vitro също могат да се провеждат с предимството на използване на човешки материал за сравнение с животински материал (например свързване с протеини, метаболизъм, лекарствени взаимодействия).

Необходимо е фармакокинетично проучване на всички фармакологично активни вещества. При новите комбинации между известни вещества, които са били изследвани в съответствие с изискванията на тази наредба, може да не се изискват фармакокинетични изпитвания, ако изпитванията на токсичността и терапевтичният ефект оправдават тяхното пропускане.

Фармакокинетичните изпитвания трябва да са проведени така, че да позволяват сравнение и екстраполиране между кинетиката при хора и при животни.

4.2.3. Токсикология

4.2.3.1. Токсичност при еднократно прилагане

Изпитването на токсичността при еднократно прилагане е предназначено за количествена и качествена оценка на токсичните реакции, които е възможно да възникнат вследствие на еднократно прилагане на активното(ите) вещество(а), съдържащо(и) се в лекарствения продукт, в съотношения и физикохимично състояние, в които те се намират в лекарствения продукт.

Изпитванията върху токсичността при еднократно прилагане задължително се провеждат съгласно съответните ръководства, публикувани от Европейската агенция по лекарствата.

4.2.3.2. Токсичност при многократно прилагане

Изпитванията върху токсичността при многократно прилагане имат за цел да разкрият всички физиологични и/или анатомо-патологични промени, които възникват при многократното прилагане на проучваното активно вещество или комбинация от активни вещества, както и да се определи взаимовръзката между тези промени и дозирането.

Най-общо казано, желателно е да се проведат две изпитвания - едното краткосрочно, с продължителност от две до четири седмици, а другото - дългосрочно. Продължителността на последното ще зависи от условията на клиничното прилагане. Целта му е да покаже възможните нежелани реакции, на които следва да се обърне внимание по време на клиничните изпитвания. Продължителността се определя в съответните ръководства, публикувани от Европейската агенция по лекарствата.

4.2.3.3. Генотоксичност

Целите на изпитването на мутагенния и кластогенния потенциал е да се разкрият възможните промени, които дадено вещество може да предизвика в генетичния материал на индивиди или клетки. Мутагенните вещества е възможно да представляват опасност за здравето, тъй като излагането на мутаген носи риск от индуциране на зародишева мутация с възможни наследствени нарушения, както и риск от соматични мутации, включително такива, които водят до рак. Тези изследвания са задължителни за всяко ново вещество.

4.2.3.4. Карциногенност

Обикновено се изисква провеждането на изпитвания за откриване на карциногенни ефекти:

Тези изпитвания се провеждат по отношение на всеки лекарствен продукт, за който се очаква, че ще се прилага клинично за продължителен период от време от живота на пациента, независимо дали прилагането ще е непрекъснато или интермитентно.

Тези изпитвания се препоръчват за лекарствени продукти, при които се подозира карциногенен потенциал, например лекарства от същия клас или със сходна структура, или данни от проучвания на токсичността при многократно прилагане.

Не е необходимо де се провеждат изпитвания с несъмнено генотоксични вещества, след като се предполага, че същите представляват карциногени при различни видове животни и представляват опасност за човека. Ако такъв лекарствен продукт се планира да се прилага хронично при хора, то е необходимо провеждането на хронично изследване за ранно откриване на туморогенни ефекти.

4.2.3.5. Репродуктивна токсичност и токсичност, свързана с развитието

Посредством подходящи изпитвания се провежда изследване на възможните нарушения на мъжката или женската репродуктивна функция, както и на вредните въздействия върху потомството.

Тези изпитвания включват изследвания на въздействието върху мъжката или женската репродуктивна функция, изследвания върху токсичните и тератогенните ефекти във всички стадии на развитие от зачатието до половата зрялост, като се включват и латентните ефекти, когато изпитваният лекарствен продукт е приложен на женски индивид по време на бременност.

В случай на пропускане на тези изпитвания се представя подходяща обосновка.

В зависимост от показанията за прилагане на лекарствения продукт е възможно да се изискват и допълнителни изпитвания по отношение на развитието, когато лекарственият продукт ще се прилага на потомството.

Обикновено се провеждат изследвания на токсичността при зародиша и плода на два вида бозайници, единият от които следва да не е гризач. Провеждат се перинатални и постнатални изпитвания върху поне един вид бозайник. Ако за метаболизма на лекарствения продукт при даден биологичен вид е известно, че е подобен на метаболизма при човека, желателно е този вид също да бъде включен. Желателно е също и единият от видовете да е същият като при провеждането на изследванията на токсичността при многократно прилагане.

Състоянието на научните знания по времето, когато се подава заявлението, също се взема под внимание, когато се определя дизайнът на изпитването.

4.2.3.6. Локална поносимост

Целта на изпитванията на локалната поносимост е да установи с положителност дали лекарствените продукти (и активното(ите) вещество(а) и помощните вещества) се понасят на местата в организма, които могат да встъпят в контакт с лекарствения продукт при неговото клинично прилагане. Стратегията на изпитванията следва да бъде такава, че всички механични ефекти от прилагането на лекарствения продукт, както и чисто физикохимичното му действие да могат да се отдиференцират от токсикологичните и фармакодинамичните.

Изпитването на локалната поносимост към даден препарат, разработван за прилагане при хора, се извършва, като при лечението на контролната(ите) група(и) се използва течната среда и/или помощните вещества. Положителни контроли/референтни вещества се включват там, където е необходимо.

Дизайнът на изпитвания на локалната поносимост (избор на биологични видове, продължителност, честота и път на въвеждане, дози) зависи от това, как проблемът ще бъде проучен, и от предложените условия за прилагане в клиничната практика. Там, където е подходящо, се оценява обратимостта на локалните нарушения.

Изпитванията върху животни могат да се заменят с валидирани изпитвания in vitro, при положение че резултатите от изпитванията са със сравнимо качество и полезност за целите на оценката на безопасността.

За химически вещества, които се прилагат локално (например кожно, ректално, вагинално), се дава оценка на сензибилизиращия потенциал поне в една от тест-системите, налични в момента (изпитване на морско свинче или изпитване на локалните лимфни възли).

Приложение № 6 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "д"

Модул 5: Доклади от клинични изпитвания

I. Общото съдържание на модул 5 е, както следва:

5.1. Съдържание.

5.2. Таблично изброяване на всички клинични изпитвания.

5.3. Доклади от клинични изпитвания.

5.3.1. Доклади от биофармацевтични изпитвания.

5.3.1.1. Доклади от изпитвания за бионаличност.

5.3.1.2. Доклади от сравнителни изпитвания за бионаличност и биоеквивалентност.

5.3.1.3. Доклади от изпитвания за in vitro - in vivo корелация.

5.3.1.4. Доклади от изпитвания чрез биоаналитични и аналитични методи при хора.

5.3.2. Доклади от изпитвания, касаещи фармакокинетиката с използването на човешки биоматериали.

5.3.2.1. Доклади от изпитвания за свързване с плазмените протеини.

5.3.2.2. Доклади от изпитвания върху чернодробния метаболизъм и лекарствените взаимодействия.

5.3.2.3. Доклади от изпитвания с други човешки биоматериали.

5.3.3. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката при хора.

5.3.3.1. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката при здрави доброволци и първоначална поносимост.

5.3.3.2. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката при пациенти и първоначална поносимост.

5.3.3.3. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката, изследващи влиянието на вътрешните фактори.

5.3.3.4. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката, изследващи влиянието на външните фактори.

5.3.3.5. Доклади от изпитвания за популационната фармакокинетика.

5.3.4. Доклади от изпитвания върху фармакодинамиката при хора.

5.3.4.1. Доклади от изпитвания върху фармакодинамиката и фармакокинетика/фармакодинамика при здрави доброволци.

5.3.4.2. Доклади от изпитвания върху фармакодинамиката и фармакокинетика/фармакодинамика при пациенти.

5.3.5. Доклади от изпитвания за ефикасност и безопасност.

5.3.5.1. Доклади от контролирани клинични изпитвания относно заявените индикации.

5.3.5.2. Доклади от неконтролирани клинични изпитвания.

5.3.5.3. Доклади от анализи на данни от повече от едно изпитване, включително интегрирани анализи, мета-анализи и свързващи анализи.

5.3.5.4. Доклади от други клинични изпитвания.

5.3.6. Доклади от постмаркетинговото проследяване.

5.3.7. Клинични карти на пациентите и списъци на отделните пациенти.

5.4. Библиография.

II. Основни принципи и изисквания

Особено внимание следва да се обърне на следните елементи:

1. Клиничните подробни данни трябва да дават възможност за съставянето на научно добре обосновано и валидно становище за това дали лекарственият продукт отговаря на основните критерии за разрешаване за употреба. Следователно основно изискване е резултатите от всички клинични изпитвания да се съобщават - били те благоприятни или неблагоприятни.

2. Клиничните изпитвания трябва винаги да се предшестват от подходящи фармакологични и токсикологични изпитвания, които се провеждат върху животни съгласно изискванията на приложение № 4. Изследователят трябва да се запознае със заключенията от фармакологичните и токсикологичните изпитвания следователно възложителят трябва да му предостави брошурата на изследователя, в която се съдържа цялата съответна информация, известна преди началото на клиничното изпитване, включително химичните, фармацевтичните и биологичните данни, токсикологичните, фармакокинетичните и фармакодинамичните данни при изпитвания върху животни и резултатите от по-ранните клинични изпитвания, с подходящи данни в подкрепа на естеството, мащаба и продължителността на предложеното изпитване; пълните фармакологични и токсикологични доклади трябва да се предоставят при поискване. При материали от човешки и животински произход следва да се използват всички налични средства с цел предотвратяване предаването на причинители на инфекции преди започване на проучването.

3. Притежателите на разрешението за употреба трябва да подготвят основната документация от клиничното изпитване (включително клиничните карти на пациентите), освен данните от медицинските досиета на участниците в изпитването, които се съхраняват от притежателите им:

а) най-малко 15 години след приключване или прекратяване на изпитването;

б) или поне две години след получаването на последното разрешение за употреба в Европейската общност и когато не съществуват настоящи или планирани заявления за разрешаване за употреба в рамките на Европейската общност;

в) или поне две години след официално приключване на клиничното разработване на изпитвания продукт.

Медицинските досиета на участниците трябва да се съхраняват съгласно действащото законодателство и в съответствие с максималния период от време, разрешен от лечебното заведение.

Документите може да се съхраняват за по-дълъг период от време, ако това се изисква от действащите регулаторни разпоредби или със съгласието на възложителя. Отговорност на възложителя е да информира лечебното заведение, когато не е необходимо тези документи да се съхраняват повече.

Възложителят или друг притежател на данните съхранява всички останали документи, имащи отношение към проучването, докато продуктът бъде разрешен за употреба. Тази документация трябва да включва: протокола, включително обосновката, целите и статистическия дизайн и методология на изпитването, заедно с условията, при които изпитването се провежда и контролира, както и подробни данни за изпитвания продукт, използвания референтен лекарствен продукт и/или плацебо; стандартните оперативни процедури; всички писмени становища относно протокола и процедурите; брошурата на изследователя; клиничните карти на пациентите за всеки участник в изпитването; окончателен доклад; сертификат(и) от проверка, ако са налични. Окончателният доклад се съхранява от възложителя или от следващия му притежател пет години след изтичане на срока на разрешението за употреба на лекарствения продукт.

За проучвания, провеждани в рамките на Европейската общност, притежателят на разрешението за употреба трябва да предприеме някои допълнителни мерки за архивиране на документацията съгласно съответните ръководства, публикувани от Европейската комисия, глава IV ЗЛПХМ и наредбата по чл. 82, ал. 3 ЗЛПХМ.

Всяка промяна на собствеността върху данните трябва да се документира.

Всички данни и документи трябва да се предоставят при поискване от съответните органи.

4. Подробните данни от всяко клинично изпитване трябва да съдържат достатъчно детайли, които да дават възможност за обективна оценка:

а) протоколът, включително обосновката, целите и статистическият дизайн и методологията на изпитването заедно с условията, при които се изпълнява и контролира, както и подробности около използвания изпитван лекарствен продукт;

б) сертификати от проверки, ако са налични;

в) списък на изследователя(ите), като всеки изследовател трябва да посочи име, адрес, длъжност, квалификация, месторабота, държавата, в която е проведено изпитването, и окомплектоване на информацията относно всеки отделен пациент, включваща клиничните карти на всеки един участник в изпитването;

г) окончателен доклад, подписан от изследователя, а в случаите на многоцентрови изпитвания - от изследователите или от координиращия главен изследовател.

5. Подробните данни от клиничните изпитвания, описани по-горе, трябва да се предоставят на Изпълнителната агенция по лекарствата. Изследователят може да пропусне част от тази информация със съгласието на Изпълнителната агенция по лекарствата. Пълна информация ще се предоставя само при поискване.

В своите заключения от експерименталните данни изследователят трябва да изрази своето становище относно безопасността на продукта при нормални условия на приложение, неговата поносимост, ефикасност и всяка полезна информация, свързана с показанията и противопоказанията, дозировката и средната продължителност на лечението, както и някои специални предупреждения при употреба и клиничните симптоми при предозиране. При докладване на резултатите от многоцентрови изпитвания главният изследовател в своите заключения следва да изрази становище относно безопасността и ефикасността на изпитвания лекарствен продукт от името на всички центрове.

6. Клиничните наблюдения се обобщават за всяко изпитване, като се включва следното:

6.1. Броят и полът на лекуваните участници;

6.2. Подборът и възрастовото разпределение на изследваните групи пациенти и сравнителните изпитвания;

6.3. Броят на преждевременно отпаднали от изпитванията пациенти и причините за тяхното отпадане;

6.4. Там, където са проведени контролирани изпитвания при горните условия, да се посочи дали контролната група:

а) не е получавала лечение;

б) е получавала плацебо;

в) е получавала друг лекарствен продукт с известно действие;

г) е получавала лечение, различно от лечение с използване на лекарствени продукти.

6.5. Честотата на наблюдаваните нежелани реакции;

6.6. Подробни данни относно високорисковите групи пациенти, например възрастни пациенти, деца, бременни жени, жени по време на менструация или такива, чието физиологично или патологично състояние налага специална преценка;

6.7. Параметри или критерии за оценка на ефикасността и резултати по отношение на тези параметри;

6.8. Статистическа оценка на резултатите, когато това се налага от дизайна на изпитването и намесените променливи фактори.

7. Освен това изследователят следва винаги да посочва своите наблюдения върху:

а) всички признаци на привикване, зависимост или трудности при преодоляване на зависимостта на пациенти към лекарствения продукт;

б) всички наблюдавани взаимодействия с други, едновременно прилагани лекарствени продукти;

в) критериите, определящи изключването на дадени пациенти от изпитванията;

г) всички смъртни случаи, станали по време на изпитването или в проследяващия период.

8. Подробните данни, касаещи нова комбинация от лекарствени вещества, трябва да са идентични на тези, които се изискват за новите лекарствени продукти, като същевременно се привеждат доказателства в полза на безопасността и ефикасността на комбинацията.

9. Пълното или частичното пропускане на данни трябва да се обясни. Ако по време на изпитванията се получат неочаквани резултати, трябва да се проведат и подложат на анализ допълнителни неклинични токсикологични и фармакологични изпитвания.

10. Ако лекарственият продукт е предназначен за дългосрочно приложение, следва да се подадат подробни данни относно всички разновидности на фармакологично действие, което се изявява след многократно приложение, както и установяване на дозировката при дългосрочна употреба.

5.3.1. Доклади от биофармацевтични изпитвания

Представят се доклади от изпитвания за бионаличност, доклади от сравнителни изпитвания за бионаличност и биоеквивалентност, доклади от изпитвания за in vitro - in vivo корелация, както и доклади за изпитвания чрез биоаналитични и аналитични методи.

Освен това се прави оценка на бионаличността, където е необходимо да се покаже биоеквивалентност на лекарствените продукти, описани в чл. 28, ал. 1 ЗЛПХМ.

5.3.2. Доклади от изпитвания относно фармакокинетика с използването на човешки биоматериали

В тази връзка се представят доклади от изпитвания за свързване с плазмените протеини, доклади от изпитвания върху чернодробния метаболизъм и взаимодействията на активното(ите) вещество(а) и доклади от изпитвания с други видове човешки биоматериали.

5.3.3. Доклади от изпитвания на фармакокинетиката при хора

5.3.3.1. Следните фармакокинетични характеристики трябва да бъдат описани:

а) абсорбция (степен и диапазон);

б) разпределение;

в) метаболизъм;

г) екскреция.

Описват се клинично значимите особености, включително значението на кинетичните данни за дозовия режим, особено при пациентите от рисковите групи, както и различията между човека и животинските видове, използвани в неклиничните изпитвания.

В допълнение към стандартните многократни фармакокинетични изпитвания, популационни фармакокинетични анализи, основани върху случайно взети отделни проби по време на клиничните изпитвания, също могат да предизвикат въпроси относно приноса на външните и вътрешните фактори към вариабилността на причинно-следствената връзка между доза и фармакокинетичен отговор. Представят се докладите от изпитвания на фармакокинетиката и първоначалната поносимост при здрави доброволци и при пациенти, докладите от фармакокинетични изпитвания за оценка на ефектите на външните и вътрешните фактори, както и докладите от изпитвания за популационната фармакокинетика.

5.3.3.2. Ако лекарственият продукт обикновено се прилага едновременно с други лекарствени продукти, следва да се дадат подробни данни от проведените изпитвания на съвместното приложение, които да покажат възможното изменение на фармакологичното действие. Фармакокинетичните взаимодействия между активното вещество и други лекарствени продукти или вещества трябва също да бъдат проучени.

5.3.4. Доклади от изпитвания на фармакодинамиката при хора

5.3.4.1. Фармакодинамичното действие, съпоставено с ефикасността, включва :

а) причинно-следствената връзка между доза и отговор и нейното развитие във времето;