Полови хормони1 Естрогени

Таргетни (прицелни) органи за естрогените са матката (тяло и шийка), влагалището и млечните жлези. Като стероидни хормони те проникват в цитоплазмата на ефекторните клетки, където се свързват със специфичен цитозолен рецептор. След транспортиране на комплекса рецептор–хормон в ядрото проявяват стимулиращо действие върху синтеза на нуклеинови киселини, респ. протеини. Това води до промяна в реактивността на таргетните органи. Например повишава се чувствителността на клетките на миометриума към окситоцин. Заедно с гестагените естрогените участват във формирането на вторичните полови белези при жената. Повишеното плазмено ниво на естрогени по механизма на отрицателната обратна връзка намалява продукцията на съответния хипоталамичен рилизинг (освобождаващ) хормон и потиска овулацията.

Естрогените имат анаболен ефект, което непряко се доказва с развитието на остеопороза у жени в менопауза, при които тяхната продукция се понижава многократно. Те предизвикват дилатация на малките кръвоносни съдове в матката и подобряват микроциркулацията. Стимулират синтеза на меланин през време на бременност (chloasma uterinum). Потискат функциите на мастните и млечните жлези. Заедно с гестагените имат психотропна активност.

Показани са за субституиращо лечение в климакса (но след внимателна ендокринологична преценка), при аменорея, стерилитет; за стимулиране на маточните контракции при родилна слабост; carcinoma prostatae (контрасексуална противоракова терапия), acne vulgaris (поради потискане на мастната секреция). В комбинация с прогестагени естрогените влизат в състава на хормоналните контрацептиви.

Рифампицинът и други ензимни индуктори понижават плазмените концентрации на естрогени. Хидрокортизонът засилва техните НЛР. При едновременно приложение на естрогени с антикоагуланти нараства рискът от развитие на тромбоемболия.

Страничните ефекти на естрогенните препарати обхващат: маточни кръвотечения поради жлезистокистозна хиперплазия на ендометриума, хипертрофия на млечните жлези, смущения в обмяната на веществата и кръвообращението, потискане секрецията на гонадотропини, нарушаване на глюкозния толеранс, повишаване плазмените нива на LDL и триглицериди, главоболие, АХ, отоци, фолиев дефицит, менструални нарушения, тромбоемболия.

В клиничната практика се използват: Estradiol (с лекарствени форми за орално, мускулно и трансдермално приложение), Estriol и конюгирани естрогени (Premarin^®). Конюгираните естрогени са получени от кобили. Имат добра резорбция в СЧТ. Естрогените са противопоказани при бременност, carcinoma mammae, myoma uteri, ендометриоза, тромбофлебит и порфирия. ▼Препаратите Climara^® и Estraderm^® са специални пластирни TTS, осигуряващи денонощна перкутанна резорбция на най-активния естроген – естрадиол в най-ниска ДД, съответно по 35 mcg за Climara и 50 mcg за Estraderm. Te се използват като ХЗТ при недостиг на естрогени в климактериума и свързаните с него оплаквания (топли вълни, нарушения в съня, психически и метаболитни нарушения) или след овариектомия (но след внимателна преценка). Предимствана тази лекарствена форма са, че не се претоварва черният дроб и организмът не се пренасища с метаболитите на естрадиола – естрон и естрон сулфат, не се повишава синтезът на протеини и ангиотензин II и не се развиват отоци. Пластирите се прилагат 2 пъти седмично (респ. през 3–4 дни) в доза 1 пластир, залепен в областта на гърба или корема, но не и върху гърдите.
2. Прогестини (прогестагени)
Основен представител на гестагените е хормонът на жълтото тяло прогестерон, който се продуцира в жълтото тяло на яйчниците, в плацентата и надбъбреците. Неговият синтез се регулира от хипоталамичния LH-RH и от аденохипофизния LH.

Таргетни органи за гестагените са матката и влагалището. Повечето от биологичните им ефекти са пряко свързани с нивото на естрогените в кръвта. Заедно с последните те участват във формирането на вторичните полови белези при жената. Съществува циклична последователност във взаимодействието между естрогени и прогестини при жени в репродуктивна възраст.

Основното физиологично действие на прогестерона е подготовката на маточната лигавица и маточната мускулатура за имплантация на оплодената яйцеклетка (прогестеронът е пазител на бременността).

Прогестините са показани за стимулиране на овулацията при ановулаторни цикли; лечение на дисфункционални маточни кръвотечения, дисменорея и пременструални кръвотечения; за отслабване на менструалните кръвотечения (заедно с естрогени) и като хормонални контрацептиви (самостоятелно или в комбинация с естрогени). Oсвен това прогестеронът е показан и при хабитуален аборт.

Синтетичните прогестини, подобно на андрогените, приложени през първата седмица на бременността, могат да предизвикат маскулинизация на външните гениталии при женски фетуси. Гестагените отслабват ефектите на утеротоничните лекарства, стероидните анаболни средства и гонадотропините.

Главните НЛР на гестагените са: потискане на либидото, депресия, отпадналост, повишаване на апетита и увеличаване на т. м., задръжка на Na⁺ и вода. Противопоказани са при бъбречни и чернодробни увреждания, психически разстройства и тромбофлебит.

Освен прогестерона в клиниката се използват: Dihydrogesterone (при ендометриоза), безплодие и дисменорея), Lynestrenol (Orgametril^® – при ендометриоза и овариален карцином), Medroxyprogesterone (при ендометриоза и дисфункционални маточни кръвотечения), Norethisterone acetate и др. ▼Progesterone (Progesteron – amp. 10 mg/1 ml; Utrogestan^® – caps. 100 mg за орална и вагинална апликация). Продължителността на ефекта на прогестерона е 24 h. Той се прилага i.m. в доза 10 mg/1 ml за стимулиране на овулацията при ановулаторни цикли (след предварителнa подготовка с естрогени), лечение на дисфункционални маточни кръвотечения, аменорея, дисменорея и предменструални кръвотечения. При хабитуален аборт се използват високи ДД Utrogestan^®. ▼Norethisterone acetate (Primolut-Nor^ – tab. 5 mg) е естреново производно с гестагенна активност. Предизвиква трансформация на маточната лигавица от пролиферативна в секреторна фаза. След оплождане на яцеклетката способства за нейното благоприятно развитие. Намалява възбудимостта и съкратимостта на маточната мускулатура. Прилага се при дисфункционално маточно кръвотечение, аменорея, предменструален синдром, мастопатия, ендометриоза, прогресиращ карцином на гърдата. Предписва се по схеми с различна продължителност в доза 5 mg/12 h p.o.
3. Хормонални и нехормонални контрацептиви

А. ПЕРОРАЛНИ ХОРМОНАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ  Контрацептиви, съдържащи естрогени и прогестини във фиксирано отношение (доскоро наричани монофазни): Jeanine®, Lindynette®, Logest®, Marvelon®, Microgynon®, Minulet®, Novynette®, Regulon®, Rigevidоn®, Yasmin®  Секвенциални контрацептиви (доскоро наричани трифазни):: Milligest®, Tri-Regol®  Посткоитални контрацептиви: Levonorgestrel (Escapelle®) Б. КОНТРАЦЕПТИВНИ ХОРМОНАЛНИ ИМПЛАНТАНТИ: Implanon В. ТРАНСДЕРМАЛНИ ХОРМОНАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ: Evra® Г. ИНТРАУТЕРИННИ СРЕДСТВА  Медни вътрематочни контрацептивни изделия (ВКИ): Nova T 380  Вътрематочни контрацептивни левоноргестрелови системи: Levonorgestrel (Mirena) Д. СПЕРМИЦИДНИ ВАГИНАЛНИ ПРЕКОИТАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ  Препарати, съдържащи бензалкониев хлорид: Pharmatex®  Препарати, съдържащи ноноксинол: C-Film Lucchini®, Delfen®

Най-често хормоналните контрацептиви са комбинирани и съдържат ниски дози естрогени и прогестини (прогестагени). Така се поддържат относително високи плазмени нива на женски полови хормони, което по механизма на отрицателната обратна връзка води до потискане продукцията на съответните хипоталамични и аденохипофизни гонадотропни хормони, а чрез това – и на овулацията (ановулаторен ефект). Прогестините, включени в тези препарати, освен това повлияват слузната секреция в шийката на матката (която пречи на проникването на сперматозоидите), потискат тубарната моторика и намаляват нидационната способност на ендометриума. Използваните сега хормонални контрацептиви са предназначени за жени. Правилният им избор зависи до голяма степен от хормоналния тип (естрогенен или гестагенен) на жената. Най-често се използват:

За предотвратяване на забременяване хормоналните орални контрацептиви се предписват всекидневно по 1 таблетка от 1-ия до 21-ия ден на менструалния цикъл (за първи ден на цикъла се приема първият ден на менструалното кръвотечение). След пауза от 7 дни триседмичният курс се повтаря. Препоръчва се приемането на препарата да става по едно и също време, обикновено вечер. Оптималните интервали между два последователни приема са 22–26 h. Потискането на овулацията не може да бъде сигурно, ако интервалът между два приема е над 36 h. Приемът може да се започне и в интeрвала от 2-ия до 5-ия ден на цикъла, но в този случаи трябва да се използва и друг бариерен контрацептивен метод (кондоми) в първите 7 дни. На жени, приемащи хормонален контрацептив, се препоръчва ежегоден вагинален цитологичен контрол. Необходим е също периодичен контрол (поне през 3 мес.) на артериалното налягане. Повишено внимание е нужно при жени с мигрена, тетания, епилепсия, депресия, ЗД, затлъстяване, АХ, варици, ендометриоза, мастопатия, отосклероза, възраст над 40 години. На жени с хормонални и/или обменни нарушения се прави предварително основно клинично изследване.

Ановулаторният ефект на системните хормонални контрацептиви може да се дискредитира от лекарства, индуциращи CYP450 (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, гризеофулвин) и някои антибиотици (напр. аминопеницилини), които променят чревната флора и по този начин намаляват ентерохепаталната рециркулация на естрогените. Наблюдавани са маточни кръвотечения, което е белег за намален контрацептивен ефект, при едновременно прилагане на хормонални контрацептиви с оксифенбутазон или нитрофурантоин.

НЛР на хормоналните контрацептиви са: главоболие, повдигане, болки в гръдните жлези (синдром на бременност), флуор, маточни кръвотечения, увеличаване на т. м., нарушения в либидото и глюкозния толеранс, засилено окосмяване, увеличаване на пигментацията на кожата, хлоазма, депресия, гърчове, холестатична жълтеница, панкреатит, задръжка на течности, коагулационни нарушения и тромбофлебит (поради намаляване продукцията на простациклин и засилване на тромбоцитната агрегация), в около 5% – повишаване на артериалното налягане; тератогенен ефект. Тромбофлебитните явления са по-чести у жени над 30 г., които пушат, и при контрацептиви, съдържащи дезогестрел и гестоден. АХ се дължи на индуциране синтеза на ангиотензиноген от естрогените. Съществува повишен риск за развитие на аденокарцином на влагалището у момичета, чиито майки са приемали орални хормонални контрацептиви. Последните са противопоказани при карцином на гениталиите и гръдната жлеза, тромбофлебит, чернодробни заболявания, тежки форми на ЗД с изразена микроангиопатия; ендокринни, мозъчносъдови или сърдечно-съдови заболявания (вкл. АХ, венозна тромбоза); сърповидноклетъчна анемия.

▼Escapelle е посткоитален контрацептив, съдържащ по 1,5 mg Levonorgestrel (прогестин), който е производно на 19-нортестостерона. Препоръчва се на жени с нередовен полов живот (полово общуване не по-често от 1 път седмично). Приема се орално по 1 таблетка непосредствено след половия акт, но не по-късно от 60 min. При повторен контакт, осъществен до 3 h след първия, се приема още 1 таблетка. При повече контакти, след първия акт се приема 1 таблетка и на следващия ден още една. Може да предизвика гадене, повръщане, кръвотечение.

▼Implanon^® e биологично недеградируем имплантант, съдържащ 68 mg етоногестрел (прогестаген). Контрацептивният му ефект се дължи на блокиране на овулацията и продължава 36 мес. Преди подкожното му имплантиране пациентките подлежат на основен медицински преглед и консултации (особено по отношение на сърдечно-съдовия статус). Те трябва да бъдат информирани, че отстраняването на имплантанта може да се осъществи по всяко време, когато пожелаят. НЛР са много редки – венозен тромбоемболизъм и канцерогенност.

▼Nova T 380^ е медно ВКИ, осигуряващо ефективна контрацепция до 5 г. Въздейства върху ранните стадии на процеса на репродукция: влияе върху подвижността на сперматозоидите и яйцеклетките, като потиска и способността на сперматозоидите да оплождат яйцеклетките. Честотата на бременности при приложение на Nоva T е 0,6/100 жени/година. Nova T не влияе на кърменето. Тя не е метод на първи избор при млади жени, които не са раждали. При неуспешно действие на ВКИ може да се развие ектопична бременност.

▼Mirena^ е вътрематочна контрацептивна система, освобождаваща Levonorgestrel с начална скорост на отделяне 20 mcg/24 h. Общото количество Levonorgestrel в системата е 52 mg. Левоноргестрелът има значително по-силен гестагенен ефект от прогестеронa. Той потиска обусловената от естрогени промяна в цервикалната слуз и затруднява движението на сперматозоидите. Под влияние на левоноргестрел се променя състоянието на ендометриума и се потиска нидацията, без да се потиска овулацията. Вътрематочната контрацептивна система Mirena се поставя от гинеколог. Тя осигурява ефективна контрацепция в продължение на 5 г. След отстраняване на системата детеродната способност на жените се възстановява след около 6 мес. Поради локалния ефект на левоноргестрела не се очакват нежелани взаимодействия с лекарства ензимни индуктори. Основните странични ефекти са: главоболие, акне, гадене, набъбване на млечните жлези, аменорея, олигоменорея, дисменорея, много рядко – извънматочна бременност.

Спермицидните вагинални прекоитални контрацептиви съдържат нерезорбируеми детергентни антисептици (бензалкониев хлорид и ноноксинол). ▼Лекарствените форми на препарата Pharmatex^® (вагинални свещички, вагинални таблетки и вагинален крем с апликатор) съдържат бензалкониев хлорид (Benzalkonii chloridum), който разрушава мембраната на сперматозоидите и нарушава тяхната оплодителна способност; освен това in vitro повлиява N. gonorrhoeae, Chlamydia spp., T. vaginalis, S. aureus, H. simplex – тип 2. ▼Ноноксинолът (Nonoxinol) се произвежда под форма на песарии и вагиналeн крем или филм. Тези препарати се прилага 10–15 min преди половия акт и спермицидният им ефект продължава 4 h за бензалкониевия хлорид и 2 h – за ноноксинола. Могат да предизвикат тразниторно зачервяване, сърбеж и парене във влагалището.
4. Андрогени
Синтезът на тестостерон в Лайдиговите интерстициални клетки на тестисите се регулира от хипоталамичния LH-RH и от LH. Андрогените стимулират развитието на вторичните полови белези у мъжа. Имат протеин-анаболен ефект, във връзка с което мускулатурата при мъжете е развита по-силно в сравнение с тази на жените. Понижават плазменото ниво на холестерол. Показани са за лечение на хипогонадизъм при мъже, а при жени – за лечение на хормонозависим карцином на млечната жлеза. И при двата пола се прилагат андрогени за лечение на остеопороза. При мъже с олигоспермия андрогенното лечение води до азооспермия с последващ рибаунд-феномен. За лечение на климактерични усложнения у жени андрогените често се комбинират с естрогени (напр. Ambosex). Основните им НЛР са: холестатичен иктер, вирилизиране при жените; задръжка Na⁺, K⁺, Cl^-, Ca²⁺, фосфати и вода; маскулинизация на външните гениталии при женски фетуси. Андрогените са противопоказани при бременност, деца до 15-годишна възраст, простатен аденом и карцином.

▼В клиниката се използват Mesterolone (Proviron^®), Testosterone (i.m) и др. ▼Testosteron depot (Sustanon^® – amp. 250 mg/1 ml) съдържа различни соли на тестостерона, които се резорбират с различна скорост. Това позволява да се получи едновременно бърз начален ефект и продължителен (депо) ефект, продължаващ до 4 седмици. Инжектира се i.m. по 250 mg/28 дни при евнухоидизъм, ендокринно обусловена импотенция, след кастрация и климакс у мъже, а също – при ендометриоза и сарком на матката. Тестостеронът може да предизвика задебеляване на гласа и окосмяване (у жени).

ХЗТ може да започне само ако са налице постменопаузални симптоми, повлияващи негативно качеството на живот на пациентките. Във всички случаи следва внимателно да се преценяват поне веднъж годишно рисковете и ползите, като терапията следва да продължи, ако ползата превъзхожда риска.