Помещения
10.42. В чистата зона всички открити повърхности трябва да бъдат гладки,
неабсорбиращи и без пукнатини, за да се сведе до минимум отделянето или
натрупването на частици или микроорганизми и да позволяват многократно
използване на почистващи препарати и дезинфектанти при употребата на такива.
10.43. За да се намали натрупването на прах и за да се улесни
почистването, не трябва да има места, които не са достъпни за почистване и
наличието на ръбове, полици, шкафове и оборудване. Вратите трябва да бъдат
така проектирани, че да не се образуват места, недостъпни за почистване,
затова плъзгащите се врати не са подходящи за тази цел.
10.44. Окачените тавани трябва да бъдат изолирани, за да се предотврати
замърсяване от пространството над тях.
10.45. Тръбопроводите и каналите трябва да бъдат монтирани по такъв
начин, че да не се допуска връщане на течности. Не се допуска и наличие на
незапечатани отвори и повърхности, които са трудни за почистване.
10.46. Забранено е да се използват мивки и отводнителни системи в зони
от категория "А/В", в които се извършва асептично производство. В останалите
зони трябва да бъдат монтирани пневматични спирачки между машината или
мивката и отводнителните системи. Отводнителните системи на пода в
помещенията от по-нисък клас трябва да бъдат осигурени със сифони или водни
затвори за предотвратяване на връщане на потока в обратната посока.
10.47. Помещенията за смяна на облеклото трябва да бъдат проектирани и
изпълнени като въздушни шлюзове и да бъдат използвани за физическо разделяне
на различните етапи на преобличането и по този начин да се сведе до минимум
замърсяването на предпазното облекло с микроби или механични частици. Те
трябва да бъдат ефективно почиствани с филтриран въздух. Последният преход в
помещенията за смяна на облеклото в режим "по време на почивка" трябва да
бъде от същата категория като зоната, към която води. В някои случаи е
желателно използването на отделни помещения съответно за влизане и излизане
от чистите зони. Обикновено мивки трябва да бъдат осигурени само в първия
преход към помещенията за смяна на облеклото.
10.48. Не трябва да се допуска вратите на въздушните шлюзове да се
отварят едновременно. За предотвратяване отварянето на повече от една врата
по едно и също време трябва да е осигурена система за блокиране/заключване
или светлинна и/или звукова система за предупреждение.
10.49. Доставяният филтриран въздух трябва да поддържа положително
налягане и въздушeн поток спрямо заобикалящата зона от по-нисък клас при
работни условия и трябва да почиства зоната ефективно. Между съседни
помещения от различна категория трябва да се поддържа разлика в налягането от
10-15 паскала. Особено внимание трябва да се обърне на предпазването на
зоната с най-висок риск, която е непосредствената околна среда, на която са
изложени продуктът и чистите компоненти, влизащи в контакт с продукта. Може
да се наложи препоръките по отношение на снабдяването с въздух и разликите в
налягането да бъдат променени, когато е необходимо да се предотврати
разпространението на някои патогенни, силно токсични и радиоактивни материали
или продукти, както и такива, съдържащи живи вируси или бактерии. При
извършването на някои дейности може да е необходима деконтаминация на
помещенията и обработване на въздуха, напускащ чистата зона.
10.50. Трябва да бъде доказано, че въздушният поток не представлява
опасност за замърсяване. В тази връзка трябва да се предприемат мерки за
осигуряване на условия, при които въздушните потоци не предизвикват
разпространение на частици от операторите, дейностите или оборудването към
зона с по-висок риск за качеството на продукта.
10.51. Трябва да бъде осигурена система за предупреждение, която да
известява за смущения или спиране доставянето на въздух. Между зоните, в
които разликата в налягането е от значение, трябва да се поставят уреди за
проследяването й. Разликата в налягането трябва писмено да се отчита редовно
или да се документира по друг начин.
Оборудване
10.52. Конвейерните линии не трябва да свързват зони от категория "А"
или "В" и работна зона от по-нисък клас на чистота на въздуха освен в
случаите, в които линията се стерилизира непрекъснато, например през
стерилизационен тунел.
10.53. Оборудването, приспособленията и обслужването им трябва да бъдат
проектирани и инсталирани така, че производството, поддръжката и ремонтните
дейности да бъдат извършвани извън чистата зона, доколкото това е възможно.
Ако е необходимо стерилизиране, то трябва да бъде извършвано винаги когато е
възможно след пълно демонтиране.
10.54. Когато поддръжката на оборудването се извършва в чистата зона,
последната трябва да бъде почистена, дезинфекцирана и/или стерилизирана, ако
това е възможно, преди подновяване на производството, ако изискваните
стандарти за чистота и/или асептични условия не са били поддържани по време
на работа.
10.55. Инсталациите за обработка/пречистване на водата и системите за
доставянето й трябва да бъдат проектирани, изпълнени и поддържани така, че да
се осигури надежден източник на вода със съответното качество. При тяхната
експлоатация не трябва да се превишава проектният им капацитет. Водата за
инжекции трябва да се произвежда, съхранява и доставя по такъв начин, че да
се предотврати микробен растеж, например чрез постоянна циркулация при
температура над 70°С.
10.56. Цялото оборудване, като стерилизатори, системи за транспортиране
и филтриране на въздух, въздушни и газови филтри, системи за генериране,
съхранение, доставяне и обработка на вода, трябва да бъдат подлагани на
валидиране и планирана поддръжка. Тяхното повторно въвеждане в експлоатация
трябва да бъде одобрено.
Хигиенизиране
10.57. Хигиенизирането на чистите зони е особено важно. Те трябва да
бъдат почиствани цялостно в съответствие с писмена програма. При употреба на
дезинфектанти трябва да се използва повече от един вид. За установяване
развитието на резистентни щамове трябва редовно да се провежда
микробиологичен мониторинг.
10.58. Дезинфектантите и детергентите трябва да бъдат контролирани за
микробно замърсяване. Разтворите на дезинфектантите трябва да се съхраняват в
предварително почистени контейнери за определен период от време, освен ако не
са стерилизирани. Дезинфектантите и детергентите, използвани в зони от
категории "А" и "В", трябва да бъдат стерилни преди употреба.
10.59. Фумигацията на чистите зони може да бъде полезна за намаляване на
микробиологичното замърсяване в местата, до които няма достъп.
Производство
10.60. По време на всички етапи на производство, включително и тези
преди стерилизацията, трябва да бъдат предприети мерки за свеждане на
замърсяването до минимум.
10.61. Продукти от микробиологичен произход не трябва да бъдат изготвяни
или пълнени в зоните за производство, предназначени за производство на други
лекарствени продукти. Въпреки това ваксини от убити микроорганизми или
бактериални екстракти могат да бъдат пълнени след тяхното инактивиране в
същите помещения, използвани за други стерилни лекарствени продукти.
10.62. Валидирането на асептичните производства трябва да включва
изпитвания за симулиране на процеса при използване на хранителна среда
(пълнене на хранителни среди). Избирането на хранителната среда трябва да
бъде съобразено с лекарствената форма на продукта и селективността,
бистротата, концентрацията на хранителната среда и дали последната е
подходяща за стерилизиране. Изпитването за симулиране на процеса трябва да
възпроизвежда възможно най-точно рутинния асептичен производствен процес и да
включва всички следващи производствени етапи, които са критични за качеството
на лекарствения продукт. Трябва да се вземат предвид действията, които се
извършват при нормални условия на производство, както и най-лошите възможни
случаи. Изпитванията за симулиране на процеса трябва се извършват като
първоначално валидиране с три последователни успешни изпитвания за смяна,
повтаряни през определени интервали и след всяка съществена промяна на
климатичната система (HVAC), оборудването, процеса и броя на смените.
Обикновено изпитванията за симулиране на процесите трябва се извършват два
пъти годишно за всяка смяна и процес. Броят на първичните опаковки,
използвани при пълненето на хранителната среда, трябва да бъде достатъчен за
постигане на правилна оценка. За малки партиди броят на първичните опаковки
при пълненето на хранителната среда трябва да отговаря най-малко на
големината на произвежданата партида. Целта трябва да бъде отсъствие на
растеж, но се допуска замърсяване по-малко от 0,1% с 95% доверителен
интервал. Производителят трябва да определи границите за предупреждение и
предприемане на действия. Всяко замърсяване трябва да бъде проучено за
установяване на причините.
10.63. Трябва да се предприемат мерки валидирането да не окаже
отрицателно влияние върху процесите.
10.64. Източниците на вода, оборудването за пречистване на вода и
пречистената вода трябва редовно да бъдат подлагани на мониторинг за химично
и биологично замърсяване и, ако е необходимо, за наличие на
ендотоксини. Трябва да се поддържа документацията на резултатите от мониторинга
и предприетите действия.
10.65. Дейностите в чистите помещения трябва да са сведени до минимум,
като движението на персонала следва да бъде контролирано и строго определено,
особено когато се извършват асептични производства, за да се предотврати
наднормено отделяне на частици и микроорганизми, дължащо се на твърде резки
движения. Температурата и влажността на средата не трябва да бъдат
неподходящо високи с оглед на естеството на използваното облекло.
10.66. Микробиологичното замърсяване на изходните материали трябва да
бъде сведено до минимум. Спецификациите трябва да включват изисквания за
микробиологично качество, когато това е посочено като необходимо в резултат
на мониторинга.
10.67. Използването на контейнери и материали, отделящи влакна, трябва
да се избягва в чистите зони.
10.68. При необходимост трябва да бъдат предприети мерки за свеждане до
минимум на замърсяването на готовия лекарствен продукт с механични частици.
10.69. Компонентите, контейнерите и оборудването трябва да бъдат
използвани след крайното почистване по такъв начин, че да не бъдат замърсени
отново.
10.70. Интервалът от време между измиването, сушенето и стерилизирането
на компонентите, контейнерите и оборудването, както и интервалът между
стерилизирането и употребата им, трябва да бъде сведен до минимум и определен
в зависимост от условията на съхранение.
10.71. Времето между началото на приготвяне на даден разтвор и неговото
стерилизиране или филтриране през задържащ микроорганизмите филтър трябва да
бъде сведено до минимум. Максимално допустимият срок за това следва да бъде
определен за всеки продукт, като се вземе предвид неговият състав и
препоръчаният начин на съхранение.
10.72. Микробното натоварване трябва да се проследява преди
стерилизация. Трябва да са определени работните граници за замърсяване
непосредствено преди стерилизация, които да бъдат съобразени с ефективността
на метода, който ще се използва. При необходимост трябва да се проследява за
отсъствие на пирогенни вещества. Всички разтвори и по-специално инфузионните
разтвори с голям обем трябва да са преминали през задържащ микроорганизмите
филтър, разположен (ако е възможно) непосредствено преди пълненето.
10.73. Компонентите, контейнерите, оборудването и останалият инвентар,
необходим в чистата зона, в която се извършва асептично производство трябва
да се стерилизират и транспортират в зоната през двупроходен стерилизатор,
вграден в стената или съгласно процедура, при която се постига същата цел -
предотвратяване на замърсяване. Негоримите газове трябва да преминат през
задържащ микроорганизмите филтър.
10.74. Ефективността на всяка нова процедура трябва да се валидира, а
валидирането, да се потвърждава на планирани интервали от време, определени
въз основа на минал опит, или при извършване на съществена промяна на
процесите или оборудването.
| 
