Наредба №15 от 17. 04. 2009 г за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти

10.75. Всички стерилизационни процеси трябва да бъдат валидирани. Трябва

да се обърне специално внимание, ако използваният метод за стерилизация не е

описан в последното издание на Европейската фармакопея или ако се използва за

продукт, който не е обикновен воден или маслен разтвор. Където е приложимо,

термичната стерилизация е предпочитаният метод. При всички случаи процесът на

стерилизация трябва да е в съответствие с разрешението за производство и

разрешението за употреба.

10.76. Преди да бъде избран даден метод за стерилизация, неговата

приложимост за продукта и неговата ефективност за постигане на желаните

условия на стерилизация във всички части на всеки вид материал, подлежащ на

стерилизация, трябва да бъдат доказани чрез измерване на физичните показатели

или чрез биологични индикатори, когато това е необходимо. Процесът трябва да

се ревалидира на определени интервали от време, най-малко веднъж годишно и

когато са извършени съществени промени на оборудването. Резултатите трябва да

се документират и съхраняват.

10.77. За осъществяване на ефективна стерилизация целият обем от

материала трябва да бъде подложен на необходимата обработка. Процесът трябва

да е проектиран така, че да се осигури постигането й.

10.78. За всички процеси на стерилизация трябва да се определят

валидирани модели на зареждане на материала.

10.79. Биологичните индикатори трябва да се разглеждат като допълнителен

метод за мониторинг на стерилизацията. Те трябва да се съхраняват и използват

съгласно инструкциите на производителя и тяхното качество да се проверява

чрез положителни контроли.

10.80. При използване на биологични индикатори трябва да се вземат

стриктни превантивни мерки за предотвратяване разпространението на

замърсяване от тях.

10.81. Трябва да са налице ясни начини за разграничаване на продуктите,

които не са били стерилизирани, и тези, които са. Всеки инвентар за зареждане

на продуктите или материалите трябва да бъде ясно означен с наименованието на

материала, неговия партиден номер и обозначение, дали е стерилизиран или не.

Индикатори като тест-ленти за автоклав могат да се използват, когато е

подходящо, за да се установи дали партидата (или подпартидата) е преминала

процес на стерилизация, но те не дават достоверна информация дали партидата е

действително стерилна.

10.82. Трябва да има данни за всеки стерилизационен цикъл. Те трябва да

бъдат одобрени като част от процедурата за освобождаване на партидите.

Термична стерилизация

10.83. Всеки цикъл на термична стерилизация трябва да бъде записван под

формата на диаграма температура/време на записващо устройство с достатъчно

голям обхват или чрез друго подходящо оборудване с необходимата прецизност и

точност. Разположението на датчиците за температурата, използвани за

контролиране и/или записване, трябва да бъде определено по време на

валидирането и при необходимост да бъдат сравнявани с допълнителни независими

температурни датчици, поставени на същото място.

10.84. Химични и биологични индикатори също могат да се използват, но те

не трябва да заместват физичните измервания.

10.85. Преди да започне измерването на продължителността на

стерилизацията, трябва се осигури достатъчно време цялата зарядка, подлежаща

на стерилизация, да достигне необходимата температура. Тази продължителност

трябва да бъде определена за всеки вид материал.

10.86. След високотемпературния етап на цикъла на термична стерилизация

трябва да бъдат взети мерки срещу замърсяване на стерилизираната зарядка по

време на охлаждането. Всяка охлаждаща течност или газ, които са в контакт с

продукта, трябва да са стерилизирани, освен ако се докаже, че няма да се

използва контейнер, при който има теч.

Стерилизация с водна пара

10.87. За наблюдение на процеса трябва да се проследяват едновременно

температурата и налягането. Контролните прибори обикновено трябва да са

независими от приборите за наблюдение и записващите устройства. Ако се

използват автоматичен контрол и системи за наблюдение, те трябва да са

валидирани, за да се докаже, че изискванията за критичните процеси са

изпълнени. Грешките в системата и отклоненията от процеса трябва да бъдат

записвани от системата и оценявани от оператора. Показанията на независимия

температурен индикатор трябва да бъдат редовно сравнявани с диаграмата по

време на стерилизацията. За стерилизатори, снабдени с отводнител на дъното на

камерата, може да се наложи проследяване на температурата в тази точка по

време на стерилизацията. Ако цикълът на стерилизация включва етап, по време

на който се създава вакуум, трябва редовно да се провеждат изпитвания за теч

от камерата.

10.88. Обектът на стерилизация с изключение на продуктите в запечатани

контейнери трябва да бъдe обвит с материал, който позволява отстраняването на

въздуха и проникването на парата, но който предотвратява ново замърсяване

след стерилизацията. Целият обем от обекта на стерилизация трябва да бъде в

контакт със стерилизиращия агент с необходимата температура за необходимото

време.

10.89. Трябва да се осигурят условия, при които парата, използвана за

които могат да доведат до замърсяване на продукта или оборудването.

Суха стерилизация

10.90. Използваните процеси трябва да включват циркулация на въздуха в

камерата и поддържане на положително налягане за предотвратяване навлизането

на нестерилен въздух. Въздухът, който се пропуска, трябва да е преминал през

НЕРА филтри. Ако процесът е предназначен за отстраняване на пирогенни

вещества, трябва да се предвидят изпитвания с ендотоксини като част от

валидирането.

Стерилизация чрез облъчване

10.91. Стерилизацията чрез облъчване се използва основно за

стерилизиране на материали и продукти, чувствителни към топлина. Редица

лекарствени продукти и някои опаковъчни материали са чувствителни към

облъчване, поради което този метод е допустим само ако експериментално е

потвърдено, че не оказва нежелани ефекти върху продукта. Използване на

ултравиолетови лъчи не е приемлив метод за стерилизация.

10.92. По време на стерилизационната процедура трябва да се измерва

дозата радиация. За тази цел следва да се използват дозиметрични индикатори,

които са независими от интензивността на облъчването, измерващи количеството

радиация, погълнато от продукта. Дозиметрите трябва да се поставят във

вътрешността на обекта на стерилизация, да са достатъчно на брой и да са

достатъчно близо един до друг за да се осигури наличието на дозиметър в

излъчвателя. При употребата на пластмасови дозиметри те трябва да бъдат

използвани в срока на калибриране. Абсорбираните от дозиметрите количества

трябва да се отчитат в кратък период от време след излагането им на

облъчването.

10.93. Биологичните индикатори могат да бъдат използвани като

допълнителен контрол.

10.94. Процедурите за валидирането трябва да включват и отчитане на

промените в плътността на опаковките.

10.95. Процедурите за работа с материалите не трябва да допускат

смесване между облъчени и необлъчени материали. За различаване на опаковките,

които са подложени на облъчване, и тези, които не са, трябва да бъдат

използвани цветни индикаторни дискове, чувствителни към лъчения.

10.96. Цялото количество радиация трябва да бъде осигурено в рамките на

предварително определен период от време.

Стерилизация с етиленов оксид

10.97. Този метод трябва да бъде използван само ако други такива не са

приложими. По време на валидирането трябва да бъде доказано, че върху

продукта не се оказва вредно въздействие и че условията и времето за

отстраняването му са достатъчни за намаляване на остатъчното количество газ и

реакционни продукти до определени пределно допустими граници в зависимост от

продукта или материала.

10.98. Прекият контакт между газа и микробните клетки е особено важен.

Трябва да бъдат взети превантивни мерки за недопускане на наличието на

микроорганизми, които е възможно да бъдат включени в кристали или сух

протеин. Видът и количеството на опаковъчните материали могат значително да

повлияят на процеса.

10.99. Преди да бъдат подложени на въздействието на газа, материалите

трябва да се приведат в равновесие с необходимите за процеса влажност и

температура. Времето, необходимо за това, трябва да бъде съобразено с

изискването за съкращаване продължителността на времето преди стерилизация.

10.100. Всеки стерилизационен цикъл трябва да бъде проследяван с помощта

на подходящи биологични индикатори и използване на необходимия им брой,

разпределен в целия обем на зарядката. Събраната по този начин информация

трябва да бъде част от партидната документация.

10.101. За всеки стерилизационен цикъл трябва да се води документация за

времето, необходимо за завършване на цикъла, налягането, температурата и

влажността в камерата по време на процеса, както и концентрацията и цялото

използвано количество газ. Налягането и температурата трябва да бъдат

записвани по време на целия процес под формата на диаграма. Тези данни трябва

да бъдат част от партидната документация.

10.102. След завършване на процеса, стерилизираното количество трябва да

се съхранява при контролирани условия с осигурена вентилация, за да се намали

количеството на остатъчния газ и реакционните продукти до определената

граница. Процесът трябва да бъде валидиран.

Филтриране на лекарствени продукти, които не могат да бъдат

стерилизирани в тяхната крайна опаковка

10.103. Извършването само на филтриране не се счита за достатъчно, ако е

възможно стерилизиране в крайната опаковка. С оглед на методите, които

съществуват в момента, стерилизирането с пара е за предпочитане. Ако

продуктът не може да бъде стерилизиран в крайната си опаковка, разтворите и

течностите могат да бъдат филтрирани през стерилен филтър с размер на порите

предварително стерилизиран контейнер. Такива филтри могат да отстраняват

повечето бактерии и плесени, но не всички щамове вируси или микоплазми.

Допълването на процеса на филтриране с определена термична обработка трябва

да бъде обмислено.

10.104. Поради съществуващите допълнителни рискове, свързани с метода на

филтриране в сравнение с останалите процеси на стерилизиране, се препоръчва

повторно филтриране през допълнително стерилизиран задържащ микроорганизмите

филтър непосредствено преди пълненето. Крайното стерилно филтриране трябва

да бъде извършено възможно най-близо до мястото на пълнене.

10.105. Възможността за отделянето на влакна от филтрите трябва да бъде

сведена до минимум.

10.106. Целостта на стерилизираните филтри трябва да бъде проверена

преди употреба и потвърдена непосредствено след използването им чрез

съответния метод като точка на кипене, дифузен поток или тест за устойчивост

към налягане. Времето, необходимо за филтриране на известен обем от

неопакован разтвор, и приложената върху филтъра разлика в налягането, трябва

да бъде определена по време на валидирането и всяко съществено отклонение от

нея по време на рутинното производство трябва да бъде отразена и проучена.

Резултатите от проверките трябва да бъдат включени в партидното досие.

Целостта на газовите и въздушните филтри, свързани с повишен риск за

процесите, трябва да бъде потвърдена след употреба. Целостта на останалите

филтри трябва да се проверява през съответни интервали от време.

10.107. Един и същ филтър не трябва да се използва по-продължително от

един работен ден, освен ако тази употреба не е валидирана.

10.108. Филтърът не трябва да оказва влияние върху продукта чрез

отстраняване на негови компоненти или чрез внасяне на вещества в него.

Крайна обработка на стерилни продукти

10.109. Първичните опаковки трябва да бъдат затваряни чрез валидирани по

подходящ начин методи. Първични опаковки, затваряни чрез запояване трябва да

бъдат подложени на пълно изпитване за цялост (например стъклени или

пластмасови ампули). Проби от други опаковки, трябва да бъдат проверявани за

цялост съгласно съответните процедури.

10.110. Първичните опаковки, затваряни под вакуум, трябва да бъдат

изпитвани за поддържане на вакуума след съответния предварително определен

период.

бъдат проверявани индивидуално за външно замърсяване или други дефекти.

Когато контролът се извършва визуално, това трябва да става при подходящи и

проследявани условия по отношение на осветеност и фон. Операторите,

извършващи контрола, трябва да преминават редовни прегледи на зрението с

очила, ако носят такива, и да разполагат с чести междинни почивки. При

използване на други методи на контрол те трябва да бъдат валидирани, а

работата на оборудването - проверявана на определени интервали. Резултатите

трябва да бъдат документирани.

Качествен контрол

10.112. Изпитването за стерилност на готовия лекарствен продукт е

последният етап от поредицата контролни измервания за доказване на

стерилността. Изпитванията за отделните продукти трябва да бъдат валидирани.

10.113. В случаите на параметрично освобождаване на партиди трябва да се

обърне специално внимание на валидрането и наблюдението на целия

производствен процес.

10.114. Пробите за изпитване за стерилност трябва да са представителни

за цялата партида и да бъдат взети от местата, за които се счита, че е налице

най-висок риск от замърсяване:

а) проби от продукти, които се пълнят асептично, трябва да се вземат от

опаковките напълнени в началото и края на производството на партидата, и след

всяка съществена намеса в процеса;

б) проби от продукти, които се стерилизират термично в техните крайни

опаковки, трябва да се вземат от местата, където температурата е най-ниска.

ХI. Допълнителни изисквания при производство на биологични лекарствени

продукти за хуманната медицина

Обхват

11.1. Методите, използвани в производството на биологични лекарствени

контрол. Биологичните лекарствени продукти могат да се дефинират спрямо

съответния метод на тяхното производство.

11.2. Обект на този раздел са биологични лекарствени продукти,

произведени съгласно някой от следните методи:

а) микробиологични култури, с изключение на такива, получени чрез

рекомбинантна ДНК технология;

б) микробиологични и клетъчни култури, включително такива, получени от

рекомбинантна ДНК и хибридни клетки;

в) екстракти от биологични тъкани;

г) пропагация на живи биологични агенти в ембриони или животни.

11.3. Не всички аспекти на този раздел се прилагат задължително за

продуктите от буква "а" на предходната точка.

11.4. Биологичните лекарствени продукти включват: ваксини, серуми,

антигени, хормони, цитокини, ензими и други ферментационни продукти

(включително моноклонални антитела и продукти, получени от рекомбинантна

ДНК).

Принципи

специфични аспекти, произлизащи от природата на продуктите и процесите.

Начинът, по който се произвеждат, контролират и прилагат биологичните

лекарствени продукти налага вземането на някои специални предпазни мерки. За

разлика от конвенционалните лекарствени продукти при производството на които

се използват лесновъзпроизводими химични и физични методи с висока степен на

повторяемост на резултатите, производството на биологични лекарствени

продукти включва биологични процеси и материали, като: култивиране на клетки

или екстракция от живи микроорганизми. Тези биологични процеси могат да

проявяват висока изменчивост на резултатите. Освен това изходните материали,

използвани при тези процеси, създават благоприятна среда за развитие на

микроорганизми.

11.6. Качественият контрол на биологичните лекарствени продукти

обикновено включва аналитични техники, които показват висока степен на

променливост в сравнение с класическите физико-химични методи. По тези

причини ин-процес контролът има изключително значение.

Персонал

11.7. Целият персонал (включително този, ангажиран с почистване,

поддръжка и качествен контрол), обслужващ зони за производство на биологични

лекарствени продукти, трябва да преминава допълнително обучение,

съответстващо на спецификата на производството. Персоналът трябва да

преминава задължително през обучение, свързано със спазване на хигиената и

поддържане на познанията по микробиология.

11.8. Лицата, отговорни за производството и качествения контрол на тези

продукти, трябва да имат съответната подготовка в следните дисциплини:

бактериология, биология, биометрия, химия, медицина, фармация, фармакология,

вирусология, имунология, ветеринарна медицина, заедно с необходимия

практически опит.

11.9. Имунологичният статус на персонала трябва да се взема предвид по

отношение на безопасността на продуктите. Персоналът, свързан с

производството, поддръжката, извършването на опити и грижите за опитните

животни (както и инспекторите), трябва да преминава през съответните

ваксинации и редовни здравни прегледи. Освен потенциалния риск от

експозицията на персонала на инфекциозни агенти, токсини или алергени е

необходимо да се избягва контаминацията на самите продукти с тези инфекциозни

агенти. По принцип посетителите трябва да се намират извън производствените

зони.

11.10. Всяка промяна в имунологичния статус на персонала, която може да

съответния служител от работното му място. Производството на БЦЖ ваксина и

туберкулин трябва да се извършва от персонал, строго контролиран за

имунологичния си статус, включително и с рентгенови снимки.

11.11. В течение на работния ден персоналът не трябва да преминава от

зони за работа с живи микроорганизми или опитни животни в зони за

производство на други лекарствени продукти. Ако такъв преход е неизбежен,

следва да се изготвят детайлни процедури за смяна на предпазното облекло и

ако е необходимо, вземане на душ.

Помещения и оборудване

11.12. Степента на контрол при мониторинга на средата по отношение

замърсяване с частици и микроорганизми трябва да е адаптирана към конкретния

продукт и конкретния етап на производство при отчитане нивото на контаминация

на изходните материали и преценка на риска за готовия продукт.

11.13. Рискът от кръстосано замърсяване между биологични лекарствени

продукти, особено през фазата на обработка на живи микроорганизми, може да

изисква допълнителни предпазни мерки по отношение на мощностите и

оборудването - използване на специално предназначени за конкретния продукт

мощности и оборудване; производство на кампаниен принцип; използване на

затворени системи. Природата на продукта, както и използваното оборудване,

определят степента на изолация, необходима за избягване на кръстосано

замърсяване.

11.14. По принцип специално предназначени за конкретния продукт мощности

и оборудване трябва да се използват за производство на БЦЖ ваксина, за

обработка на живи микроорганизми при получаване на туберкулин.

11.15. Специално предназначени мощности и оборудване трябва да се

използват при обработка на Bacillus anthracis, Clostridium tetani и

Clostridium botulinum до приключване на инактивацията.

11.16. Кампаниен принцип за останалите спорообразуващи микроорганизми е

допустим, ако производствените мощности и оборудване се използват само за

определената група продукти при условие, че не се произвежда повече от един

продукт по едно и също време.

11.17. Едновременно производство в една и съща зона при използване на

затворени системи - биоферментатори е допустимо за продукти като моноклонални

антитела и продукти, получени чрез ДНК технологии.

11.18. Производствените етапи след събиране на културите може да се

извършват едновременно в една и съща зона след вземане на мерки срещу

кръстосано замърсяване. За убити ваксини и токсоиди такива паралелни

манипулации са допустими само след инактивация или детоксификация.

11.19. Зони с положително налягане следва да се използват при

производството на стерилни продукти, но в определени области (вътре в тези

зони на мястото на експозиция на патогени) се създава отрицателно налягане за

избягване на разпространение на патогени. Когато налягането в зоните за

асептична работа с патогени е отрицателно, тези зони или боксове трябва да са

заобиколени от области с положително налягане, изисквани при производство на

стерилни продукти.

11.20. Системите за филтриране на въздуха трябва да са съобразени с

производствената зона по отношение на рециркулацията - не се допуска

рециркулация на въздух от области, в които се извършва обработка на живи

патогенни микроорганизми.

11.21. Проектирането и изграждането на производствените зони и

оборудването трябва да позволяват ефективно почистване и деконтаминация

(например фумигация). Методите и процедурите за почистване следва да бъдат

валидирани.

11.22. Оборудването, използвано при обработка на живи микроорганизми,

следва да е конструирано така, че да предпазва културите от външна

контаминация по време на работа.

11.23. Тръбните системи, вентилите и вента филтрите трябва да са

конструирани така, че да улесняват почистването и стерилизацията. Желателно е

използване на системи за "почистване на място" и "стерилизация на място".