Наредба №15 от 17. 04. 2009 г за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти

13.19. Газовете "in bulk", предназначени за медицински цели, могат да

бъдат получени чрез химичен синтез или добити от природни източници с

последващ етап на пречистване, в случай че е необходимо (като например с

помощта на инсталация за сепариране на въздуха). Тези газове могат да бъдат

разглеждани като активни вещества (API) или като фармацевтичен продукт ("in

bulk"), както е определено от компетентната национална институция.

13.20. Трябва да има документация, която да специфицира чистотата, други

компоненти и евентуални онечиствания, които е възможно да присъстват в

източника на съответния газ, както и на етапа на пречистване. Трябва да има

схема на потоците за всеки различен процес.

13.21. Всеки етап на сепариране и пречистване трябва да бъде планиран

така, че да функционира максимално ефективно. Например онечиствания, които

могат да навредят сериозно на етапа на пречистване, трябва да бъдат

отстранени, преди да се достигне до този етап.

13.22. Етапите на сепарация и пречистване трябва да бъдат валидирани по

отношение на ефективност и мониторирани в съответствие с резултатите от

валидирането. При необходимост "in-process" контролът трябва да включва

постоянен анализ с цел мониториране на процеса. Поддръжката и подмяната на

консумативи на оборудването, например пречистващи филтри, трябва да бъдат

базирани на резултати от мониторинг и валидиране.

13.23. Когато е необходимо, допустимите стойности на температурата на

процеса трябва да бъдат документирани и "in-process" контролът трябва да

включва измерване на температурата.

13.24. Компютърните системи, използвани за контрол или мониторинг на

процеса, трябва да бъдат валидирани.

13.25. При непрекъснати процеси, големината на партидата трябва да бъде

дефинирана, документирана и съобразена с анализа на газа "in bulk".

13.26. Производството на газ трябва непрекъснато да бъде мониторирано по

отношение на качество и онечиствания.

13.27. Трябва да се извършва мониторинг на микробиологичното качество на

водата, използвана за охлаждане по време на процеса на компресиране на

въздуха, в случай че тя има контакт с медицинския газ.

13.28. Всички операции, свързани с преноса на втечнени газове от момента

на първоначалното съхранение, включително и контролът (изпитванията) преди

пренасянето, трябва да бъдат в съответствие с писмени процедури, изготвени по

начин, който да предотвратява всякакво замърсяване. Транспортните линии

трябва да бъдат снабдени с еднопосочни вентили или други подходящи

приспособления. Специално внимание трябва да се обърне на методите за

почистване на меките връзки и на свързващите маркучи и свръзки.

13.29. Доставените количества газ могат да бъдат добавени в

резервоарите, в които се съхранява същият газ от предишни доставки.

Резултатите от анализа на пробата трябва да показват, че качеството на

доставения газ е задоволително. Такава проба може да бъде взета от:

а) доставения газ преди добавянето му в резервоара;

б) резервоара за съхранение след добавяне и смесване.

13.30. Газовете "in bulk", предназначени за медицински цели, трябва да

бъдат дефинирани като партида, подложена на изпитвания съгласно съответната

фармакопейна монография и освободена за пълнене.

Пълнене и етикетиране

13.31. При пълненето на медицински газове партидата трябва да бъде

определена.

13.32. Контейнерите за медицински газове трябва да отговарят на

съответните технически спецификации. Изводите на вентилите трябва да бъдат

снабдени с пломби за защита от отваряне след пълненето. За предпочитане е

бутилките да имат минимум спирателни кранове, за да се осигури адекватна

защита срещу замърсяване.

13.33. За пълненето на всеки газ или смес от газове следва да има

специално предназначен за това тръбопровод и бутилки. Трябва да бъде

разработена система, осигуряваща проследяемостта на бутилките и вентилите.

13.34. Почистването и продухването на пълначното оборудване и

тръбопроводите трябва да се извършват в съответствие с писмени процедури.

Това е особено важно след извършване на дейности по поддръжката или пробив в

целостта на системата. Проверките за отсъствие на замърсители трябва да бъдат

извършвани преди линията да бъде разрешена за използване. Извършваните

дейности трябва да бъдат документирани.

13.35. Бутилките трябва да бъдат обект на вътрешна визуална проверка,

когато:

б) е необходимо провеждането на каквито и да е тестове за хидростатично

налягане или еквивалентни тестове.

13.36. След монтиране на вентила, той трябва да остане в затворено

положение, за да се предотврати проникване на замърсяване в бутилката.

13.37. Проверките, които е необходимо да бъдат проведени преди пълнене,

трябва да включват:

а) проверка, която да установи остатъчното налягане (>3 до 5 бара), за

да е сигурно, че бутилката не е празна;

б) удостоверяване, че всички етикети на партидата и други етикети, които

са били повредени, са били отстранени;

в) външен визуален оглед на всеки вентил и контейнер за наличие на

вдлъбнатини, обгаряне, механични частици или други повреди и замърсявания с

масло или грес;

г) проверка на всяка свръзка на вентилите на бутилка или криогенен съд,

за да се установи, дали е подходящият тип за съответния медицински газ;

д) проверка на "датата на изпитване" с цел да се установи дали е бил

проведен тест за хидростатичното налягане или друг еквивалентен тест и дали

той все още е валиден съгласно изискванията в национални или международни

указания;

е) проверка с цел установяване, че всеки контейнер има цветен код в

съответствие със съответните стандарти.

13.38. Бутилки без остатъчно налягане трябва да бъдат отделени и

подложени на допълнителни измервания, които следва да докажат, че бутилките

не са замърсени с вода или други замърсители. Това може да включва почистване

по валидирани методи или визуална проверка.

13.39. Бутилките, върнати за повторно напълване, трябва да бъдат

подготвяни с особено внимание с цел да се сведе до минимум рискът от

замърсяване. При пълнене на сгъстени газове при налягане 200 бара е определен

максимум за регистрирани теоретични онечиствания от 500 ppm об./об.

(еквивалентно и за пълнене при друго налягане).

13.40. Бутилките могат да бъдат подготвени както следва:

а) всички остатъчни газове трябва да бъдат отстранени чрез изпразване на

бутилката (най-малко до остатъчно абсолютно налягане 150 милибара) или

б) чрез намаляване на налягането на всеки контейнер до атмосферно

налягане с последващо прочистване посредством валидирани методи (частично

херметизиране до най-малко 7 бара и след това намаляване на налягането до

атмосферно налягане).

13.41. За бутилки, снабдени с вентили за остатъчно (положително)

налягане, едно изпразване под вакуум до 150 милибара е достатъчно, в случай

че налягането е положително. Като алтернативен вариант трябва да бъде

направен пълен анализ на остатъчния газ за всяка отделна бутилка.

13.42. Трябва да бъдат провеждани подходящи изпитвания, за да се

гарантира, че бутилките са напълнени. Ако външната страна на бутилката е

топла при леко докосване на повърхността по време на пълнене, това може да

бъде показател, че бутилката се пълни правилно.

13.43. На всяка бутилка трябва да бъде поставен етикет и цветен код.

Партидният номер и/или датата на пълнене и датата на изтичане срока на

годност могат да бъдат обозначени на отделен етикет.

Качествен контрол

13.44. Водата, използвана за провеждане на теста за хидростатичното

налягане, трябва да бъде поне с качеството на питейна вода и рутинно да се

проследява за микробиологично замърсяване.

13.45. Всеки медицински газ трябва да бъде изпитван и освобождаван в

съответствие с неговата спецификация. Необходимо е всеки медицински газ да

бъде изпитван и по съответните фармакопейни изисквания на определен интервал

от време, за да се удостовери текущото съответствие.

13.46. Доставяното количество газ "in bulk" трябва да бъде освободено за

пълнене.

13.47. Когато еднокомпонентен медицински газ се пълни едновременно в

няколко бутилки посредством няколко тръбопровода, поне една бутилка с продукт

от всеки пълначен тръбопровод трябва да бъде подлагана на изпитване за

идентичност, количествено съдържание и при необходимост - за съдържание на

вода всеки път, когато е извършвана смяна на бутилките на съответния

тръбопровод.

13.48. Когато еднокомпонентен медицински газ се пълни само в една

бутилка с индивидуални пълначни операции, поне една бутилка от всеки

непрекъснат цикъл на пълнене трябва да бъде подлагана на изпитване за

идентичност и определяне на количествено съдържание. Пример за непрекъснат

цикъл на пълнене е продукцията от една смяна при използването на един и същ

персонал, оборудване и партида газ "in bulk".

13.49. Когато медицинският газ се произвежда при смесването на два или

повече различни газа от един и същ тръбопровод, поне една бутилка от всеки

различен цикъл на пълнене трябва да бъде подлагана на изпитване за

идентичност, за количествено съдържание и при необходимост за съдържанието на

вода на всеки отделен газ от сместа и за идентичност на преобладаващия газ в

сместа. Когато бутилките са пълнени индивидуално, всяка бутилка трябва да

бъде проверена за идентичност и количествено съдържание на всеки отделен газ

от сместа и поне една бутилка от всеки непрекъснат пълначен цикъл трябва да

бъде подложена на изпитване за идентичност на преобладаващия газ в сместа.

13.50. Когато газовете се смесват в тръбопровода преди пълненето

(например азотен оксид/кислородна смес), е необходимо напълваната смес

непрекъснато да бъде анализирана.

13.51. Когато бутилката се пълни с повече от един газ, пълненето трябва

да се извършва по начин, който да гарантира, че газовете са коректно смесени

във всяка бутилка и напълно хомогенизирани.

13.52. Всяка напълнена бутилка трябва да бъде тествана за течове

посредством подходящ метод, преди да се постави пломбата. След като са взети

проби и са анализирани, трябва да бъде завършен и тестът за теч.

13.53. В случаите, когато криогенен газ се пълни в криогенен съд за

доставка до потребителя, всеки отделен съд трябва да бъде подложен на

изпитване за идентичност и количествено съдържание.

13.54. В случаите, когато криогенните съдове остават при клиента, и

медицинският газ се пълни повторно на място от предназначени за това

цистерни, не е необходимо да се вземат проби за анализ след пълненето, ако

фирмата доставчик осигурява сертификат за анализ на мостра, взета от

цистерната. Криогенните съдове, ангажирани от клиента, трябва периодично да

бъдат анализирани за съответствие на съдържанието с фармакопейните

изисквания.

13.55. Съхраняването на музейни мостри не е задължително, освен ако не е

посочено изрично в стандартна процедура или спецификация.

13.56. Напълнените бутилки трябва да бъдат съхранявани под карантина,

докато не бъдат освободени от квалифицираното лице.

13.57. Газовите бутилки трябва да бъдат съхранявани на закрито място и

да не бъдат подлагани на екстремни температурни условия. Зоните за съхранение

трябва да бъдат поддържани чисти, сухи и добре вентилирани без наличие на

леснозапалими материали, за да се осигури до момента на употребата бутилките

да останат чисти.

13.58. Условията на съхранение трябва да позволяват разделянето на

различните газове, на пълни/празни бутилки, както и да позволява движението

на складовите наличности съгласно принципа "първи влязъл - първи излязъл".

13.59. Газовите бутилки трябва да бъдат защитени от неблагоприятни

атмосферни условия по време на транспортирането им. Трябва да се спазват

специални условия за съхранение и транспортиране на газови смеси, при които

настъпва сепариране на газовете при замръзване.

Определения

13.60. Инсталация за сепариране на въздуха-инсталацията за сепариране на

въздуха взема атмосферен въздух и посредством пречистване, компресиране,

охлаждане, втечняване и дестилация разделя газовете от въздуха на кислород,

азот и аргон.

13.61. Зона - част от помещенията, която е специфична за производството на

медицински газове.

13.62. Намаляване на налягането - намаляване на налягането до атмосферното

налягане.

13.63. Газ "in bulk" - всеки газ, предназначен за медицински цели, който е

преминал през всички производствени етапи без крайната опаковка.

13.64. Компресиран газ - газ, който, когато е затворен под налягане, е

изцяло газообразен при температура -50°С (ISO 10286).

13.65. Контейнер - контейнер е криогенен съд, резервоар, цистерна, бутилка

или друг тип опаковка, която е в директен контакт с медицинския газ.

13.66. Криогенен газ - газ, който се втечнява при 1,013 бара при

температура по-ниска от -150°С.

13.67. Криогенен съд - неподвижен или подвижен термично изолиран

контейнер, предназначен за съхранение на втечнен или криогенен газ. Газът е в

газообразна или течна форма.

13.68. Бутилка - транспортируем контейнер под налягане с вместимост за

вода не повече от 150l. Когато в този документ се използва думата бутилка,

това включва и определен брой бутилки, които са скрепени заедно и свързани

помежду си с тръбопровод, транспортирани и използвани като единица.

13.69. Комплект бутилки - сбор от определен брой бутилки, които са

скрепени заедно и свързани помежду си с тръбопровод, транспортирани и

използвани като единица.

13.70. Изпразване - действия по отстраняване на остатъчния газ от

контейнера посредством вакуум.

13.71. Газ - субстанция или смес от субстанции, които са напълно

газообразни при 1,013 бара (101,325 Ра) и +15°С или имат парно налягане,

по-високо от 3 бара (300 kPa) при +50°С. (ISO 10286).

13.72. Тест за хидростатично налягане - тест, провеждан от гледна точка на

безопасността в зависимост от националните или международните изисквания с

цел да се гарантира, че бутилките или резервоарите могат да издържат високо

налягане.

13.73. Втечнен газ - газ, който, затворен под налягане, е практически

течен при -50°С.

13.74. Тръбопровод - оборудване от апарати, конструирано да пълни или

изпразва един или повече контейнера за газ едновременно.

13.75. Максимално количество теоретични остатъчни

онечиствания - газообразни онечиствания от евентуално остатъчно замърсяване в

резултат от предварителната обработка на бутилките преди пълненето.

Изчисляването на максималното количество теоретично онечистване е приложимо

само за компресирани газове и предполага, че тези газове се държат като

идеални газове.

13.76. Медицински газ - всеки газ или смес от газове, предназначени за

прилагане на пациенти с цел терапия, диагностика или профилактика, като се

използва тяхното фармакологично действие, и класифицирани като медицински

продукт.

13.77. Вентил за поддържане на минимално налягане - вентил, оборудван със

система, която поддържа определено налягане (около 3 до 5 бара над

атмосферното налягане) с цел да се предотврати замърсяване по време на

употреба.

13.78. Еднопосочен вентил - вентил, който допуска движение на флуида само

в едната посока.

13.79. Прочистване - изпразване и почистване на бутилка посредством:

а) намаляване на налягането до атмосферно налягане и изпразване, или

б) намаляване на налягането до атмосферно налягане, частично

херметизиране с въпросния газ и след това отново намаляване на налягането до

атмосферно налягане.

13.80. Резервоар - статичен контейнер за съхранение на втечнен или

криогенен газ.

13.81. Цистерна - контейнер, инсталиран на превозно средство за транспорт

на втечнен или криогенен газ.

13.82. Вентил - средство за отваряне и затваряне на контейнери.

ХIV. Допълнителни изисквания при производство на растителни лекарствени

продукти

Принцип

активни съставки и ниско количествено съдържание на активните съставки

контролът на изходните материали, съхранението и обработката са от особена

важност при производството на растителните лекарствени продукти.

Помещения

Зони за съхранение

14.2. Изходните растителни дроги трябва да се съхраняват в отделни

помещения. Тези помещения трябва да са добре вентилирани и оборудвани по

начин, предотвратяващ навлизането на насекоми и гризачи. Специални ефективни

мерки трябва да се вземат за предотвратяване на развитието на насекоми и

микроорганизми, попаднали заедно с растителните дроги, както и да не се

допуска кръстосано замърсяване. Контейнерите трябва да са подредени така, че

да позволяват добра вентилация.

14.3. Специално внимание трябва да се отдели на почистването и

поддръжката на помещенията, когато се генерира прах.

14.4. Съхранението на растителни дроги, екстракти, тинктури и други

препарати може да изисква специални условия, като: относителна влажност,

температура или защита от светлина. Тези условия трябва да са подсигурени и

да се мониторират.

Производствени зони

14.5. Специални изисквания трябва да се съблюдават при вземането на

проби, претеглянето, смесването и обработката на изходните растителни дроги,

когато се генерира прах, с цел да се улесни почистването и да се избегне

кръстосано замърсяване.

Документация

Спецификации за изходни материали

14.6. Освен информацията по точка 4.15 спецификациите за изходните

растителни дроги за медицински цели трябва да включват:

а) ботаническо наименование;

б) данни за произхода на растението (страна или регион и ако е

приложимо, информация за култивирането, време и начини за събиране, възможни

пестициди и др.);

в) дали се използва цялото растение или част от растението;

г) информация за начина на сушене, когато се използва изсушена част от

растението;

д) описание на растението и неговите макро- и микроскопски

характеристики;

е) подходящи идентификационни тестове, включително такива за известни

активни вещества или маркери; необходимо е да се изготвят сравнителни образци

за идентификационни цели;

ж) съдържанието на активни вещества с доказана терапевтична активност

или маркери;

з) методите за определяне съдържанието на пестициди и допустимите

граници;

включително афлатоксини и паразити, и допустимите граници;

й) тестове за токсични метали и възможни замърсители и примеси;

к) тестове за чужди примеси.

14.7. Всяка манипулация, предназначена да редуцира замърсяване с

микроорганизми (бактерии, гъбички и др.), трябва да се документира.

Необходимо е да се изготвят спецификации за такива процедури, като те трябва

да включват подробности за процеса, контролните изпитвания и допустимите

граници за подобни замърсявания.

Инструкции за обработка

14.8. Инструкциите за обработка трябва да описват различните операции,

на които е подложена изходната растителна дрога, като сушене, смилане и

пресяване, както и време на сушене, температура на сушене, методи за контрол

на размера на отделните растителни части и методи за контрол на големината на

частиците. Инструкциите също така трябва включват описание на фино пресяване

или други методи за отстраняване на чужди примеси.

14.9. За производството на лекарствени продукти от зеленчукови растения

инструкциите трябва да включват описание за основата или разтворителя, които

се използват, както и времето и температурата на екстракция, етапите на

концентриране и описание на използваните методи.

Вземане на проби

14.10. Като се има предвид фактът, че изходните части от растението са

сбор от отделни растения и представляват хетерогенна маса, вземането на проби

трябва да се осъществява с изключителна прецизност от висококвалифициран

персонал. Всяка партида трябва да бъде идентифицирана и придружена от

собствена документация.

Качествен контрол

14.11. Персоналът по качествен контрол трябва да има достатъчно опит за

работа с растителни лекарствени продукти, за да е в състояние да провежда

идентификационни тестове и да разпознава фалшификати, наличие на

микроорганизми, разнородност на изходната дрога и др.

ХV. Вземане на проби от изходни и опаковъчни материали

Принципи

15.1. Вземането на проби е важен процес, при който се взема само малка

част от партидата. Заключението относно качеството на цялата партида не може

да се основава на изпитвания, проведени с проба, която не е представителна за

партидата. Правилното вземане на проби е съществена част от системата за

осигуряване на качеството.

15.2. Раздел VI от приложението разглежда вземането на проби и тяхното

изпитване. Текстовете по-долу дават допълнителни насоки за вземането на проби

от изходни суровини и опаковъчни материали.