Наредба №15 от 17. 04. 2009 г за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти

пара. Вента филтрите трябва да са хидрофобни и валидирани по отношение

продължителността на употребата им.

11.24. Херметичността (отсъствието на риск от теч) на основното

оборудване трябва да е конструктивно осигурена и да се доказва с изпитване.

11.25. Отпадъчните води, които могат да съдържат патогенни микрорганизми,

трябва да се деконтаминират ефективно.

11.26. Поради спецификата на продуктите и процесите, някои помощни

вещества или реактиви се налага да се измерват/претеглят по време на работа

(например буфери). В тези случаи е допустимо малки запаси от тях да се

съхраняват в производствените зони.

Вивариум и грижи за опитните животни

11.27. При производството на редица биологични продукти се използват

опитни животни. За производството на полиомиелитна ваксина се използват

маймуни; за противозмийски серум - коне и кози; за противобясна ваксина -

зайци, мишки и хамстери; за серумен гонадотропин - коне. Освен това животни

се използват и в качествения контрол на повечето серуми и ваксини, например

за ваксина против коклюш - мишки; при тест за пирогенност - зайци; за БЦЖ

ваксина - морски свинчета.

11.28. Общите изисквания за вивариумите, грижата за опитните животни и

карантинирането им са описани в Наредба № 15 от 2006 г. за минималните

изисквания за защита и хуманно отношение към опитните животни и изискванията

към обектите за използването, отглеждането и/или доставката им (ДВ, бр. 17 от

2006 г.). Помещенията за животните при производството и контрола на

биологични лекарствени продукти трябва да бъдат отделени от зоните за

производство и контрол. Здравният статус на животните, които се използват за

получаване на някои от изходните материали за производството, както и тези за

качествен контрол трябва да се подлагат на постоянен мониторинг. Този

мониторинг следва да се документира. Персоналът в тези зони трябва да

използва специално предпазно облекло, както и специални съблекални и

санитарни помещения. Изискванията към дейностите по производство и качествен

контрол, за които се използват маймуни, са дефинирани в Изискванията за

биологични материали № 7 на СЗО.

Документация

11.29. Спецификациите за биологични изходни материали могат да изискват

допълнителна документация за произхода, източника, методите на производство и

контрол. В особена степен това важи за микробиологичния контрол.

11.30. Спецификациите са рутинно изискване и за междинни и насипни

лекарствени продукти.

Производство

Изходни материали

11.31. Източниците, произходът и пригодността на изходните материали

трябва да са ясно дефинирани. В случаите, когато входящият контрол изисква

продължително време, е допустимо включването на изходните материали в

производството преди излизане на резултатите от анализа. В тези случаи

освобождаването на готовия продукт зависи от тези резултати.

11.32. Когато се изисква стерилизация на изходните материали, тя следва,

когато е възможно, да се извърши с топлинен метод. Ако е необходимо, се

допускат други подходящи методи за инактивация на биологичните материали

(например облъчване).

Основен посевен щам и клетъчни банки

11.33. В резултат на многократно генериране на субкултури могат да

настъпят нежелани промени в основния щам. С цел да се избегнат такива

производството на биологични лекарствени продукти (получени от

микробиологични култури, клетъчни култури или чрез пропагация в ембриони и

животни) трябва да се основава на система, включваща основни щамове, работни

щамове и/или клетъчни банки.

11.34. Броят на поколенията, пасажите между основния щам или клетъчната

банка и готовия продукт, трябва да съответства на досието за разрешаване за

употреба. Повишаване интензивността на процеса не бива да нарушава тази

взаимовръзка.

11.35. Основните щамове и клетъчните банки трябва да се охарактеризират

и изследват за контаминация. Пригодността им се доказва практически с

поддържане на постоянни показатели за качеството на готовия продукт.

Основните щамове и клетъчните банки трябва да се получават, съхраняват и

употребяват по начин, предотвратяващ контаминация или промяна в

характеристиките.

11.36. Получаването на основни щамове и клетъчни банки трябва да се

извършва в подходящо контролирана среда с цел предпазване както на

биологичните материали, така и на персонала. По време на получаване на

основния щам и клетъчната банка не се допуска обработка на други живи

микроорганизми или инфекциозни материали (например вируси, клетъчни линии или

клетъчни щамове) в същата зона от същия персонал.

11.37. Резултатите от стабилността и възпроизводимостта на щамовете и

банките трябва да се протоколира. Контейнерите за съхранение трябва да са

запечатани херметически, ясно етикетирани и съхранявани при подходяща

температура. Описите на съхраняваните щамове и банки трябва да са точни.

Температурата на съхранение трябва постоянно да се записва за фризерите и

правилно да се мониторира за течния азот. Всяко отклонение от допустимите

граници и предприемането на корективни мерки следва да се документира.

11.38. Само упълномощен персонал трябва да работи с биологичните

материали и това трябва да се извършва под ръководство на отговорно

длъжностно лице. Достъпът до съхраняваните материали трябва да се контролира.

Различните основни щамове и клетъчни банки трябва да се съхраняват по начин,

предотвратяващ кръстосано замърсяване и размяна на материалите. Желателно е

основните щамове и клетъчните банки да се съхраняват отделно в различни зони

за предотвратяване на загуба на щама.

11.39. Всички контейнери с щамове трябва да се съхраняват по идентичен

начин. След като веднъж са напуснали складовото помещение, контейнерите не

трябва да се връщат обратно.

Производствени принципи

11.40. Свойствата на хранителната среда за стимулиране на растежа на

щама трябва да са доказани.

11.41. Добавянето на материали или култури във ферментаторите, както и

вземането на проби, трябва да се извършва при строго контролирани условия за

предотвратяване на контаминация. При това е необходимо да се гарантира

правилното свързване на ферментаторите.

11.42. Центрофугирането и смесването на продуктите може да доведе до

образуване на аерозоли. За предотвратяване преноса на живи микроорганизми

тези дейности трябва да се избягват.

11.43. Ако е възможно, хранителната среда трябва да се стерилизира "на

място". Където е възможно, е препоръчителна употребата на редов ("in-line")

стерилизиращ филтър за рутинно добавяне на газове, хранителни среди,

киселини или основи, обезпенители и други към ферментатора.

11.44. Когато е необходимо отстраняване или инактивация на вируси, е

необходимо извършваните процеси да бъдат валидирани.

11.45. Когато е необходимо отстраняването или инактивацията на вируси да

се извърши по време на производството, трябва да се вземат мерки за

предотвратяване на повторно замърсяване на обработените продукти с

необработен материал.

11.46. За извършване на хроматографски анализ се използва широк спектър

от оборудване. По принцип това оборудване трябва да е специално предназначено

за пречистване само на един продукт и е необходимо да се стерилизира и санира

между отделните партиди. Не е желателно използването на едно и също

оборудване за различни производствени етапи. Допустимите граници,

продължителността на употреба, методите за саниране и стерилизиране на

хроматографските колони трябва да са дефинирани.

Качествен контрол

11.47. "Ин-процес" контролът има изключително значение при осигуряване

на качеството на биологичните лекарствени продукти. Контролните изпитвания,

които са критични за качеството на продукта (например отстраняване на

вируси), но които не могат да бъдат проведени върху готовия продукт, следва

да се извършват на най-подходящия етап от производството.

11.48. Възможно е да се наложи съхраняване на музейни мостри от междинни

продукти в достатъчни количества и при подходящи условия на съхранение, което

да позволява възпроизвеждане на качествения контрол или потвърждаване на

резултатите от него.

11.49. При някои производствени процеси (например ферментация) е

необходим продължителен мониторинг. Резултатите от този мониторинг са част от

партидната документация.

11.50. Когато се използва една и съща култура продължително време,

специално внимание трябва да се обърне на изискванията за качествен контрол,

обусловени от този тип производствен метод.

ХII. Допълнителни изисквания при производство на радиофармацевтични

продукти

Принципи

потенциално опасно. Нивото на риск зависи в частност от типа на радиацията,

която се излъчва, и от времето на полуразпад на радиоактивните изотопи.

Специално внимание трябва да се обърне на предотвратяването на кръстосано

замърсяване, на възпрепятстването на замърсяване с радионуклиди и на

изхвърлянето на отпадъците. Специални грижи са необходими по отношение на

малките, често произвеждани партиди от редица радиофармацевтични продукти.

Поради техния кратък период на полуразпад някои радиофармацевтични продукти

се освобождават преди да са завършени някои изпитвания по линия на

качествения контрол. В този случай от изключително значение е постоянната

оценка на ефективността на системата за осигуряване на качеството.

12.2. Производството трябва да отговаря на изискванията на EURATOM

директивите, основаващи се на стандартите за защита на здравето на обществото

и работниците от отрицателното въздействие на йонизиращата радиация,

съобразени със съответните национални стандарти.

Персонал

поддръжката), работещ в зоните, където се произвеждат радиоактивни продукти,

трябва да получава допълнително обучение, специфично за този клас продукти. В

частност трябва да бъде подробно информиран и подходящо обучен за защита от

радиация.

12.4. Радиоактивните продукти трябва да се съхраняват, обработват,

опаковат и подлагат на контрол в специално определени и обособени за целта

помещения. Оборудването, използвано за производствените операции, трябва да е

предназначено единствено за радиофармацевтични продукти.

12.5. С цел контролирането на радиоактивните частици е необходимо

налягането на въздуха да бъде по-ниско в помещенията, в които продуктите са

открити, в сравнение с налягането в съседните зони. Необходимо е продуктът да

бъде предпазен от замърсяване от околната среда.

12.6. Работната зона, в която стерилните продукти или контейнерите могат

да бъдат открити (изложени на влиянието на средата), трябва да бъде в

съответствие с изискванията за съответния клас чистота, описан в приложението

за стерилни продукти. Това може да се постигне, като на работното място се

осигури ламинарен въздушен поток, преминаващ през HEPA филтри, както и

подходящи въздушни шлюзове към преддверията. Всички работни места трябва да

бъдат съобразени с тези изисквания. Стерилните радиофармацевтични продукти

трябва да се обработват в околна среда, отговаряща минимум на клас "D".

12.7. Въздухът, добит от местата, където се обработват радиоактивните

продукти, не трябва да се рециркулира. Въздушните шлюзове трябва да са

проектирани така, че да се предотврати контаминация на околната среда с

радиоактивни частици и газове.

12.8. Трябва да има система за предотвратяване навлизането на въздух в

чистите помещения през изходните вентилационни тръбопроводи, например, когато

изходният вентилатор не работи.

Производство

12.9. Производството на различни радиоактивни продукти в едни и същи

работни зони и по едно и също време трябва да се избягва с цел да се намали

рискът от кръстосано замърсяване или смесване.

12.10. В случаите, когато е необходимо да се вземе решение за

освобождаване или бракуване на партида или продукт, преди да са приключили

всички изпитвания, голямо значение имат процесът на валидиране, "in-process"

контролът и мониторингът на параметрите на процеса и заобикалящата среда.

Качествен контрол

12.11. Когато продуктите трябва да се експедират преди всички изпитвания

да са завършили, също трябва да се вземе официално писмено решение от

квалифицираното лице по отношение на съответствието на партидата. В този

случай трябва да има писмена процедура, която описва подробно всички данни от

производството и от качествения контрол, които трябва да се вземат предвид

преди партидата да бъде експедирана. Процедурата трябва също така да описва

мерките, които да се вземат от квалифицираното лице, в случай че се получи

незадоволителен резултат от анализите след експедицията.

12.12. Освен всички анализи, указани в разрешението за продажба, трябва

да се запазят и сравнителни проби от всяка партида.

Разпространение и изтегляне

12.13. Трябва да се води подробна документация за разпространението и

дистрибуцията на продуктите и трябва да има процедури, описващи мерките,

които ще се предприемат за спиране употребата на радиофармацевтични продукти,

показали отклонение в качеството. Операциите по изтеглянето на партидите от

пазара трябва да се извършат за много кратко време.

ХIII. Допълнителни изисквания при производство на медицински газове

Основни принципи

13.1. Този раздел се отнася за промишленото производство на медицински

газове. Този тип производство е специализиран индустриален процес, който в

повечето случаи не е обект на дейност на фармацевтични компании. Този раздел

не обхваща производството и работата с медицински газове в лечебните

заведения за болнична помощ. Въпреки това съответни части от този раздел

могат да бъдат използвани като основа за такива дейности.

13.2. Производството на медицински газове се осъществява основно в

затворена система от съоръжения. В резултат на това рискът от замърсяване на

продукта от околната среда е минимален. Въпреки това съществува риск от

кръстосано замърсяване от други газове.

13.3. Производството на медицински газове трябва да отговаря на

основните изисквания на Добрата производствена практика, на фармакопейните

стандарти и на посочените по-долу указания.

Персонал

13.4. "Квалифицираното лице", отговорно за освобождаване на партидите

медицински газове, трябва да има задълбочени познания, свързани с

производството и контрола на медицински газове.

13.5. Целият персонал, зает в производството на медицински газове,

трябва да е запознат с изискванията на Добрата производствена практика,

отнасящи се за медицинските газове. Трябва да осъзнава най-критичните аспекти

и потенциалните рискове за пациента от продукти, които са под формата на

медицински газове.

Помещения и оборудване

Помещения

13.6. Трябва да бъдат обособени отделни зони за пълнене на медицински

газове, които да са различни от тези, използвани за пълнене на немедицински

газове. Не трябва да се допуска размяна на контейнери между двете обособени

зони (използването на едни и същи контейнери в двете зони). По изключение

може да бъде приет и кампаниен принцип на работа (на пълнене) в една и съща

зона при положение, че е доказано, че са предприети съответните предпазни

мерки и е направено необходимото валидиране.

13.7. Помещенията трябва да разполагат с достатъчно пространство за

извършване на дейностите по производство, контрол и съхранение с цел да се

предотврати рискът от смесване на технологичните потоци. Помещенията трябва

да бъдат поддържани чисти и подредени, за да се осигуряват условия за

системна работа и адекватно съхранение.

13.8. Зоните за пълнене трябва да разполагат с достатъчно площ и

подходящо разпределение, за да бъдат осигурени:

а) отделни обозначени зони за различни газове;

б) ясна идентификация и разделяне на празните бутилки и бутилките на

различни етапи от процеса, например "чакащи пълнене", "напълнени",

"карантина", "одобрено", "брак" и др.

13.9. Методът, използван за достигане на тези различни нива на

разделяне, зависи от естеството, продължителността и сложността на целия

процес. Могат да бъдат използвани обозначени зони по пода, преграждения,

бариери и означения или други подходящи начини.

Оборудване

13.10. Необходимо е цялото оборудване, използвано за производство и

анализ на медицински газове, да бъде квалифицирано и калибрирано.

13.11. Необходимо е да се осигурят условия произвежданият газ да бъде

напълнен в съответната бутилка. Не трябва да се допуска да съществува връзка

между тръбопроводи, по които се транспортират различни газове, което не важи

за валидирани процеси на автоматично пълнене. Тръбопроводите трябва да бъдат

оборудвани с пълначни съединения, които да кореспондират само с вентила за

един определен газ или определена смес от газове, като по този начин се

гарантира само точно определени контейнери да бъдат свързани с това

съединение. (Използването на клапанни съединения за тръбопроводите и

бутилките може да е обект на международни или национални стандарти.)

13.12. Поддръжката и възстановяването не трябва да повлияват на

качеството на медицинските газове.

13.13. Трябва да бъде избягвано пълненето на немедицински газове в

помещения и с оборудване, предназначени за производство на медицински газове.

13.14. Изключенията са приемливи в случай, че качеството на съответния

газ, използван за немедицински цели, е най-малко еквивалентно на качеството

на медицинския газ и че се поддържат съответните стандарти за Добра

производствена практика. С цел да се предотврати замърсяването на медицинския

газ трябва да бъде разработен и валидиран метод за предотвратяване връщането

на немедицинския газ в линията, снабдяваща зоната за пълнене.

13.15. Резервоарите за съхранение и доставка трябва бъдат предназначени

за един газ и да са с необходимото качество за този газ (да имат подходящи

технически характеристики).

13.16. Все пак втечнен медицински газ може да бъде съхраняван или

транспортиран в резервоарите, използвани за същия немедицински газ, в случай

че е доказано че качеството на последния е най-малко еквивалентно на

качеството на медицинския газ.

Документация

13.17. Данните, включени в партидната документация на всяка партида

напълнени бутилки, трябва да осигуряват проследяването на всички важни

показатели, свързани със съответните операции на пълнене. Трябва да бъде

включена информация по отношение на следното:

а) наименование на продукта;

б) дата и час на операциите по пълненето;

в) справка за използваната пълначна станция (оборудване);

г) използваното оборудване;

д) наименование и препратка към спецификацията на съответния газ или на

всеки газ от сместа;

е) извършените операции преди пълненето;

ж) количеството и размера на бутилките преди и след пълненето;

з) името на служителя, извършил операциите по пълненето;

и) инициалите на операторите за всеки важен етап (почистване на линията,

получаване на бутилките, изпразване на бутилките и др.);

й) ключовите параметри, необходими за коректно напълване при стандартни

условия;

съответното оборудване е било калибрирано преди провеждането на теста, трябва

да бъде включена информация за съответната спецификация на газа, както и

резултатите от калибрирането;

л) резултатите от съответните проверки, проведени за удостоверяване на

напълването;

м) мостра от етикета с нанесен партиден номер;

н) детайли за установени нарушения при производството и отклонения в

качеството на продукта, както и подписано обяснение за всяко отклонение от

инструкцията за пълнене;

о) трябва да бъдат вписани съгласието, датата и подписът на контрольора,

отговорен за съответните операции по пълнене.

Производство

13.18. Всички критични етапи от различните производствени процеси трябва

да бъдат обект на валидиране.