Наредба №15 от 17. 04. 2009 г за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти

15.3. Персоналът, който взема пробите, трябва да подлежи на

първоначално и последващо специфично обучение, свързано с правилното вземане

на проби. Обучението трябва да включва:

а) план за вземане на проби;

б) утвърдени писмени процедури за вземане на проби;

в) техниката и оборудването за вземане на проби;

г) риск от кръстосано замърсяване;

д) предпазните мерки, които трябва да бъдат взети, по отношение на

нестабилни и/или стерилни субстанции;

е) значението на външния вид на материалите, контейнерите и етикетите;

ж) необходимостта от документиране на каквито и да било неочаквани или

необичайни обстоятелства.

Изходни суровини

15.4. Идентичността на дадена партида изходна суровина може да бъде

гарантирана само като се вземат отделни проби от всеки контейнер и всяка от

тях се подложи на тест за идентичност. Допустимо е да бъдат взети проби само

от част от контейнерите от дадена партида, ако е утвърдена валидирана

процедура за гарантиране коректността на етикетиране на контейнерите.

15.5. При валидирането трябва да бъдат взети предвид най-малко следните

аспекти:

а) естеството и статутът на производителя и на доставчика и тяхното

схващане по отношение на изискванията за ДПП във фармацевтичното

производство;

б) системата за осигуряване на качеството на производителя на изходния

материал;

в) условията, при които е произведен и контролиран изходният материал;

г) природата на изходния материал, както и на лекарствения продукт, за

производството на който ще бъде използван.

15.6. При такава система е възможно съгласно валидирана процедура не

всеки контейнер от дадена партида да бъде подлаган на тест за идентичност при

условие, че:

а) изходните суровини са произведени от един и същ производител или

завод;

контейнери, пломбирани от него; в този случай трябва да са налични данни

относно надеждността на системата за осигуряване на качеството на

производителя, както и резултати от проведени инспекции за оценка на тази

система от страна на купувача (производителя на лекарствения продукт) или от

акредитираната за това институция.

15.7. Не е удачно валидиране на подобна процедура за:

а) изходни материали, доставяни от посредници, при условие че

производителят е неизвестен или не е инспектиран;

б) изходни материали, предвидени за влагане в парентерални лекарствени

продукти.

15.8. Качеството на партида изходни материали може да бъде оценено, като

се вземе и анализира представителна проба. За целта могат да бъдат използвани

и пробите, взети за теста за идентичност. Представителна проба трябва да бъде

изготвена от определен брой проби, установен статистически и посочен в плана

за вземане на проби. Броят на отделните проби, които могат да бъдат смесени,

за да се получи представителната проба, също трябва да бъде точно

определен, като се вземе предвид и природата на материала, данните за

доставчика и хомогенността на съставната проба.

Опаковъчни материали

15.9. При изготвяне на плана за вземане на проби от опаковъчни материали

трябва да бъде взето предвид най-малко следното: полученото количество,

исканото качество, видът на материала (например първичен и/или вторичен

опаковъчен материал), производствените методи, както и какво е известно за

системата за осигуряване на качеството на производителя на опаковъчните

материали като резултат от извършени инспекции на място. Броят на вземаните

проби трябва да бъде статистически установен и посочен в плана за вземане на

проби.

унгвенти

16.1. Течностите, кремовете и унгвентите могат да бъдат особено

податливи към микробиологично и други видове замърсяванe по време на

производството. По тази причина трябва да бъдат предприети специални мерки за

избягване на каквото и да било замърсяване.

Помещения и оборудване

16.2. Препоръчително е използването на затворени системи за производство

и прехвърляне с цел предпазване на продукта от контаминация. Зоните за

производство, в които продуктите или отворените чисти контейнери са изложени

на въздействието на околната среда, трябва да бъдат снабдени с ефективна

вентилация с филтриран въздух.

16.3. Резервоарите, контейнерите, тръбопроводите и помпите трябва да

бъдат конструирани и инсталирани по начин, който да позволява лесно

почистване и при необходимост дезинфекция. Дизайнът на оборудването трябва да

включва възможно най-малко мъртви зони или места, където могат да се задържат

остатъци, които да станат причина за развитие на микроорганизми.

16.4. При възможност трябва да бъде избягвано използването на стъклена

апаратура. Най-често предпочитаният материал за изработка на частите на

оборудването, влизащи в пряк контакт с продукта, е висококачествена

неръждаема стомана.

Производство

16.5. Химичното и микробиологичното качество на водата, използвана в

производството, трябва да бъде точно определено и мониторирано. Трябва да

бъдат предприети мерки за поддръжка на системата за вода, които да свеждат до

минимум риска от развитие на микроорганизми. След всяка химическа дезинфекция

на системата за вода, трябва да бъде следвана валидирана процедура за

промиване, която да гарантира ефективното отстраняване на дезинфекционното

средство.

16.6. Качеството на материали, доставени в контейнери в насипно

състояние, трябва да бъде изпитвано, преди да бъдат прехвърлени в

резервоарите за съхранение на насипен материал.

16.7. При пренос на насипните материали посредством тръбопроводи трябва

да бъдат предприети мерки да се гарантира, че материалите се транспортират по

предназначение.

16.8. Материали, отделящи власинки или други замърсители, като картон и

дървени палети, не трябва да постъпват в помещенията, в които продукти или

чисти контейнери са изложени на влиянието на околната среда.

16.9. Трябва да бъдат предприети мерки за поддържане хомогенността на

смесите, суспензиите и други по време на пълненето. Процесите на смесване и

пълнене трябва да бъдат валидирани. Специално внимание по отношение на

поддържането на хомогенност трябва да бъде обърнато в началото на процеса на

пълнене, след спиране, както и в крайния етап.

16.10. Когато крайният продукт не се опакова веднага, максималният

период на съхранение, както и условията на съхранение трябва да бъдат точно

определени и спазвани.

XVII. Допълнителни изисквания при производство на дозирани аерозолни

лекарствени продукти под налягане за инхалаторно приложение

Основен принцип

17.1. Производството на аерозолни лекарствени форми под налягане с

дозиращо устройство изисква специално внимание заради спецификата на този тип

продукти. То трябва да се извършва при условия, свеждащи до минимум риска от

микробно замърсяване, както и от механични онечиствания. Особено важно е

осигуряването на качеството на съставните части на дозиращото устройство, а в

случаите на суспензии за инхалиране - на еднородност на масата.

Обща информация

17.2. Съществуват два принципни метода за производство и пълнене, както

следва:

а) двустепенен процес (пълнене под налягане); активното вещество се

контейнера, вентилът се обкатва и пропелантът с по-ниска точка на кипене се

инжектира през вентила за получаване на крайния продукт; суспензията на

активното вещество в пропеланта се поддържа охладена, за да се предотвратят

загубите вследствие на изпаряване;

б) едностепенен процес (студено пълнене); активното вещество се

суспендира в смес от пропеланти, като това става или под налягане, или при

ниска температура, или и при двете условия; след това суспензията се пълни

директно в контейнера наведнъж.

Помещения и оборудване

17.3. Производството и пълненето трябва да се извършват по възможност в

затворена система.

17.4. Ако се наложи продуктите или чистите компоненти да са изложени на

въздействието на околната среда, то тя трябва да е снабдена с филтриран

въздух, осигуряващ чистота най-малко клас D, като постъпването в чистите

помещения трябва да се извършва през въздушни шлюзове.

Производство и качествен контрол

17.5. Дозиращите вентили за аерозолите са най-сложното устройство,

използвано във фармацевтичното производство. Техните спецификации, вземане на

мостри и тестване трябва да са съобразени с комплексния им характер. Оценката

на системата за осигуряване на качеството на производителя на вентили е от

съществено значение.

17.6. Всички флуиди (включително течни и газообразни пропеланти) трябва

да се филтрират за отстраняване на механични частици по-големи от 0,2

микрометра. Непосредствено преди пълненето по възможност е желателно да се

извърши допълнително филтриране.

17.7. Контейнерите и вентилите трябва да се почистват съгласно одобрена

процедура за гарантиране отсъствието на замърсители, чийто източник е самото

производство (например лубриканти) или за гарантиране на микробна чистота.

След почистване вентилите трябва да се съхраняват в чисти, затворени съдове и

да се вземат всички мерки за избягване на замърсяване при последваща работа

(например при вземане на проби). Напълването на контейнерите до обозначената

линия трябва да се извършва в чисто състояние или е необходимо те да бъдат

почистени непосредствено преди пълнене.

17.8. Необходимо е да се осигури еднородност на суспензиите в точката на

пълнене по време на целия процес на пълнене.

17.9. Когато се използва двустепенният процес на пълнене, е необходимо

да се осигури точно тегло на компонентите и на двата етапа с цел постигане на

желания състав. За целта е желателно да се извърши 100% проверка на теглото

на всеки етап от пълненето.

17.10. Контролът, извършван непосредствено след края на процеса на

пълнене, трябва да гарантира отсъствието на теч. Всички тестове за теч трябва

да се извършват по начин, изключващ микробно замърсяване или остатъчна влага.

XVIII. Компютризирани системи, използвани при производството на

лекарствени продукти

18.1. Въвеждането на компютризирани системи във фармацевтичното

производство, включително съхранението, дистрибуцията и качественият контрол,

не променя необходимостта да се съблюдават съответните принципи, посочени на

други места в приложението. Когато компютризирана система се въвежда за да

замени ръчна операция, това не бива да води до понижаване на качеството на

продукта или влошаване на осигуряването на качеството. Трябва да се има

предвид рискът от понижаване на качеството на продукта в резултат от

промяната на системата и намаляване броя на заетия персонал.

Персонал

ключовия персонал и работещите с компютризираните системи. Лицата, заемащи

отговорни длъжности, трябва да имат съответната квалификация за ръководене и

употреба на компютърните системи в рамките на техните задължения и

отговорности. Това трябва да включва осигуряване на съответни експерти за

консултации по отношение на проектирането, валидирането, инсталирането и

работата на компютризираните системи.

Валидиране

18.3. Обхватът на валидирането зависи от редица фактори, включващи

предназначението на съответната компютризирана система, както и дали

валидирането трябва да бъде проспективно или ретроспективно и дали се

внедряват нови компоненти чрез нея. Валидирането се счита като част от целия

жизнен цикъл на компютризираната система. Този цикъл включва планиране,

спецификация, програмиране, тестване, пускане в действие, документиране,

опериране, мониториране и модифициране.

Система

условия, така че да няма влияние на външни фактори.

18.5. Необходимо е да се изготвя и да се актуализира писмено детайлно

описание на системата (включително диаграми). Това описание включва

принципите, целите, мерките за сигурност и обхвата на системата, както и

основните начини, по които се използва компютърът и взаимодействието му с

други системи и процедури.

18.6. Софтуерът е критична съставна част на компютризираната система.

Персоналът, който ще го използва, трябва да предприеме всички необходими мерки,

за да гарантира, че е изготвен в съответствие със системата за осигуряване на

качеството.

18.7. Системата трябва да включва, където е подходящо, вградени

механизми за проверка с цел правилно въвеждане и обработка на данните.

18.8. Преди компютризираната система да се пусне в експлоатация, е

необходимо тя да бъде тествана и да се потвърди, че е в състояние да даде

желаните резултати. Ако компютризираната система заменя предшестваща я ръчна

система, необходимо е двете да функционират паралелно известно време като

част от тестването и валидирането.

18.9. Когато се въвеждат или променят данни, това се извършва само от

упълномощени за това лица. За да се избегне достъп на неупълномощени лица до

системата, е необходимо да се използват пароли, карти за достъп, персонални

кодове и ограничен достъп до компютърните терминали. Необходимо е да има

одобрена процедура за издаване, отказ или промяна в разрешението за достъп и

промяна на данни, включително смяната на персонални пароли. От значение е

въвеждането на системи, позволяващи записването на опитите за достъп на

неупълномощени лица.

18.10. Когато данни от решаващо значение са въведени ръчно (например

теглото и партидният номер на съставка по време на претеглянето), е

необходимо да се извърши допълнителна проверка на точността на въведената

информация. Това може да стане или чрез втори оператор, или чрез валидиран

компютърен метод.

18.11. Системата трябва да регистрира идентичността на операторите,

въвеждащи или потвърждаващи данни. Право за промяна на въведена информация

трябва да се дава на ограничен брой определени за това лица. Всяка промяна на

въведени данни от решаващо значение трябва да се извършва от упълномощено

лице, а причината за промяната да се регистрира. От значение е въвеждането на

системи, позволяващи проследяване на всеки осъществен достъп до системата и

на всяка извършена промяна.

18.12. Промените в система или в компютърна програма трябва да се

извършват само в съответствие с утвърдена процедура, включваща валидиране,

проверка, одобряване и внедряване на промяната. Такава промяна трябва да се

извърши само с одобрението на лицето, отговорно за съответната част от

системата, а промяната трябва да бъде регистрирана. Всяка значима промяна

трябва да бъде валидирана.

18.13. За целите на проверка на качеството трябва да е възможно

получаването на четливи разпечатки от съхранената по електронен път

информация.

18.14. Данните трябва да бъдат защитени посредством физически или

електронни методи от умишлено или случайно повреждане в съответствие с точка

4.13 от приложението. Съхраняваната информация трябва да бъде проверявана за

достъпност, трайност и точност. Ако се налагат промени в компютърното

оборудване или програмите, посочените проверки трябва да се изпълняват с

честота, зависеща от вида на електронния носител, върху който се съхранява

информацията.

18.15. Данните трябва да бъдат защитени и чрез архивиране на определен

интервал от време. Архивираните данни трябва да се съхраняват, колкото е

необходимо, на отделно и сигурно място.

18.16. При повреда на системата следва да има разработени процедури за

действие. Времето за включване на алтернативна система зависи от спешността и

неотложността в използването на съответната система (например информацията

при блокиране и изтегляне на лекарствени продукти от мрежата трябва да е

достъпна максимално бързо).

18.17. Процедурите за действие при повреда на системата трябва да са

утвърдени и валидирани. Всички случаи на повреди и съответните действия за

отстраняване трябва да се протоколират.

18.18. Необходимо е да се утвърди процедура за записване и анализиране

на грешките, както и за предприемането на корективни мерки.

18.19. Ако се използват външни организации за осигуряване на компютърни

услуги, необходимо е да се сключи официално споразумение, включващо точно и

ясно описание на отговорностите на тази организация.

18.20. Когато освобождаването на партидите за продажба или доставка се

осъществява с помощта на компютризирана система, тя трябва да позволява само

квалифицираното лице да освобождава партидите, като ясно го идентифицира и

регистрира.

XIХ. Употреба на йонизиращо лъчение при производството на лекарствени

продукти

19.1. Йонизиращо лъчение може да се използва при производствените

процеси за различни цели, включително за намаляване на биологичните

замърсявания и за стерилизация на изходни вещества, опаковъчни материали или

продукти, както и за обработка на кръвни продукти.

19.2. Съществуват два основни метода за обработка на лекарствени

продукти с йонизиращи лъчи: с гама-лъчи от радиоактивен източник и с

бета-частици (високоенергийна електронна емисия) от ускорител.

19.3. При облъчване с гама-лъчи съществуват два подхода:

а) групов метод: продуктът се поставя в контейнери на фиксирани места

около източника на лъчение; по време на облъчването контейнерите не могат да

се зареждат или изваждат.

б) продължителен метод: автоматична система транспортира продукта до

камерата за облъчване, придвижва го по определена траектория с подходяща

скорост около източника на лъчение и го транспортира обратно извън камерата.

19.4. При облъчване с бета-частици: продуктът се придвижва по определена

траектория покрай постоянен или пулсиращ поток от високоенергийни електрони,

като потокът се мести и обхваща цялата траектория на движение на лекарствения

продукт.

Отгoворности

19.5. Обработката с йонизиращо лъчение може да се извърши както от

производителя на лекарствени продукти, така и по възлагателен договор. Във

всички случаи както производителят, така и подизпълнителят трябва да имат

съответно разрешение за производство.

19.6. Производителят на лекарствените продукти носи отговорност за

качеството на продукта, включително и за постигане на крайната цел на

облъчването. Подизпълнителят носи отговорност за осигуряване на радиационната

доза, изисквана от производителя, в контейнера за облъчване (т. е. най-външния

контейнер, в който продуктът се облъчва).

19.7. Необходимата доза йонизиращо лъчение, както и допустимите граници

се посочват в разрешението за употреба.

Дозиметрия

19.8. Дозиметрията се дефинира като измерване на абсорбираната доза чрез

използване на дозиметри. Разбирането и правилното прилагане на техниката са

от особено значение за валидирането, възлагането и контрола на процеса.

19.9. Калибрирането на всяка партида рутинни дозиметри трябва да е

проследим процес спрямо национален и международен стандарт. Периодът на

валидност на калибрирането трябва да е точно определен, обоснован и да се

спазва.

19.10. За изготвяне на калибрационна крива за използваните дозиметри и

един и същ измервателен уред. Ако се използват различни уреди, необходимо е

да се определи абсолютната абсорбция на всеки един от тях.

19.11. В зависимост от вида на използвания дозиметър трябва да се вземат

предвид възможните причини за отчетена грешка, като: съдържание на влага,

промени в температурата, време между облъчването и измерването и интензивност

на облъчване.

19.12. Дължината на вълната на уреда, използван за измерване на

промяната в абсорбцията на дозиметрите, както и инструментите, използвани за

определяне на тяхната дебелина, трябва да се подлагат на периодични

калибрационни проверки през интервали, определени по критерии, като

стабилност, цел и употреба.

Валидиране на процеса

19.13. Валидирането е дейност за доказване, че процесът (облъчване на

продукта с необходимата доза йонизиращи лъчи) ще доведе до желания резултат.

19.14. Валидирането трябва да включва и графичното разпределение (схема)

на дозите, за да се установи разпределението на абсорбираната доза в

радиационния контейнер при опаковането на продукт в определена конфигурация.

19.15. Спецификацията на процесите на облъчване трябва да включва

най-малко следните параметри:

а) данни за опаковането на продукта;

б) вида на продукта в контейнера за облъчване; с особено внимание трябва

да се подходи при смесването на няколко продукта в контейнера по време на

облъчване; трябва да се гарантира, че продуктът с най-висока плътност не е

облъчен с доза, по-ниска от необходимата, както и че останалите продукти не

са "засенчени" от продукта с най-висока плътност; всяко смесване на продукти

трябва да се специфицира и валидира;

в) модел на разпределение на облъчваните контейнери около източника

(групов метод) или траекторията на контейнера през камерата (продължителен

метод);

(и свързаната с това дозиметрия);

д) максималната и минималната граница на абсорбирана доза от контейнера

и свързаната с това дозиметрия за мониториране на погълнатата доза;

е) други параметри на процеса, включително интензивност на облъчване,

максимално време на експозиция, брой на експозициите и др.

19.16. Когато облъчването се извършва съгласно възлагателен договор, в

него трябва да се уточнят задължително изискванията по букви "г" и "д" от

предходната точка.