Наредба №27 от 15 юни 2007 г за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти

Тези изисквания трябва да бъдат изпълнени под формата на представени в модул 2 на досието за разрешаване за употреба общо резюме на качеството, преглед на неклиничните данни (данни от изпитвания, проведени при животни) и преглед на клиничните данни. В модул 1 се представят декларации, подписани от експертите, заедно с кратка информация за тяхното образование, обучение и професионален опит. Експертите трябва да имат подходяща специална или професионална квалификация. Професионалната връзка между експерта и заявителя трябва да бъде обявена.

1.5. Специфични изисквания към документацията към различни типове заявления съгласно приложения № 9, 10, 11 и 6.1

1.5.1. Библиографски заявления по чл. 30, ал. 1 ЗЛПХМ

Представя се обобщение на основанията и данните, доказващи, че активното(ите) вещество(а), влизащо(и) в състава на продукта, е (са) с добре установена употреба и с приемливо ниво на безопасност и ефикасност.

1.5.2. Заявления по чл. 28 ЗЛПХМ (генерични лекарствени продукти), по чл. 29, ал. 1 (хибридни лекарствени продукти) и по чл. 29, ал. 2 (подобни биологични лекарствени продукти)

Представя се:

1.5.2.1. обобщение на основанията и данните, доказващи, че лекарственият продукт, за който е подадено заявление, е генеричен на референтен лекарствен продукт, хибриден на референтен лекарствен продукт или подобен биологичен лекарствен продукт;

1.5.2.2. данни за датата на разрешаване за употреба на референтния продукт, ако е възможно;

1.5.2.3. декларация, че референтният лекарствен продукт не е под патентна защита на територията на Република България и че срокът по чл. 28, ал. 1 ЗЛПХМ е изтекъл.

1.5.3. Удължаване на защитата на данните

Този раздел се изисква в случаите, когато притежателят на разрешението за употреба/заявителят иска (допълнителна) защита на данните при ново показание или промяна в класификацията, съгласно чл. 28, ал. 7 и чл. 30, ал. 3 ЗЛПХМ.

За защита на данните по чл. 28, ал. 7 ЗЛПХМ се представя доклад, обосноваващ новостта на показанието и значителните клинични предимства в сравнение със съществуващите лечебни възможности по това показание.

За защита на данните по чл. 30, ал. 3 ЗЛПХМ се представя доклад, обосноваващ новостта на показанието и че са проведени значителни неклинични или клинични изпитвания във връзка с това показание.

1.5.4. Извънредни обстоятелства (разрешаване под условие)

За издаване на разрешение за употреба при извънредни обстоятелства по чл. 56 ЗЛПХМ в този раздел се представя обосновка, включваща следните аспекти:

1.5.4.1. невъзможност от страна на заявителя да представи изчерпателни неклинични и клинични данни за ефикасността и безопасността при нормални условия на употреба;

1.5.4.2. списък на неклиничните или клиничните данни, които не могат да бъдат представени изчерпателно;

1.5.4.3. обосновка на основанията за разрешаване за употреба при извънредни обстоятелства;

1.5.4.4. предложения за подробна информация във връзка със специфичните процедури/задължения, които трябва да бъдат изпълнени (процедури, свързани с безопасността, програма за изпитвания, условия за предписване или прилагане, информация за продукта).

1.5.5. Заявления за лекарствени продукти по чл. 32 ЗЛПХМ

Представя се писмо за информирано съгласие от притежателя на разрешението за употреба на лекарствения продукт заявителят да ползва съдържанието на неговите модули 3, 4 и 5 и да има достъп до съдържащата се в тях информация през цялото време, докато продуктът, за който се отнася заявлението, е разрешен за употреба. Ако в такъв случай се ползва и основно досие на активно вещество, се представя и съответно писмо за достъп във връзка със заявлението за разрешаване за употреба на лекарствения продукт.

1.5.6. Ползване на непубликувани данни от неклинични и клинични изпитвания със съгласие на притежателя на правата върху тях

Представя се писмо за информирано съгласие от притежателя на правата върху съответните данни заявителят да ги ползва във връзка със заявлението.

1.6. Оценка на риска за околната среда

Там, където е приложимо, заявленията за разрешения за употреба следва да включват преглед на оценката на риска, в която да се дава оценка относно възможните рискове за околната среда вследствие на използването и/или изхвърлянето на лекарствения продукт, както и предложения за подходящи указания и предупреждения в информацията за продукта (кратката характеристика на продукта, листовката и опаковките). Следва да се обърне внимание на риска за околната среда, свързан с освобождаването на лекарствени продукти, съдържащи или състоящи се от генетично модифицирани организми по смисъла на член 2 от Директива 2001/18/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 12 март 2001 г. относно освобождаването на модифицирани организми в околната среда и отменянето на Директива на Съвета 90/220/ЕИО.

Информацията по отношение на риска за околната среда се представя като допълнение към модул 1.

Информацията се представя в съответствие с разпоредбите на Директива 2001/18/ЕО, като се вземат предвид ръководствата, публикувани от Европейската комисия във връзка с прилагането на същата директива.

Информацията следва да се състои от следното:

1.6.1. увод;

1.6.2. копие от писмено съгласие или съгласия за освобождаване на генетично модифицираните организми в околната среда с научноизследователски и развойни цели съгласно част В от Директива 2001/18/ЕО;

1.6.3. информацията, която се изисква съгласно Приложения II до IV към Директива 2001/18/ЕО, включително методи за откриване и идентифициране, както и уникалния код на генетично модифицирания организъм, плюс всякаква допълнителна информация по отношение на генетично модифицирания организъм или продукта, която е от значение за оценката на риска за околната среда;

1.6.4. доклад за оценката на риска за околната среда в съответствие с Приложение II към Директива 2001/18/ЕО, изготвен на базата на информацията, посочена в Приложения III и IV към Директива 2001/18/ЕО;

1.6.5. заключение с оглед на горепосочената информация, както и на оценката на риска за околната среда; заключението трябва да предлага подходяща стратегия за управление на риска, съдържаща план за наблюдение след издаването на разрешение за употреба и съответните данни, които следва да се включат в кратката характеристика на продукта, в опаковката и листовката по отношение на генетично модифицираните организми и въпросния лекарствен продукт;

1.6.6. подходящи мерки за информиране на обществеността.

Следва също така да се включат и подпис на автора с дата, сведения за образованието, обучението и професионалния му опит, както и декларация за връзката между автора и заявителя.

1.7. Информация по отношение на защита на данните за лекарствени продукти, предназначени за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания

1.7.1. В случай че заявлението се отнася за показание, свързано със състояние, за което има издадено разрешение за употреба на лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания, и е в сила периодът на защита на данните съгласно чл. 8 на Регламент (ЕО) № 141/2000, заявителят трябва да представи критичен доклад, разглеждащ евентуалната "подобност" на лекарствения продукт, за който се отнася заявлението, с разрешения за употреба лекарствен продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания. Докладът трябва да съдържа заключение дали продуктът е подобен, или не е.

1.7.2. В случай че лекарственият продукт, за който се отнася заявлението, е "подобен" на лекарствен продукт, за който е в сила периодът на защита на данните съгласно чл. 8 на Регламент (ЕО) № 141/2000, заявителят трябва да представи и обосновка, показваща, че е в сила някое от изключенията, посочени в чл. 8.3 на същия регламент.

В случай че притежателят на разрешението за употреба на лекарствения продукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания, е дал съгласието си на заявителя, трябва да бъде представено подписано от притежателя на разрешението за употреба писмо, потвърждаващо съгласието му заявителят да подаде заявлението на основание член 8.3, буква "а" на Регламент (ЕО) № 141/2000.

В случай че заявлението се подава на основание член 8.3, буква "б" на Регламент (ЕО) № 141/2000, заявителят трябва да представи доклад, описващ защо снабдяването с разрешения за употреба лекарствен продукт се смята за недостатъчно. В доклада трябва да се опише конкретно недостигът и да се обоснове твърдението, че потребностите на пациентите с показанието за лечение, профилактика или диагностика на рядко заболяване не се покриват. Всички твърдения трябва да са обосновани с качествени и количествени данни.

В случай че заявлението се подава на основание член 8.3, буква "в" на Регламент (ЕО) № 141/2000 (лекарственият продукт, за който се отнася заявлението, е по-безопасен, по-ефикасен или по друг начин клинично превъзхожда разрешения за употреба продукт), заявителят трябва да представи критичен доклад, обосноваващ защо може да се смята, че предлаганият продукт клинично превъзхожда разрешения за употреба продукт, в съответствие с член 8.3, буква "в" на Регламент (ЕО) № 141/2000 и член 3.3, буква "г" на Регламент (ЕО) № 847/2000.

1.8. Информация по отношение на лекарствената безопасност

1.8.1. Система за лекарствена безопасност

Представя се подробно описание на системата за лекарствена безопасност, която ще бъде въведена от заявителя, съгласно чл. 27, ал. 1, т. 12 ЗЛПХМ.

То трябва да включва доказателство, че заявителят разполага с квалифицирано лице, отговарящо за лекарствената безопасност съгласно чл. 186 ЗЛПХМ, и с необходимите средства за съобщаване на всякаква нежелана лекарствена реакция, възникнала в Европейската общност или в трета страна.

Този раздел се изисква при всяко ново заявление (включително за разширяване обхвата на разрешението за употреба).

1.8.2. Система за управление на риска

Представя се подробно описание на системата за управление на риска, която ще бъде въведена от заявителя, съгласно чл. 27, ал. 1, т. 12 ЗЛПХМ.

Подробното описание на системата за управление на риска се представя под формата на европейски план за управление на риска.

Европейски план за управление на риска трябва да се представи при всяко ново разрешаване за употреба на:

1.8.2.1. продукт, съдържащ ново активно вещество;

1.8.2.2. подобен биологичен лекарствен продукт;

1.8.2.3. генеричен/хибриден лекарствен продукт, когато за референтния лекарствен продукт има съмнение относно безопасността, изискващо допълнителни действия за свеждане до минимум на риска или разликите между хибридния и референтния продукт предполагат разлика в рисковете, както и в други случаи по искане на Изпълнителната агенция по лекарствата или ако заявителят смята, че е необходим такъв план.

Планът за управление на риска се представя като самостоятелен документ, придружен от съпътстващи документи, когато е необходимо.

1.9. Информация относно клинични изпитвания

Представя се декларация, че при клиничните изпитвания, проведени извън територията на Европейския съюз, са спазени етичните принципи на добрата клинична практика, както и списък на всички изпитвания (с номера на протоколите), проведени в трети държави, с посочване на съответните държави.

1.10. Административни документи при използване на основно досие на активно вещество

1.10.1. Придружително писмо от производителя на веществото съгласно приложение № 2.2.

1.10.2. Писмо за достъп съгласно приложение №. 2.3.

1.11. Документите, посочени в раздел 6 на приложение № 1, а за хомеопатични лекарствени продукти - документите, посочени в раздел 4 на приложение № 1.1.

1.12. Сертификат за Добра производствена практика или сертификат, удостоверяващ, че производството на лекарствения продукт и на активните вещества, влизащи в състава му, е извършено в съответствие със стандарти, най-малко еквивалентни на стандартите на Добрата производствена практика, издаден от компетентен орган на държава от Европейското икономическо пространство или от държава, с която е в сила споразумение за взаимно признаване на инспекциите.

1.13. Списък на държавите, в които лекарственият продукт е разрешен за употреба

В случай че лекарственият продукт не е разрешен за употреба в държавата на производство, се посочват причините за това.

1.14. Копие от отказ за издаване на разрешение за употреба в държава - членка на Европейския съюз, или в трета държава, придружено с мотиви; информация за временно спиране или за прекратяване на действието на разрешението за употреба

1.15. Списък на всички държави, в които е подадено заявление за разрешаване за употреба

1.16. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е упълномощен представител на лицето по чл. 26 ЗЛПХМ

1.17. Договор между притежателя на разрешението за употреба и отговорните за освобождаване на партиди/производство/внос

1.18. Легализирана декларация, подписана от квалифицираното лице, за съгласие за производство, контрол и т.н., възложено с договор от притежателя на разрешението за употреба (със заверка на подписа и правомощията на квалифицираното лице).

Приложение № 2.1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"

Изисквания към формата и съдържанието на кратка характеристика на продукта

Това приложение трябва да се използва заедно със съответните ръководства на Европейската агенция по лекарствата, по-специално с "Ръководство за кратката характеристика на продукта".

За всяко количество на активното вещество в дозова единица, %, определена маса или обем, както и за всяка лекарствена форма се представят отделни кратки характеристики, в които се съдържат всички видове опаковки по отношение на количеството и лекарствената форма.

Стандартните текстове, включени в това приложение, трябва да се използват, когато това е необходимо. Ако заявителят се отклонява от тези текстове поради спецификата на продукта, различните или допълнителните текстове ще се разглеждат на базата на всеки отделен случай.

1. Име на лекарствения продукт

Посочват се име (свободно избрано), количество на активното вещество в дозова единица, %, определена маса или обем, лекарствена форма.

Не се поставят символи като ® ТМ в текста; "таблетки" и "капсули" се изписват в множествено число.

2. Качествен и количествен състав

Посочва се името на активното вещество(а) на български език и в скоби на английски език с курсив.

Посочват се качественият и количественият състав на активното вещество и помощните вещества, които са от значение за правилното приложение на продукта. Използва се общоприетото или химичното име. Виж също "Ръководство за помощните вещества", том 3 на "Правила на Европейската общност за лекарствени продукти" (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union).

Включва се текст "За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1."

3. Лекарствена форма

Лекарствената форма се посочва в единствено число според "стандартните термини", публикувани от Съвета на Европа. Когато има кратък стандартен термин за използване върху малки по размер първични опаковки, той се изписва в скоби.

Дава се описание на външния вид на лекарствената форма, такава каквато ще бъде на пазара, включително информация за рН и осмолалитет.

Информация за външния вид след разтваряне/суспендиране на парентерални разтвори се посочва в точка 6.6.

Когато е необходимо, се използват следните текстове "Делителната черта е за подпомагане на счупването с цел да се улесни поглъщането, а не за да разделя на равни дози" или "Таблетката може да бъде разделена на две равни половини".

4. Клинични данни

4.1. Терапевтични показания

Когато е приложимо, се използва следният текст "Този лекарствен продукт е предназначен само за диагностични цели."

Резултати от клинични изпитвания се посочват в т. 5.1.

4.2. Дозировка и начин на приложение

В случаите на ограничено лекарско предписание тази точка започва с посочване на условията.

Начинът на приложение включва указания за правилна употреба от медицински специалисти или от пациента. По-подробни практически указания за пациента могат да се включат в листовката, например за инхалатори, подкожно самоинжектиране.

Указания за приготвяне се посочват в т. 6.6 или в т. 12 и се прави препратка тук.

Когато е приложимо, се използват някои от следните текстове:

"Не се препоръчва употребата на (свободно избрано име) при деца над/под (Y години) поради липсата на/недостатъчни данни за безопасността и/или ефикасността" (вж. т. 5.1/5.2).

"Опитът при деца е ограничен."

"Липсва опит при деца" (вж. т. 4.4/5.2).

"(Свободно избрано име) няма подходящи показания за употреба при деца."

"(Свободно избрано име) е противопоказан при деца" (вж. т. 4.3).

4.3. Противопоказания

Когато е приложимо, се използва следният текст "Свръхчувствителност към активното вещество/а или към някое от помощните вещества или (име на остатъчното/ите вещество/а)".

4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Когато е приложимо, се използва някой от следните текстове:

"Няма проучвания за взаимодействията".

"Проучвания за взаимодействията има само при възрастни".

4.6. Бременност и кърмене

Използва се специфичното изразяване за бременност и кърмене (вж. Приложение I на "Ръководство за кратката характеристика на продукта" от "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2С).

Резултати от изпитвания за репродуктивна токсичност се включват в т. 5.3 и ако е необходимо, се прави препратка тук.

4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Когато е приложимо, се използва някой от следните текстове:

"(Свободно избрано име) не повлиява или повлиява пренебрежимо/повлиява в малка до умерена степен/повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини".

"Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини".

"Не е приложимо".

4.8. Нежелани лекарствени реакции

Използва се Конвенция за честота и системо-органна класификация от база данни на медицински речник за регулаторна дейност (MedDRA frequency convention and system organ class database).

При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на сериозността.

4.9. Предозиране

Описват се симптомите, спешните процедури и антидоти (ако има такива) в случаите на предозиране.

Когато е приложимо, се използва текстът "Няма съобщения за случаи на предозиране".

5. Фармакологични свойства

5.1. Фармакодинамични свойства

Посочва се фармакотерапевтичната група: "група (възможно най-ниското ниво)", ATC код: "код".

За продукти, одобрени при "извънредни обстоятелства", се включва следният текст: "Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при "извънредни обстоятелства".

Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта/по научни съображения/ по етични причини до момента не е възможно да се разполага с пълната информация за този продукт.

Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и ще актуализира тази кратка характеристика на продукта според изискванията."

5.2. Фармакокинетични свойства

5.3. Предклинични данни за безопасност

Когато е необходимо се използват някои от следните текстове:

"Неклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност".

"При неклиничните изпитвания ефекти се наблюдават само при експозиции, за които се счита, че са в достатъчна степен по-големи спрямо максималната експозиция при хора, което показва малко значение за клиничната употреба".

"Следните нежелани реакции, които не се наблюдават при клиничните изпитвания, се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция, и с възможно значение за клиничната употреба".

6. Фармацевтични данни

6.1. Списък на помощните вещества

Всяко се изписва на отделен ред според различните части на продукта.

Името на помощното(ите) вещество(а) се изписва на български език.

6.2. Несъвместимости

Използва се някой от следните текстове:

"Не е приложимо".

"При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти".

"Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти с изключение на тези, посочени в т. 6.6".

6.3. Срок на годност

Посочва се срокът на годност на крайния продукт и срокът на годност след отваряне и/или разтваряне/суспендиране/разреждане. Посочва се само един цялостен срок на годност, независимо че различните компоненти на продукта може да имат различен срок на годност (например прах и разтворител).

Срокът се посочва като ".../6 месеца/1 година/18 месеца/2 години/30 месеца/3 години/...".

6.4. Специални условия на съхранение

Условията на съхранение се изписват според термините, приети от Изпълнителната агенция по лекарствата.

Посочват се общите условия на съхранение на крайния продукт с препратка към т. 6.3, когато е необходимо: "За условията на съхранение на разтворения/суспендирания/разредения лекарствен продукт, вж. т. 6.3".

6.5. Данни за опаковката

Изброяват се всички видове опаковки. Когато е приложимо, се добавя текстът: "Не всички видови опаковки могат да бъдат пуснати в продажба".

6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне/и работа

Когато е необходимо, се посочват практически указания за приготвяне и работа с продукта, включително изхвърлянето на лекарствения продукт и на отпадните материали от неговото използване.

Използва се някой от следните текстове:

"Няма специални изисквания".

"Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания".

7. Притежател на разрешението за употреба

Посочват се името и адресът. Името на държавата се изписва на български език. Посочват се телефон, факс или електронна поща. Не се посочва web страница.

8. Номер(а) на разрешението за употреба

Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след издаването на разрешение за употреба.

9. Дата на първо разрешаване/подновяване на разрешението за употреба

Използва се едно от следните обозначения:

"ДД/ММ/ГГГГ"; "ДДД месец ГГГГ".

Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след издаването на разрешение за употреба или след подновяването му.

Датата трябва да съответства на първоначалното разрешение на съответния лекарствен продукт. Тя не трябва да отразява одобренията на отделните количества на активното вещество в дозова единица, %, определена маса или обем/разновидностите, получени чрез последващи промени и/или разширяване на разрешението за употреба.

Посочват се както датата на първоначалното разрешение за употреба, така и датата на (последното) му подновяване, ако е подновено, по начина, показан в следния пример:

Дата на първо разрешение: 3 април 1985 г.

Дата на последно подновяване: 3 април 2000 г.

10. Дата на актуализиране на текста

Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след отпечатването на промяна в кратката характеристика на продукта по следния начин:

"ММ/ГГГГ"

11. Дозиметрия

Тази точка се попълва за радиофармацевтици. Включват се подробни данни от вътрешната радиационна дозиметрия.

12. Инструкции за приготвяне на радиофармацевтици

Тази точка се попълва за радиофармацевтици. Включват се подробни указания за екстемпоралното приготвяне и контрола на качеството на такива препарати и когато е приложимо, максималното време на съхранение, през което всякакъв междинен препарат като елуат или готов за употреба лекарствен препарат ще отговарят на неговата спецификация.