Наредба за разрешаване на продукти за растителна защита

Да се докладват резултатите от потвърждаването от независима лаборатория.

Да се определи и докладва границата на определяне, включително индивидуалното и средното възстановяване. Да се определи експериментално и да се докладва цялостното стандартно относително отклонение, както и стандартното относително отклонение за всяко фортифицирано ниво.

4.2.2. Остатъчни количества в почвата

Да се представят методи за анализ на почви за активната съставка и/или съответните метаболитни продукти.

Специфичността на методите да позволява определяне на активната съставка и/или съответните метаболитни продукти посредством допълнителен метод за потвърждение, ако е възможно.

Експериментално да се определят и докладват повторяемостта, възстановяването и границата на определяне, включително индивидуалното и средното възстановяване, цялостното стандартно относително отклонение, както и стандартното относително отклонение за всяко фортифицирано ниво.

Препоръчваната граница на определяне не трябва да надвишава концентрация, която представлява опасност от излагане на нецелеви организми или фитотоксични въздействия. Нормално препоръчваната граница на определяне не трябва да надвишава 0,05 mg/kg.

4.2.3. Остатъчни количества във води (включително питейни води, подпочвени води и водоеми)

Да се представят методи за анализ на води за активната съставка и/или съответните метаболитни продукти.

Специфичността на методите да позволява определяне на активната съставка и/или съответните метаболитни продукти посредством допълнителен метод за потвърждение, ако е приложимо.

Експериментално да се определят и докладват повторяемостта, възстановяването и границата на определяне, включително индивидуалното и средното възстановяване, цялостното стандартно относително отклонение, както и стандартното относително отклонение за всяко фортифицирано ниво.

За питейни води препоръчваната граница на определяне не трябва да надвишава 0,1 µg/l. За водоеми препоръчваната граница на определяне не трябва да надвишава концентрация, която въздейства на нецелеви организми и се смята за неприемлива в съответствие с изискванията на приложение № 4.

4.2.4. Остатъчни количества в атмосферата

Да се представят методи за анализ на активното вещество и/или съответни метаболитни продукти в атмосферата, образувани по време или малко след третирането, освен ако бъде обосновано, че няма да има въздействие върху оператори, работници и присъстващи наблизо хора.

Специфичността на методите да позволява определяне на активната съставка и/или съответните метаболитни продукти посредством допълнителен метод за потвърждение, ако е приложимо.

Експериментално да се определят и докладват повторяемостта, възстановяването и границата на определяне, включително индивидуалното и средното възстановяване. Да се определят и докладват цялостното стандартно относително отклонение, както и стандартното относително отклонение за всяко фортифицирано ниво.

Препоръчваната граница на определяне да взема предвид съответните безопасни за здравето гранични стойности или съответните нива на въздействие.

4.2.5. Остатъчни количества в телесни течности и тъкани

Когато едно активно вещество е класифицирано като токсично или високотоксично, да се посочат подходящи аналитични методи.

Специфичността на методите да позволява определяне на активната съставка и/или съответните метаболитни продукти посредством допълнителен метод за потвърждение, ако е възможно.

Експериментално да се определят и докладват повторяемостта, възстановяването и границата на определяне, включително индивидуалното и средното възстановяване. Да се определи и докладва цялостното стандартно относително отклонение, както и стандартното относително отклонение за всяко фортифицирано ниво.

Въведение

а) Осигурената информация заедно с информацията за един или повече продукти, съдържащи активното вещество, трябва да е достатъчна, за да позволи извършването на оценка на рисковете за хора, свързани с боравенето и употребата на продуктите за растителна защита, съдържащи активното вещество, и риска за хора, възникващ от остатъчни количества в храна и вода. Освен това осигурената информация да е достатъчна, за да:

- позволи вземане на решение дали активното вещество може да бъде включено в списъка по чл. 15, ал. 1, т. 1 ЗЗР;

- уточни подходящите условия или ограничения, свързани с всяко включване в списъка по чл. 15, ал. 1, т. 1 ЗЗР;

- класифицира активното вещество като опасно;

- установи съответен приемлив дневен прием (ADI) ниво за хора;

- установи приемливи нива на излагане на оператора (AOEL);

- уточни символите за опасност, индикациите за опасност и фазите на риск и безопасност за защитата на хора, животни и околната среда, които ще фигурират върху опаковката (контейнерите);

- идентифицира съответни мерки за първа помощ, както и приложни диагностични и терапевтични мерки, които да се прилагат в случай на отравяне на хора, и

- позволи извършването на оценка на естеството и степента на рисковете за хора, животни (видове нормално отглеждани, държани или консумирани от хора) и на рисковете за други гръбначни видове, които не са обект на борба.

б) Необходимо е да се изследват и докладват всички потенциално отрицателни въздействия, открити по време на рутинни токсикологични изследвания (включително въздействия върху органи и специални системи като имунотоксичност и невротоксичност), и да се извършат и докладват допълнителните изследвания, които могат да се окажат необходими за изследването на вероятните механизми, да се установят нивата, при които не се забелязват отрицателни въздействия (NOAELS), и да се оцени значението на тези въздействия. Да се докладват всички налични биологически данни и информация, свързани с оценката на токсикологичния профил на изследваното вещество.

в) В контекста на възможното влияние на онечистванията върху токсикологичното поведение е особено важно за всяко представено изследване да се осигури подробно описание (спецификация) на използвания материал в съответствие с изискванията на раздел 1, т. 11. Изследванията да се извършват, като се използва активно вещество от спецификацията, която ще се използва при производството на продуктите, които ще бъдат разрешени, освен когато се изисква или позволява радиоактивен материал.

г) Когато се извършват изследвания с използване на активно вещество, произведено в лабораторията или в пилотна производствена система, за целите на токсикологичните изследвания и оценка изследванията да се повторят, като се използва произведеното активно вещество, освен ако е обосновано, че използваният при изследванията материал е същият. В случай на несигурност да се проведат подходящи други изследвания, които да послужат като основа за решение дали е необходимо повторение на изследванията.

д) В случай на изследвания, при които дозата се увеличава с времето, е за предпочитане дозирането да се извършва от една партида от активно вещество, ако стабилността позволява.

е) За всички изследвания да се докладва действително постигнатата доза в mg/kg телесно тегло, както и в други подходящи единици. Когато дозата се приема с диетата, изследваната съставка трябва да е равномерно разпределена в диетата.

ж) Когато вследствие на метаболизъм или други процеси във или върху третирани растения или вследствие на преработка на третирани продукти крайните остатъчни количества (на които ще бъдат изложени консуматорите или работниците, както е дефинирано в приложение № 3, т. 7.2.3) съдържат вещество, което не е самото активно вещество и което не е идентифицирано като метаболитен продукт при бозайници, е необходимо да се извършат изследвания за токсичността на тези съставки на крайните остатъчни количества, освен ако се демонстрира, че излагането на консуматора или работника на тези вещества не представлява съответен риск за здравето. Токсикокинетични и метаболитни изследвания, свързани с метаболитни продукти и продукти на разлагането, да се извършват само когато токсичните находки в метаболитния продукт не могат да се оценят посредством наличните резултати, свързани с активното вещество.

з) Приемането на изследваното вещество зависи от основните пътища на излагане. В случаи, когато излагането е основно на газ, е по-подходящо да се извършат дихателни, а не орални изследвания.

5.1. Изследвания на абсорбцията, разпределението, отделянето на екскременти и метаболизма при бозайници

В тази област обикновено се изискват крайно ограничени данни, както е описано по-долу, сведени до изследване на един вид (обикновено плъхове). Тези данни осигуряват полезна информация за схемата и интерпретацията на последващите изследвания за токсичност. Трябва обаче да се помни, че информацията за различията при междинните видове може да се окаже критична при екстраполацията на данни от животни към хора и информацията за проникване през кожата, абсорбцията, разпределението, отделянето на екскременти и метаболизма може да се окаже полезна при оценката на риска за оператора. Не е възможно да се уточнят подробни изисквания към данните за всички области, тъй като точните изисквания зависят от резултатите, получени за всяко отделно изследвано вещество.

Цел на изследването

Изследванията трябва да осигурят достатъчно данни, за да позволят:

- оценка на скоростта и степента на абсорбция;

- разпределението в тъканите и скоростта и степента на отделяне на екскрементите на изследваното вещество и съответните метаболитни продукти;

- идентификация на метаболитните продукти и пътищата на метаболизма.

Да се изследва въздействието на нивото на дозата върху тези параметри и дали резултатите се различават при еднократни и неколкократни дози.

Обстоятелства, при които се изисква изследване

Да се изследват и докладват токсикокинетиката при еднократна доза, нивата при поне две дози, както и при неколкократни дози при плъхове (орално приемане). В някои случаи може да се наложи извършването на допълнителни изследвания върху други видове (като кози или кокошки).

5.2. Остра токсичност

Представените и оценените изследвания, данни и информация да са достатъчни, за да позволят идентификацията на въздействия след еднократно излагане на активното вещество и в частност да установят или посочат:

- токсичността на активното вещество;

- продължителността и характеристиките на въздействията с пълни подробности за промените в поведението и вероятните макроскопски послесмъртни патологични находки;

- където е възможно - механизъм на токсичното действие, и

- относителните опасности, свързани с различните пътища на въздействие.

Доколкото ударението трябва да се постави върху оценката на обхватите на токсичност, генерираната информация освен това трябва да позволява активното вещество да бъде класифицирано в съответствие с изискванията на НРНКОЕХВП. Информацията, генерирана посредством изследване за остра токсичност, е особено ценна при оценката на опасности, които могат да възникнат при аварийни ситуации.

5.2.1. Орално изследване

Обстоятелства, при които се изисква изследване

Винаги да се докладва острата орална токсичност на активното вещество.

Указания за изследване

Изследването за орална токсичност да бъде проведено в съответствие с изискванията на НРНКОЕХВП, метод B1 и B1 bis.

5.2.2. Кожно изследване

Обстоятелства, при които се изисква изследване

Винаги да се докладва острата кожна токсичност на активното вещество.

Указания за изследване

Да се изследват и локалните, и системните въздействия. Изследването трябва да се извърши в съответствие с НРНКОЕХВП, метод В.

5.2.3. Изследване при вдишване

Обстоятелства, при които се изисква изследване

Да се докладва токсичността при вдишване на активното вещество, когато активното вещество:

- е газ или втечнен газ;

- ще се използва като фумигант;

- е включено в препарат, отделящ дим, аерозол или пара;

- ще се използва с оборудване за мъгла;

- има налягане на изпаряване > 1 x 10-2 Pa и е включено в продуктите, използвани в затворени пространства, като складове или оранжерии;

- ще бъде включено в прахообразни продукти, съдържащи значително количество частици с диаметър < 50 µm (> 1 на сто на база тегло), или

- ще бъде включено в продукти, прилагани по начин, който генерира значително количество частици или капки с диаметър < 50 µm (> 1 на сто на база тегло).

5.2.4. Изследване за раздразнение на кожата

Цел на изследването

Изследването определя възможността на активното вещество да дразни кожата, включително наблюдавания потенциал за обратимост на раздразнението.

Обстоятелства, при които се изисква изследване

Да се определи способността на активното вещество да дразни кожата, освен когато е възможно, както е посочено в указанията за изследване, да възникнат силни раздразнения на кожата или тези въздействия да бъдат изключени.

Ръководство за изследване

Острото кожно раздразнение се провежда в съответствие с изискванията на НРНКОЕХВП, метод B4.

5.2.5. Изследване за раздразнения на очите

Цел на изследването

Изследването определя потенциала на активното вещество да дразни очите, включително наблюдавания потенциал за обратимост на раздразнението.

Обстоятелства, при които се изисква изследване

Изследванията за раздразнения на очите да се извършват винаги, когато е възможно, както е посочено в указанията за изследване, да възникнат тежки дразнения на очите.

Ръководство за изследване

Острото очно раздразнение се определя в съответствие с ЕС, метод B5.

5.2.6. Изследване за повишена чувствителност на кожата

Цел на изследването

Изследването дава достатъчна информация за оценка на потенциала на активното вещество да предизвика реакции на повишена чувствителност на кожата.

Обстоятелства, при които се изисква изследване

Изследването трябва да се извършва винаги, освен когато е известно, че веществото предизвиква повишена чувствителност на кожата.

Ръководство за изследване

Изследването трябва да се извърши в съответствие с ЕС, метод B6.

5.3. Краткосрочна токсичност

Изследванията за краткосрочна токсичност трябва да са проведени така, че да осигуряват информация за количеството активно вещество, което може да се понесе без токсични въздействия при условията на изследването. Тези изследвания осигуряват полезни данни за рисковете от боравенето със и употребата на продукти, съдържащи активното вещество. В частност краткосрочните изследвания осигуряват важна информация за възможните кумулативни действия на активното вещество и рисковете за работници, подложени на интензивно излагане. Освен това краткосрочните изследвания осигуряват полезна информация за провеждането на изследванията за хронична токсичност.

Представените и оценените изследвания, данни и информация да са достатъчни, за да позволят идентификация на въздействията след многократно излагане на въздействието на активното вещество, и в частност да установят или посочат:

- връзката между дозата и отрицателните въздействия;

- токсичността на активното вещество, включително, където е възможно, NOEAL;

- органи на въздействие, където е възможно;

- продължителността и характеристиките на отравянето с пълни подробности за промените в поведението и възможните послесмъртни патологични находки;

- специфичните токсични въздействия и патологични промени;

- където е възможно, постоянството и обратимостта на определени наблюдавани токсични въздействия след прекратяване на въздействието;

- където е възможно, вида на токсичното действие, и

- относителните опасности, свързани с различните пътища на въздействие.

5.3.1. Орално 28-дневно изследване

Обстоятелства, при които се изисква изследване

Въпреки че не е задължително да се извършват 28-дневни краткосрочни изследвания, те са полезни за определяне на обхвата. Когато са проведени, да се докладват, тъй като резултатите могат да са особено полезни за идентификацията на адаптивните реакции, които могат да се маскират при изследвания за хронична токсичност.

Ръководство за изследване

Изследването трябва да се извърши в съответствие с ЕС, метод B7.

5.3.2. Орално 90-дневно изследване

Обстоятелства, при които се изисква изследване

Винаги да се докладва краткосрочната орална токсичност (90 дни) на активното вещество за плъхове и кучета. Когато са налице доказателства, че кучетата са значително по-чувствителни, и когато има вероятност тези данни да са от полза при екстраполацията на резултати, получени при хора, да се извършат и докладват изследвания на токсичността за 12 месеца.

Ръководство за изследване

Изследването трябва да се извърши в съответствие с разпоредбите на НРНКОЕХВП - тест за субхронична орална токсичност.

5.3.3. Други пътища

Обстоятелства, при които се изисква изследване

За оценката на излагането на оператора може да се окажат полезни допълнителни кожни изследвания.

За летливи вещества (налягане при изпаряване >10-2 Pa) се изисква експертна преценка, за да се реши дали краткосрочните изследвания да бъдат извършени посредством орално или дихателно излагане.

Ръководства за изследвания:

- 28-дневно кожно: НРНКОЕХВП, метод В9;

- 90-дневно кожно: НРНКОЕХВП - изследване за субхронична дермална токсичност;

- 28-дневно дихателно: НРНКОЕХВП, метод В8;

- 90-дневно дихателно: НРНКОЕХВП - изследване за субхронична инхалационна токсичност.

5.4. Изследване за генотоксичност

Цел на изследването

Тези изследвания са полезни за:

- прогнозата за генотоксичния потенциал;

- ранната идентификация на генотоксични карциногени;

- изясняването на механизма на действие на някои карциногени.

За да се избегнат реакции, които са артефакти от тестовата система, да не се прилагат повишени токсични дози нито при in vitro, нито при in vivo образци за мутагенност. Този подход да се счита за общо указание. Важно е да се приложи гъвкав подход с подбор на последващите изследвания в зависимост от интерпретацията на резултатите на предишните стадии.

5.4.1. In vitro изследвания

Обстоятелства, при които се изискват изследвания

Винаги трябва да се извършват in vitro изследвания за мутагенност (бактериални образци за генетична мутация, изследване за кластогенност в клетки от бозайници и изследване за генетични мутации в клетки от бозайници).

Ръководство за изследвания

- анализ на обратната мутация при Salmonella Typhimurium - НРНКОЕХВП, метод В14;

- in vitro изследване за цитогенетика при бозайници - НРНКОЕХВП, метод В10;

- in vitro изследване за генетична мутация при клетки от бозайници - НРНКОЕХВП.

5.4.2. In vivo изследвания в соматични клетки

Обстоятелства, при които се изискват изследвания

Ако всички резултати от in vitro изследванията са отрицателни, да се проведат последващи изследвания, като се вземе предвид цялата налична друга приложима информация (включително токсикокинетични, токсикодинамични и физико-химични данни и данни за аналогични вещества). Изследването може да е изследване in vivo или in vitro с различна метаболитна система от използваните преди това.

Ако in vitro цитогенетичното изследване е положително, да се извърши in vivo изследване със соматични клетки (метафазов анализ на костен мозък от гризач или микроядрено изследване при гризачи).

Ако което и да е от in vitro изследванията за генетична мутация е положително, да се извърши in vivo изследване за изследване на анормален ДНК синтез или изследване на мишки.

Ръководства за изследвания

Приемливи указания за изследвания са:

- микроядрено изследване съгласно НРНКОЕХВП, метод В12;

- изследване на голи мишки съгласно НРНКОЕХВП;

- in vivo цитогенетично изследване на костен мозък от бозайник, хромозомен анализ съгласно НРНКОЕХВП, метод В11.

5.4.3. In vivo изследвания в зародишни клетки

Обстоятелства, при които се изискват изследвания

Когато който и да е резултат от in vivo изследване на соматични клетки е положителен, е оправдано извършване на in vivo изследване за въздействията върху зародишни клетки. Необходимостта от извършване на тези изследвания следва да се преценява за всеки случай поотделно, като се вземе предвид информацията за токсикокинетиката, употребата и очакваното въздействие. Подходящите изследвания трябва да изследват взаимодействието с ДНК (като доминантния летален образец), да обърнат внимание на потенциала за наследени въздействия и вероятно да извършат количествена оценка на наследствените въздействия. Приема се, че поради сложността си количествените изследвания изискват сериозна обосновка.

5.5. Дългосрочна токсичност и карциногенност

Цел на изследването

Извършените и докладваните дългосрочни изследвания заедно с други приложими данни и информация за активното вещество трябва да са достатъчни, за да позволят идентификация на въздействията след повтарящо се въздействие на активното вещество, и в частност да са достатъчни:

- да идентифицират отрицателните въздействия вследствие на излагане на активното вещество;

- да идентифицират целевите органи, където е приложимо;

- да установят връзката доза-реакция;

- да идентифицират промените в наблюдаваните токсични признаци и прояви, и

- да установят NOAEL.

По същия начин изследванията за карциногенност заедно с други приложими данни и информация за активното вещество да са достатъчни, за да позволят оценка на опасностите за хора след повтарящо се излагане на активното вещество, и в частност да са достатъчни:

- да идентифицират карциногенните въздействия вследствие на излагане на въздействието на активното вещество;

- да установят вида и органа, в който са възникнали тумори;

- да установят връзката доза-реакция, и

- за негенотоксични карциногени да идентифицират максималната доза, която не предизвиква отрицателно въздействие (прагова доза).

Обстоятелства, при които се изискват изследвания

Да се определи дългосрочната токсичност и карциногенност на всички активни вещества. Ако в изключителни обстоятелства се твърди, че такива изследвания не са необходими, твърдението трябва да се обоснове напълно, а именно токсикокинетичните данни да показват, че не възниква абсорбция на активното вещество през червата, кожата или дихателната система.

Условия на изследването

Изследванията за дългосрочна орална токсичност и карциногенност (две години) на активното вещество да се извършват посредством изследвания върху плъхове; тези изследвания могат да се комбинират.

Да се извърши изследване на карциногенността на активното вещество посредством изследвания върху мишки.

Когато се предполага негенотоксичен механизъм на карциногенност, да се опише добре обоснован случай, подкрепен със съответни експериментални данни, включително необходимите за изясняване на възможния механизъм.

Доколкото стандартните референтни точки за реакции на третиране са равностойни контролни данни, историческите контролни данни може да се окажат полезни при интерпретацията на определени изследвания за карциногенност. Където са налице, историческите контролни данни трябва да са за същите видове и щамове, да са получени при сходни условия и да са от съвременни изследвания. Представената информация за историческите контролни данни да включва:

- идентификация на вида и щама, име на доставчика и идентификация на специфичната колония, ако доставчикът оперира в повече от едно географско място;

- име на лабораторията и датите, на които е било извършено изследването;

- описание на общите условия, при които са били изследвани животните, включително вида или името на диетата и където е възможно, консумираното количество;

- приблизителна възраст в дни на контролните животни в началото на изследването и в момента на убиването или смъртта им;