Наредба за разрешаване на продукти за растителна защита

- описание на модела на смъртност в контролната група по време или в края на изследването и други важни наблюдения (т.е. болести, инфекции);

- име на лабораторията и на изследващия научен работник, провеждащ изследванията, отговарящ за събирането и интерпретацията на патологичните данни от изследването, и

- изявление за естеството на туморите, което може да е комбинирано, за да даде данни за заболеваемостта.

Дозите при изследване, включително най-високите дози, трябва да се подбират въз основа на резултатите от краткосрочните изследвания и когато е приложимо, по време на планирането на въпросните изследвания въз основа на метаболизма и токсикокинетичните данни. Най-високите дози при изследването на карциногенността трябва да предизвикват симптоми на минимална токсичност, като слабо намаление в натрупването на тегло (по-малко от 10 на сто), без да причиняват некроза на тъканите или метаболитно насищане и без да променят съществено нормалната продължителност на живота поради въздействия, различни от тумори. Ако изследването за дългосрочна токсичност е извършено отделно, най-високата доза трябва да причини симптоми на токсичност, без да предизвиква повишена смъртност. По-високи дози, причиняващи повишена токсичност, не се вземат предвид при оценките, които ще се извършват.

В събраните данни и компилации от доклади да не се комбинира заболеваемостта от доброкачествени и злокачествени тумори, освен ако са налице безспорни доказателства, че доброкачествените тумори с времето стават злокачествени. Също така за целта на докладите не трябва да се комбинират различни неасоциирани тумори, възникнали в един орган, без значение дали са доброкачествени или злокачествени. За да се избегне объркване, в номенклатурата и докладването на тумори да се използва терминологията на Американската асоциация на токсикологичните патолози(1) или Хановерския регистър на туморите (RENI). Използваната система трябва да се идентифицира.

Много е важно биологичният материал, избран за хистопатологично изследване, да включва материал, даващ допълнителна информация за поражения, идентифицирани по време на макроскопското патологично изследване. Където е приложимо и възможно за изясняване на механизма на действие, да се извършат и докладват специални хистологични (багрилни) методи, хистохимични методи и изследвания с електронен микроскоп.

Указания за изследване

Изследванията да се извършват за хронична токсичност, за карциногенност и комбинирано изследване за хронична токсичност/карциногенност.

5.6. Репродуктивна токсичност

Отрицателните въздействия върху репродуктивността са два основни вида:

- увреждане на мъжката или женската плодовитост, и

- въздействия върху нормалното развитие на потомството (токсичност при развитието).

Да се изследват и докладват възможните въздействия върху всички аспекти на репродуктивната физиология при двата пола, както и възможните въздействия върху развитието преди раждането и след него. Ако в изключителни обстоятелства се твърди, че такива изследвания не са необходими, твърдението трябва да се обоснове напълно.

Доколкото стандартните референтни точки за реакции на третиране са равностойни контролни данни, историческите контролни данни може да се окажат полезни при интерпретацията на определени изследвания за карциногенност. Където са налице, историческите контролни данни трябва да са за същите видове и щамове, да са получени при сходни условия и да са от скорошни изследвания. Представената информация за историческите контролни данни да включва:

- идентификация на вида и щама, име на доставчика и идентификация на специфичната колония, ако доставчикът оперира в повече от едно географски места;

- име на лабораторията и датите, на които е било извършено изследването;

- описание на общите условия, при които са били изследвани животните, включително вида или името на диетата, и където е възможно, консумираното количество;

- приблизителна възраст в дни на контролните животни в началото на изследването и в момента на убиването или смъртта им;

- описание на модела на смъртност в контролната група по време или в края на изследването и други важни наблюдения (т.е. болести, инфекции);

- име на лабораторията и изследващия учен, отговарящ за събирането и интерпретацията на токсикологичните данни от изследването.

5.6.1. Изследвания на няколко поколения

Цел на изследването

Докладваните изследвания заедно с други съответни данни и информация за активното вещество да са достатъчни, за да позволят идентификация на въздействията върху репродукцията след повтарящо се излагане на активното вещество, и в частност да са достатъчни:

- да идентифицират преките и непреките въздействия върху репродукцията, възникващи от излагане на активното вещество;

- да идентифицират всяко засилване на общи токсични въздействия (забелязани по време на изследванията за краткосрочна и хронична токсичност);

- да установи връзката доза-реакция, да идентифицира промените в наблюдаваните токсични признаци и прояви, и

- да установи NOAEL.

Обстоятелства, при които се изискват изследвания

Винаги да се докладват изследвания за репродуктивна токсичност при плъхове поне при две поколения.

Указания за изследване

Изследванията да се извършват за репродуктивна токсичност при плъхове при две поколения. Освен това да се докладва теглото на репродуктивните органи.

Допълнителни изследвания

Където е необходимо за по-добра интерпретация на въздействията върху репродукцията и доколкото тази информация още не е налична, може да се наложат допълнителни изследвания с цел осигуряване на следната информация:

- отделни изследвания при двата пола;

- трисегментни схеми;

- доминантен летален образец за мъжка плодовитост;

- кръстосано сношаване на третирани мъжки екземпляри с нетретирани женски и обратно;

- въздействия върху сперматогенезата;

- въздействия върху оогенезата;

- спонтанна мобилност на спермата, подвижност и морфология, и

- изследване на хормоналната активност.

5.6.2. Изследвания за токсичност при развитието

Цел на изследването

Докладваните изследвания заедно с други приложими данни и информация за активното вещество да са достатъчни, за да позволят идентификация на въздействията върху ембрионалното и феталното развитие след повтарящо се въздействие на активното вещество, и в частност да са достатъчни:

- да идентифицират преките и непреките въздействия върху ембрионалното и феталното развитие в резултат от въздействието на активното вещество;

- да идентифицират всяка токсичност за майката;

- да установи връзката между наблюдаваните реакции и дозата при родителите, майките и потомството;

- да идентифицират промените в наблюдаваните токсични признаци и прояви, и

- да установи NOAEL.

Нещо повече, изследванията дават допълнителна информация за всяко увеличаване на общото токсично въздействие върху бременни животни.

Обстоятелства, при които се изискват изследвания

Винаги трябва да се провеждат изследвания.

Условия на изследването

Да се определи токсичността при развитие при плъхове и зайци при орално приемане. Малформациите и вариациите да се докладват отделно. В доклада да се даде речник на терминологията и диагностичните принципи за малформациите и вариациите.

Указания за изследване

Да се извършат тестове за тератогенност при гризачи и други.

5.7. Изследвания за късна невротоксичност

Цел на изследването

Изследването да осигури достатъчно данни за оценка, ако активното вещество може да предизвика късна невротоксичност след силно въздействие.

Обстоятелства, при които се изискват изследвания

Тези изследвания трябва да се извършват за вещества със сходни или родствени структури на тези, които предизвикват късна невротоксичност, като например органофосфатите.

Указания за изследвания

Изследването да бъде проведено в съответствие с OECD Ръководство 418.

5.8. Други токсикологични изследвания

5.8.1. Изследвания за токсичност на метаболитни продукти, както е посочено във въведението.

Допълнителните изследвания не са обичайно изискване, когато са свързани с вещества, различни от активното вещество.

Решението за извършване на допълнителни изследвания се взема конкретно за всеки случай.

5.8.2. Допълнителни изследвания на активното вещество

В определени случаи се налага извършване на допълнителни изследвания за изясняване на наблюдаваните въздействия. Тези изследвания могат да включват:

- изследвания на абсорбцията, разпределението, екскрецията и метаболизма;

- изследвания на невротоксичния потенциал;

- изследвания на имунотоксикологичния потенциал;

- изследвания при други начини на прилагане.

Решението за извършване на допълнителни изследвания се взема конкретно за всеки случай, като се вземат предвид резултатите, наличните токсикологични и метаболитни изследвания и най-важните пътища на излагане.

Изискваните изследвания да се структурират индивидуално според отделните параметри, които трябва да се изследват, и спрямо целите, които трябва да се постигнат.

5.9. Медицински данни

Където е възможно, да се представят данни и информация, свързани с разпознаването на симптомите на отравяне на работещите с биологични, химични и физични агенти, и да се посочат мерки за първа помощ и лечение/изследвания. Да се представят специфични резултати от изследванията с животни на противоотровите или фармакологичната безопасност. Където е възможно, да се изследва и докладва ефикасността на потенциалния антагонист на отравянето.

Където има данни и те са с необходимото качество, данните и информацията, свързани с въздействието при излагане на хора, са особено ценни за потвърждаване валидността на екстраполациите и заключенията, свързани с органите, изложени на въздействие, връзките доза-реакция и обратимостта на токсичните въздействия. Такива данни могат да се генерират след излагане по време на злополука или по време на работа.

5.9.1. Медицински изследвания на персонала в предприятията за производство

Да се представят доклади за програмите за изследване здравето на работещите, подкрепени с подробна информация за структурата на програмата, за въздействието на активното вещество и за въздействието на други химикали. Където е възможно, тези доклади да съдържат данни, свързани с механизма на действие на активното вещество. Където е приложимо, тези доклади да съдържат данни за въздействие на хора, работещи в селското стопанство, или след прилагане на активното вещество (при изследвания за ефикасност).

Да се представи наличната информация за повишена чувствителност, включително алергични реакции при работници и други лица, изложени на активното вещество, да се включат, където е приложимо, подробности за всички случаи на свръхчувствителност. Осигурената информация да включва подробности за честотата, нивото и продължителността на излагането, наблюдавани симптоми и друга приложима клинична информация.

5.9.2. Директни наблюдения - клинични случаи и инциденти на отравяне

Да се представят заедно с докладите от всички предприети следващи изследвания наличните доклади от достъпната литература, свързани с клинични случаи и инциденти на отравяне, когато са от уважавани списания или официални доклади. Тези доклади да съдържат пълни описания на естеството, нивото и продължителността на въздействие, както и наблюдаваните клинични симптоми, приложените мерки за първа помощ и лечението и направените измервания и наблюдения. Обобщенията и абстрактната информация нямат стойност.

Когато е подкрепена с необходимите подробности, тази документация е особено ценна за потвърждаване валидността на екстраполациите на данни от животни към хора и за идентифицирането на неочаквани отрицателни въздействия, които са специфични за хората.

5.9.3. Наблюдения при излагане на населението и епидемиологични изследвания, ако е приложимо

Да се представят, където е приложимо, епидемиологични изследвания, подкрепени с данни за нивата и продължителността на излагане и извършени в съответствие с признати стандарти(1). Тези изследвания са особено ценни.

5.9.4. Диагноза на отравянето (определяне на активното вещество, метаболитни продукти), специфични признаци за отравяне, клинични изследвания

Да се осигури с подробности пълно описание на клиничните признаци и симптоми на отравяне, включително ранните признаци и симптоми, и пълни подробности за клиничните изследвания, полезни за диагностични цели, където е приложимо, както и пълни подробности за продължителността на поглъщане, кожно излагане на въздействие или вдишване на различни количества от активното вещество.

5.9.5. Препоръчвано лечение: мерки за първа помощ, противоотрови, болнично лечение

Да се посочат мерките за първа помощ в случай на отравяне (действително и предполагаемо) и в случай на замърсяване на очите.

Да се посочат терапевтичните режими в случай на отравяне или замърсяване на очите, включително, където е приложимо, употребата на противоотрови трябва да се опише напълно. Да се осигури информация, базирана на практически опит, когато такава съществува и е достъпна, а в останалите случаи на теоретична основа по отношение на ефикасността на алтернативни лечебни режими, където е приложимо.

Да се опишат противопоказанията, свързани с определени режими, особено такива, свързани с общи медицински проблеми и условия.

5.9.6. Прогнозирано въздействие при отравяне

Да се опишат, когато са известни, очакваните въздействия и продължителността на тези въздействия вследствие на отравяне. Да се опише влиянието на:

- вида, нивото и продължителността на излагане, или поглъщане, и

- различните периоди от време между излагането или поглъщането и началото на лечението.

5.10. Обобщение на токсичността спрямо бозайници и цялостна оценка

Да се представи обобщение на всички данни и информация, осигурени по т. 5.1 - 5.10, както и подробна и критична оценка на тези данни в контекста на приложимите критерии и указания за оценка и вземане на решение, със задължително описание на рисковете за хора и животни, които могат да възникнат или възникват, както и обхвата, качеството и надеждността на базата данни.

Където е възможно, да се разгледат критично в светлината на откритията във връзка с аналитичния профил на партиди от активното вещество (т. 1.11) и всички извършени междудисциплинарни изследвания, приложимостта на представените данни за оценката на токсикологичния профил на произведеното активно вещество.

Въз основа на оценката на базата данни и съответните критерии и указания за вземане на решение да се представи обосновка на препоръчваните NOAELS за всяко съответно изследване.

Въз основа на тези данни да се представят научнообосновани предложения за установяване на ADI и AOEL(s) за активното вещество.

Въведение

а) Осигурената информация заедно с тази за един или повече продукти, съдържащи активното вещество, трябва да е достатъчна, за да позволи извършването на оценка на рисковете за хора, възникващи от остатъчните количества от активното вещество и съответни продукти на метаболизъм, разлагане и реакция, оставащи в храната. Освен това осигурената информация да е достатъчна:

- да позволява вземане на решение дали активното вещество може да бъде включено в списъка по чл. 15, ал. 1, т. 1 ЗЗР;

- да уточни подходящите условия или ограничения, свързани с всякакво включване в списъка по чл. 15, ал. 1, т. 1 ЗЗР.

б) Да се осигури подробно описание (спецификация) на използвания материал в съответствие с изискванията на раздел 1, т. 11.

в) Да се извършат изследвания в съответствие с наличните указания за регулаторни процедури за изследвания за остатъчни количества от продукти за растителна защита в храни(1).

г) Където е приложимо, данните да се анализират посредством подходящи статистически методи. Да се докладват пълни подробности от статистическия анализ.

д) Стабилност на остатъчните количества по време на съхранение.

Може да се наложи извършване на изследвания на стабилността на остатъчните количества по време на съхранение. Осигурените проби се замразяват до 24 часа след вземането и освен ако за дадена съставка е известно, че е летлива или нестабилна, обикновено не се изискват данни за проби, екстрахирани и анализирани до 30 дни от вземането (шест месеца в случай на радиоактивен материал).

Изследвания с нерадиоактивни вещества да се извършват с представителни субстрати, за предпочитане върху проби от третирани култури или животни с намерени остатъчни количества. Ако това не е възможно, към кратен брой подготвени контролни проби да се прибави известно количество химикал преди съхраняването му при нормални условия.

Когато разлагането по време на съхранение е значително (повече от 30 на сто), може да се наложи промяна на условията на съхранение или пробите да се вземат непосредствено преди анализа и изследванията да се повторят, когато са били налице незадоволителни условия на съхранение.

Да се представи подробна информация във връзка с препарата за проба и условията на съхранение (температура и продължителност) от проби и екстракти. Изискват се и данни за стабилността на екстрактите от проби, освен ако пробите не се анализират до 24 часа от екстрахирането.

6.1. Метаболизъм, разпределение и проява на остатъчните количества в растенията

Цел на изследванията

Целите на тези изследвания са:

- да осигурят оценка на общите крайни остатъчни количества и съответния им дял в културите по време на жътва след препоръчваното третиране;

- да идентифицират основните съставки на общите крайни остатъчни количества;

- да посочат разпределението на остатъчните количества между съответните части на културите;

- да оценят количествено основните съставки на остатъчните количества и да установят ефикасността на процедурите за екстракция за тези съставки;

- да се вземе решение за дефиницията и проявата на остатъчното количество.

Обстоятелства, при които се изискват изследвания

Тези изследвания трябва да се извършват винаги, освен ако не се доказва, че никакви остатъчни количества няма да останат върху растенията/растителните продукти, използвани като храна или фураж.

Условия на изследването

Изследванията на метаболизма трябва да обхващат култури или категории от култури, в които ще бъдат използвани продуктите за растителна защита, съдържащи активното вещество. Ако се предвижда широк спектър на употреба в различни категории култури или при овощни, да се извършат изследвания поне на три култури, освен ако се докаже, че е малко вероятен различен метаболизъм. В случаи, когато се предвижда употреба при различни категории култури, изследванията трябва да са представителни за съответните категории. За тази цел културите могат да се разглеждат като попадащи в пет категории: кореноплодни зеленчуци, листни култури, овошки, бобови, маслодайни и зърнени. Ако са налице изследвания за култури от три от тези категории и резултатите показват, че пътят на разлагане е сходен за всичките три категории, необходимостта от повече изследвания е малко вероятна, освен ако се очаква различен метаболизъм. Изследванията на метаболизма освен това трябва да вземат предвид различните свойства на активното вещество и планирания метод на прилагане.

Да се представи оценка на резултатите от различните изследвания за началото и пътя на придвижване (посредством листата или корените) и за разпределението на остатъчните количества между съответните части на културата при жътва (и особено върху ядивните части за хора или животни). Ако активното вещество или съответните метаболитни продукти не са поети от културата, това трябва да се обясни. Информацията за вида на действие и физико-химичните свойства на активното вещество може да се окаже полезна при оценката на опитните данни.

6.2. Метаболизъм, разпределение и проява на остатъчни количества в домашни животни

Цел на изследванията

Целите на тези изследвания са:

- да идентифицират основните съставки на общите крайни остатъчни количества в ядивни животински продукти;

- да оценят количествено скоростта на разлагането и екскрецията на общите остатъчни количества в определени животински продукти (мляко или яйца) и екскрети;

- да посочат разпределението на остатъчните количества между съответните ядивни животински продукти;

- да оценят количествено основните съставки на остатъка и да демонстрират ефикасността на процедурите за екстракция за тези съставки;

- да генерират данни, от които да се вземе решение за изследвания на фуража за добитъка, както е посочено в разпоредбите на т. 6.4;

- да се вземе решение за дефиницията и проявата на остатъчното количество.

Обстоятелства, при които се изискват изследвания

Изследванията на метаболизма на млекодайни преживни животни (т.е. кози или крави) или птици, снасящи яйца, се изискват само когато употребата на пестициди може да доведе до значителни остатъчни количества във фуража за добитък (і 0,1 mg/kg прием от цялостния хранителен режим, освен в специални случаи, т.е. активни вещества, които се натрупват). Където е ясно, че метаболитните пътища се различават съществено при плъхове в сравнение с преживни животни, да се проведат изследвания със свине, освен ако очакваният прием при свинете е незначителен.

6.3. Изследвания на остатъчните количества

Цел на изследванията

Целите на тези изследвания са:

- да оценят количествено най-високите вероятни нива на остатъчните количества в третирани култури при жътва или изнасяне от склада вследствие на препоръчваните добри земеделски практики, и

- да определят, когато е приложимо, скоростта на намаляване отлаганията на ПРЗ.

Обстоятелства, при които се изискват изследвания

Тези изследвания трябва да се извършват винаги, когато продуктът за растителна защита ще се прилага върху растения/растителни продукти, използвани като храна или фураж, или когато остатъчните количества в почви или други субстрати могат да се поемат от такива растения, освен когато е възможна екстраполация от адекватни данни за друга култура.

Да се представят опитните данни за остатъчните количества в досието по приложение № 2 за тези употреби на продукти за растителна защита, за които се иска разрешение към момента на представяне на досието за включване на активното вещество в списъка по чл. 15, ал. 1, т. 1 ЗЗР.

Условия на изследването

Наблюдаваните опити да отговарят на препоръчваните критични Добри земеделски практики. Условията на изследването да вземат предвид най-високите стойности на остатъчните количества, които е вероятно да възникнат (т.е. максимален брой препоръчвани приложения, използване на максимално предвиденото количество, най-кратки преджътвени интервали, периоди на изчакване или периоди на съхранение), но които остават представителни за реално най-лошите условия, при които ще се използва активното вещество.

Да се генерират и представят достатъчно данни, които да потвърдят, че установените модели важат за обхвата от условия, които най-вероятно са налице в регионите, където се препоръчва употребата.

Когато се проектира наблюдавана програма от опити, да се вземат предвид нормалните фактори, като климатични различия между селскостопанските площи, различията в методите на производство (т.е. употреба на полето и в оранжерии), сезонът на производство, видовете формулации и пр.

Като цяло при сравним набор от условия опитите да се извършват минимум през два селскостопански сезона. Всички изключения да се обосноват напълно.

При предварителната оценка на вероятните резултати от опитите е трудно да се определи точният брой на необходимите опити.

Изискванията за минимални данни важат само когато е установена сравнимост между селскостопанските площи, т.е. по отношение на климата, методите, селскостопанските сезони и пр. Ако се приеме, че всички останали променливи (климат и пр.) са сравними, се изискват минимум осем опита, представителни за селскостопанската площ, за основни култури. За минимални култури обикновено се изискват четири опита, които са представителни за селскостопанската площ.