Нежелани лекарствени реакции (Актуализаця: 2012)



страница1/4
Дата05.10.2016
Размер0.5 Mb.
  1   2   3   4


НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ РЕАКЦИИ

(Актуализаця: 2012)

Ив. Ламбев1

Токсикологията е

учителка на фармакологията

Чл. кор. П. Николов (1894–1990)
Лекарствата повлияват значително важни биологични процеси в организма, при което могат да се развият и нежелани лекарствени реакции (НЛР). Всяко лекарство може да предизвика НЛР2 и още с неговото прилагане се поема този риск. Затова при избора на препарат лекарят трябва да обсъди и съпостави степента на риск за развитие на нежелани реакции с терапевтичните предимства на конкретното лекарство. Нежеланите реакции могат да се проявят веднага след приложение на лекарсвтото, в хода на една продължителана фармакотерпия и дори след нейното прекратяване. В многоройните клинични изследвания с различни лекарствени продукти честотата на документираните НЛР варира от 10 до 25%. НЛР са по-чести и по тежки при комбинира терапия и при ПНВ. Това вероятно е дало основания на бащата на българската клинична токсикология проф. д-р Ал. Монов да въведе в медицинската наука понятието ЛЕКАРСТВЕНА БОЛЕСТ и да разработи вискоинформативно едноименно клинично ръководство.

Според дефиницията на СЗО, утвърдена в Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина (ДВ, бр. 10 от 2000 г.) „Нежелана лекарствена реакция е вредна и непредвидима (неочаквана) реакция, която възниква при обичайно употребявани дози за профилактика, диагностика или лечение на заболявания или промяна на физиологични функции”.



Широко разпространено сред медицинската общественост е деленето на НЛР от гледната точка на дозата на два основни типа – странични (предизвикани от лечебни дози) и токсични (свързани с предозиране). Според разширената класификация на Edwards & Aronson (2000 г.) се различават шест основни типа НЛР:

Тип А (augmented – увеличен)дозо-зависими НЛР, свързани с фармакологичния ефект. Това са фармакодинамични НЛР и затова те са предвидими. Опитният лекар в значителна степен намалява случаите на тяхната проява. Тук се отнасят много от страничните лекарствени ефекти като постуралната хипотензия (предизвикана от АХЛ), хипогликемията (наблюдавана при терапия с антидиабетични лекарства), хипокалиемията и хипергликемията (при терапия със салидиуретици), сънливостта (при терапия с лекарства, потискащи ЦНС), ксеростопията (при М-холинолиична терапия), т. нар. вторични ефекти (дисбиоза и хиповитаминози при орална терапия с широкоспектърни антибактериални средства) и много от токсичните лекарствени ефекти.

Тип В (bizarre – странен)дозо-независими, несвързани с фармакологичния ефект, най-често непредвидими. Те обикновено се дължат на вродени аномали (напр. идиосинкразия, респ. генетични ензимни и други аномалии) и имунопатологични процеси (лекарствена алергия).

Тип С (chronic – хроничен)дозо- и време-зависими, свързани с продължително приложене на лекарствия продукт и неговата кумулация в организма. Например аналгетичната нефропатия и невролептичния паркисонизъм.

Тип D (delayed – забавен)обикновено дозо-зависими, явяващи се в различен период след употребата на лекарството (напр. канцерогенеза при терапия с циклофосфамид) или тератогенеза при лечение с аминозиди в определен (критичен) за фетуса период от бременността.

Тип E (end of use)явяващи се обикновено при внезапно спиране на лечението. Те могат да се прояват като синдром на отнемане (withdrawal syndrome) при лечение с морфиномиметици, АХЛ, антиконвулсанти и др.

Тип F (failure – неуспех) – неочакван неуспех на терапията, обикновено дължащ се на нежелани лекарствени взаймодействия.

Тежестта на НЛР се определя по WHO-UMC като лека (не налагаща лечение), средна (изискваща промяна в терапията, специфично лечение или удължаване на хоспитализацията поне 1 ден), тежка (животозастрашаваща, причиняваща трайни увреждания, изискваща интензивно лечение) и летална.

Честотата на наблюдаваните НЛР се оценява по препоръчителните стандартни категории на CIOMS Working Group III, 1995 (Council of International Organizations of Medicl Sciences):

  • над 10% – много често;

  • от 1 до 10% – често;

  • от 0,1 до 1% – нечесто;

  • от 0,01 до 0,1% – рядко;

  • под 0,01% – много рядко.




Основните детерминанти на НЛР са:

  • приложеното лекарство с неговите физико-химични, фармакодинамични и фармакокинетични особености;

  • организмът на болния с неговата физиология (възраст, пол, бременност) и патология (придружаващи заболявания, алергични заболявания, генетична предиспозиция);

  • външни фактори (взаимодействия с други лекарства, с храни, различни отрови – тютюн, алкохол, наркоманогени, инсектициди, хербициди, промишлени отрови, канцерогени).

НЛР при прилагане на две и повече лекарства едновременно могат да възникнат още на ниво фармацевтична фаза. Те са свързани главно с физико-химичните свойства на лекарствата. Важно значение за рационалното провеждане на комбинирана фармакотерапия има познаването на т. нар. in vitro несъвместимости, изразяващи се в утаяване (преципитиране), инактивиране (табл. 1).


Tаблица 1. Основни in vitro несъвместимости


Препарат

Други лекарства

Резултат

Аминозиди

хидрокортизон

неразтворима утайка

Ампицилин

кисели или алкални разтвори

инактивиране

Бензилпеницилин

витамин C и други кисели разтвори, витамини от група B, ванкомицин, амфотерицин B, адреналин, ефедрин

инактивиране;

след 12 h преципитиране



Вит. B-комплекс

аминофилин

инактивиране

Витамин B12

витамин B1, В2, В6, С, Е, P, фолиева киселина

разрушаване на витамините от кобалтовите йони

Витамин C

калциев пантотенат, витамин B2 и В12, кофеин, натриев бензоат

инактивиране, разрушаване, образуване на утайка

Витамин E

витамин D

окисление на вит. Е

Дифенхидрамин, прометазин

натриев хидрогенкарбонат и други алкални разтвори

неразтворима утайка

Карбеницилин

гентамицин

инактивиране

Макролиди

витамини от група B, манитол

неразтворима утайка

Тетрациклини

лекарства и инфузионни разтвори, съдържащи Ca2+, Fe2+/3+, Mg2+, Al3+, бензилпеницилин, цефалоспорини, хлорамфеникол, полимиксини, хидрокортизон

образуване на нерезорбируеми хелатни комплекси, инактивиране, преципитиране

Хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин

Разтвор на Ringer, разтвори на карбонати и барбитурати

неразтворима утайка
Цефалоспорини

калциеви соли, тетрациклини, еритромицин, полимиксини

преципитиране


1. Странични ефекти на лекарствата
Страничните ефекти се получават при приложение на лекарствата в терапевтични дози. Най-често те са дозозависими и обратими, но понякога са животозастрашаващи (например мозъчен кръвоизлив, предизвикан от антикоагуланти).

ФАРМАКОДИНАМИЧНИ СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ. ▼Отслабване на вниманието и нарушение на условнорефлекторната дейност предизвикват невролептиците, анксиолитиците, хипнотиците, някои антидепресанти, седативните лекарства, H1-блокерите от I поколение и клонидиноподобните лекарства, които действат потискащо върху ЦНС. Това има голямо значение за водачи на МПС (защото се удължава реакционното време), строителни работници, артисти, счетоводители, преподаватели. Алкохолът потенцира този страничен ефект на посочените лекарства. ▼Нарушения на съня предизвикват кофеинът, централно действащите анорексанти, назалните деконгестанти (нафазолин, ксилометазолин), антиастматичните адреномиметици, антидепресантите, леводопа, липоразтворимите бета-блокери, дългото приемане на хипнотици. ▼М-холинолитиците (атропин и др.) водят до неприятна сухота в устата (ксеростомия), зрителни смущения (мидриаза, циклоплегия, повишен офталмотонус), задръжка на урина, констипация. Атропиноподобни НЛР предизвикават още H1-блокерите (предимно от I поколение), повечето антидепресанти и невролептици. ▼Тахикардия се наблюдава при лечение с неселективни α-адренолитици, β-адреномиметици, атропин и кофеин (във високи дози). На молекулно ниво тя е свързана с увеличение на вътреклетъчното ниво на цАМФ във възбуднопроводния миокард. ▼Брадикардия се наблюдава при терапия с амиодарон, пропафенон, верапамил, СГ, β-блокери (особено тези без ISA). При наркоза с халогенираните инхалационни анестетици адреномиметиците и окситоцинът могат да предизвикат сърдечни аритмии поради повишаване чувствителността на β1-адренорецепторите в миокарда. ▼Ортостатичен колапс предизвикват лекарства, повлияващи силно съдовия тонус, като гванетидин, празозин (особено след първата доза), клонидин, метилдопа, фенотиазини (при инжектиране), бета-блокери, фуроземид при бързо i.v. приложение. ▼Хипертензия могат да предизвикат естроген-съдържащите препарати, вкл. контрацептиви, и адреномиметиците. Естрогените активират синтеза на ангиотензиногена и освен това повишават чувствителността на AT1-рецепторите към AT. ▼ Тромбози могат да настъпят от хормоналните контрацептиви. Този риск е по-голям при жени с варици, ЗД, АХ и obesitas. ▼Флебитогенен ефект при i.v. инжектиране понякога проявяват тетрациклините, еритромицинът, цефалоспорините, пеницилините. ▼Нарушенията във водно-електролитния баланс се изразяват в задръжка на течности (наблюдавана при лечение с ГКС и минералкортикоиди), хиповолемия с колапс (фуроземид), хипокалиемия (азетазоламид, салидиуретици, бримкови диуретици, ГКС). ▼Тахифилаксията се изразява в бързо намаляване до пълно изчезване на ефекта на лекарството (напр. ефедрин) при прилагането му през кратки интервали от време. ▼Фармакогенен паркинсонизъм може да се развие при продължително лечение с невролептици. Това се дължи на блокиране на D2-рецепторите в corpus striatum. Този страничен ефект изисква лечение с централни М-холинолитици (бипериден, трихексифенидил). ▼Бронхоспазъм и влошаване на съществуваща астма може да се наблюдава при лечение с лекарства, водещи до хистаминолиберация (тубокурарин, морфин), β-блокери, НСПВЛ. Ерозии и стомашни кръвоизливи (улцерогенен ефект) са възможни в хода на терапия с НСПВЛ, ГКС, резерпин. ▼ Метеоризъм и диария се наблюдава при лечение с колхицин, орлистат, акарбоза, лаксативи. ▼Смущения в половата функция (забавена еякулация, намалено либидо) се наблюдават при лечение с хормоноактивни лекарства, β-блокери, α-блокери, ганглиоблокери, диуретици, анксиолитици, хипнотици. ▼Остър подагрозен пристъп може да се развие при терапия със салидиуретици, противотуморни лекарства (особено при лечение на левкемия поради засилен разпад на нуклеопротеини и свръхпродукция на урати) и пиразинамид. Лекарите следва да попълват и да изпращат до ИАЛ в столицата стандарното събщение за наблюдаваните нежелани реакции на лекарствените продукти, биопродукти, фитопрепарати и медицински изделия, като напр. ВКИ (вътрематочни контрацептивни издлия).

ФАРМАКОКИНЕТИЧНИ СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ. ▼При многократно прилагане на лекарства с дълъг t1/2, елиминиращи се бавно от организма (СГ, бромиди, фенобарбитал, амиодарон), може да се получи кумулация (натрупване). Затова спомага и прилагането им в дозови интервали по-кратки от техните t1/2. При лекарства с малка терапевтична ширина (напр. СГ) материалната кумулация е опасна. За да не кумулира едно лекарство, то трябва да се прилага през интервали, не по-кратки от неговото време на полуелиминиране (t1/2), умножено по корекционен индекс 1,44. Рядко се развива функционална кумулация. При нея се натрупват лекарствени ефекти, а не самите лекарства. Тя се наблюдава при могократно въвеждане на МАО инхибитори, стрихнин или етанол. Възможно е изместване от серумните протеини на едно лекарство с по-малък афинитет (кумаринови антикоагуланти, СУП, инсулин) от друго с по-голям афинитет (фенилбутазон, сулфонамиди, аспирин). Ензимните индуктори (фенитоин, фенилбутазон, фенобарбитал, карбамазепин) могат да увеличат токсичността на други лекарства, чиито токсични ефекти се дължат на техните метаболити. Понякога ензимната индукция се използва с терапевтична цел. Новородени със силно изразена жълтеница могат да получат мозъчни увреждания от преминаващия кръвноликворната бариера свободен билирубин. Прилаганият в тези случаи фенобарбитал индуцира глюкуронилтрансферазата и увеличава билирубиновото свързване. ▼Ензимно инхибиране (в частност на CYP450 системата) се наблюдава при много лекарства (хлорамфеникол, метронидазол, еритромицин, кетоконазол, флуконазол, дисулфирам). То води до забавяне на метаболизма, потенциране и удължаване на ефекта (респективно може да предизвика интоксикация) на различни лекарства. Например пациенти, приемащи метронидазол за лечение на анаеробни бактериални и протозойни инфекции, не трябва да консумират алкохол поради инхибиране на алдехиддехидрогеназата. ▼Нарушаване на бъбречната екскреция. Пробенецидът инхибира секрецията на пеницилините и удължава антибактериалната им активност. Чрез повлияване pH на урината може да се промени противомикробната активност на някои химиотерапевтици.

СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ, СВЪРЗАНИ С ПРОМЕНЕНА РЕАКТИВНОСТ НА ОРГАНИЗМА КЪМ ЛЕКАРСТВА (алергия, генетични дефекти, придружаващи заболявания, възраст, вредни навици). Алергични реакции. Сенсибилизация може да се развие 1–2 седмици след първата лекарствена апликация. Лекарствата или метаболитите им действат като антигени (AG), но ако техните молекули са малки, те изпълняват ролята на хаптени (непълни AG), които след свързване с ендогенни протеини придобиват имуногенни свойства. Антигените индуцират продукцията на антитела (АВ), представляващи имуноглобулини, от сенсибилизираните лимфоцити. При лекарства с близка химическа структура се наблюдава често кръстосана резистентност. Едно и също лекарство може да причини различни по тип алергични реакции, чиято продължителнност често варира. От друга страна индивид, развил повишена чувствителност към дадено лекарство, след време може да покаже поносимост към него, без проява на нежелани алергчни ефекти. Описват се няколко типа алергични реакции: хуморални (тип I, II и III) и клетъчно медиирани (тип IV). I тип (анафилактичен), IgE медииран. При този тип специфични лекарствени антитела се свързват посредством техния Fc фрагмент с рецептори, локализирани върху повърхността на мастните клетки. При повторно приложение на лекарството последва AG/AB реакция, при която от повърхността на адипоцитите се осовобождават редица медиатори (хистамин, серотонин, левкотриените C4 и D4, простагландини, PAF и др.), предизвикващи уртикария (например при лечение с пеницилини, аспирин, сулфонамиди, аминозиди, АКТХ, инсулини), оток на Квинке и анафилактичен шок (пеницилини, декстран, йодни рентгеноконтрастни лекарства), астматични пристъпи, сенна хрема и стомашно-чревни реакции. Тези симптоми се развиват бързо след приложение на лекарството. II тип (цитотоксичен), манифестиращ се с хемолитична анемия (сулфонамиди, пеницилини, цефалоспорини, хинидин, метилдопа), левкопения, агранулоцитоза, апластична анемия (хлорамфеникола), тромбоцитопенична пурпура, органни увреждания (на черния дроб, бъбреците, мускулите), системен еритематоден лупус. При този тип комплексите лекарството/антитяло (IgG) се свързват с рецептори, разположени върху повърхността на кръвните клетки. При реекспозиция (повторно приложение) на лекарството на повърхността на кръвните клетки протича AG/AB реакция, активира се системата на комплемента (представляваща циркулиращи в кръвта в неактивна форама протеини), което предизвиква цитолиза. III тип (имунокомплексен васкулит). Медиира се от циркулиращи антитела (предимно IgG). Комплексът AG/AB действа върху съдовия ендотел, активира системата на комплемента и по този механизъм засилва деструктивните възпалителни процеси. Манифестира се с обриви, серумна болест (фебрилитет, артралгия, лимфаденопатия), нодозен полиартериит, синдром на Стивънс–Джонсън (мултиформен еритем, артрит, нефрит, миокардит, психически смущения). Тези симптоми обиковено отзвучават в продължение на 7 до 14 дни. IV тип (забавен тип свръхчувствителност). Той е клетъчно медииран от антитела, продуцирани от сенситизирани Т-лимфоцити, носещи върху клетъчната си мембрана съответните рецептори за свързване с антителата. При контакт с антигена Т-лимфоцитите произвеждат лимфокини, които привличат гранулоцити и предизвиквт възпалителна реакция, проявяваща се като контактен дерматит (наблюдаван при лечение с неомицин, хлорамфеникол, сулфонамиди, прокаин), някои обриви, треска фотосенсибилизация (сулфонамиди, тетрациклини, налидиксова киселина, манитол, хидрохлоротиазид, митомицин C, винбластин). Този тип алергична реакция се манифестира след повече от 12 h от апликация на лекарството.

Основни принципи на лечение на алергичните реакции (АР)



  • Приложението на лекарството, причинило алергичната реакция, се прекратява незабавно.

  • По-леките алергични реакции (предимно някои кожни обриви) отзвучават спонтанно, без лечение.

  • Н1-блокерите (дезлоратидин, левоцетиризин, лоратидин, цетиризин и др.) са полезни главно при алергични реации от тип I (уртикария, ринит, оток на устните) и някои кожни обриви.

Терапевтично поведение при анафилактичен шок



Дермалните и интраназалните тестове могат да бъдат полезни само в случаите на свръхчувствителност от тип I, но не и при други видове алергични реакции. При това тяхната достоверност остава ниска (около 10%).



Псевдоалергичните реакции са хиперсензитивни неимунни реакции. Например при i.v. инжектиране на ванкомицин в резултат на освобождаване на хистамин и цитокини се развива синдром на “червения човек” (red man syndrome). В редица случаи променената реактивност се дължи на УНАСЛЕДЕНИ ЕНЗИМНИ ДЕФЕКТИ, които са предмет на фармакогенетиката. Докато резорбцията, разпределението и бъбречната екскреция рядко се влияят от генетични фактори, метаболизмът на лекарствата се засяга най-често. Ензимопатиите се дължат много често на намалена активност и дори дефицит на определени метаболизиращи лекарствата ензими. Те водят до нарушаване на метаболизма на лекарствата. Класически пример е полиморфизмът на плазмената псевдохолинестераза, която при някои лица (1:3000) е с намалена активност и нервно-мускулният блок и апнеята, предизвикани от суксаметония, може да продължат ≥ 3 h. Във връзка с унаследен дефицит на ензима N-ацетилтрансфераза, който метаболизира изониазида, хидразинофталазините, прокаинамида и сулфонамидите, пациентите се разделят на бързи (около 48%) и бавни (около 52%) инактиватори (ацетилатори) на тези лекарства. Бързите ацетилатори се срещат по-често сред ескимосите, полинезийците, корейците и японците, а бавните – сред народите на Израел, Швеция и Финландия. Фармакогенно обусловеният lupus erythematosus се наблюдава по-често при бързите ацетилатори на прокаинамид. При бавните ацетилатори на изониазид по-често се наблюдават НЛР. У лица с генетичен дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназата в еритроцитната мембрана препаратите Pimaquine, Chloroquine, Nitrofurantoin, Phytomenadione, сулфонамидите (вкл. Co-Trimoxazole), хлорамфениколът, пробенецидът и нафталинът водят до развитие на хемолитична анемия. Такива лица развиват хемолитична анемия и при консумация на бакла (Vitia fava), което се дължи на генетично обусловеното заболяване фавизъм. Съществува генетично детерминиран дефект в хидроксилирането на фенитоина, водещ до развитие на атаксия и нистагъм. Лекарственият хиперсензитивен синдром (ЛХСС) има също фармакогенетична обусловеност. Той протича с кожен екзантем и мултиорганни увреждания (хепатит, хематологични нарушения, миокардит, миозит, паротит) с висок леталитет. ЛХСС се среща рядко и се причинява от антиконвулсанти (фенитоин, фенобарбитал, ламотрижин), сулфони, сулфонамиди, триметоприм, метронидазол, алопуринол, паклитаксел. Рядка ензимопатия, срещана по-често сред японци и ескимоси, е акаталаземията, проявяваща се с нарушено разграждане на водородния прекис. На лица, носители на патологичния ген, не трябва да се прилагат кислородна вода или други окислители поради развитие на улцерозни и некротични лезии. При генетичен дефект на метхемоглобинредуктазата сулфонамидите, противомаларийните лекарства, нитрофураните, нитратите и нитритите могат да предизвикат метхемоглобинемия. Хепаталните порфирии са прототип на фармакогенетични заболявания. Те са много редки, но клинично са изключително важни. Дължат се на липса на един или повече ензими, участващи в синтеза на хема, необходим за синтеза на хемоглобина, миоглобин и др. За синтеза на хема са нужни порфирини, които се получават от делта-аминолевулиновата киселина (δ-АЛА), при участие на δ-АЛА-синтазата. Този ензим се индуцира от различни чернодробни ензими от системата на CYP450. Лекарствата ензимни индуктори (барбитурати, карбамазепин, гризеофулвин, естрогени) и никотинът повишават активността на δ-АЛА-синтазата, изпълняваща ключова роля в порфириновия синтез. Затова в организма се образуват големи количества порфирини, които не могат да участват в синтеза на хем и се развиват остри, понякога фатални, пристъпи (силна абдоминална болка, невролични и поведенчески нарушения).
2. Резистентност, дисбиоза, хиповитаминози
При p.o. терапия с широкоспектърни противомикробни лекарства (тетрациклини, хлорамфеникол, аминогликозиди, цефалоспорини, аминопеницилини, флуорохинолони, нитроксолин, нитрофурантоин, сулфонамиди, ко-тримоксазол) може да се развие резистентност, дисбактериоза (кандидоза, стафилококов ентероколит); херксхаймерова реакция (свързана с освобождаването на ендотоксини от разрушените микроорганизми при лечение на коремен тиф с хлорамфеникол и луес с бензилпеницилин); хиповитаминози (В-комплекс и К). Съществуват генетични и биохимични механизми на развитие на резистентност на микроорганизмите към противомикробните лекарства. Разграничават се два основни генетични механизма – хромозомен и извънхромозомен.Хромозомната резистентност не се предава от един микроорганизъм на друг. Тя се получава при спонтанните мутации на микроорганизмите. Може да възникне в един мутационен акт (one step mutation), напр. едностепенна мутация от стрептомицинов тип. Друг вид е многостепенната мутация (multiple step mutation) от пеницилинов тип, при която селекцията на устойчивите варианти протича бавно. Извънхромозомната (трансмисивната) резистентност се предава с екстрахромозомни елементи (плазмиди и др.) чрез трансдукция, конюгация и трансформация. Множествената резистентност се развива чрез конюгация.Биохимичните механизми на резистентността включват: ензимно инактивиране (напр. при β-лактамите), намаляване на клетъчния пермеабилитет (при тетрациклини и сулфонамиди) и намаляване афинитета на свързващите места на нивото на рибозомите за аминогликозидите. При лечение с противотуморни химиотерапевтици е възможно също да се развие резистентност.
3. Фармакогенна органна токсичност
При предозиране на лекарствата могат да се получат различни токсични органни увреждания. Нефротоксичност проявяват: аминозидите, полимиксините, гликопептидите, сулфонамидите, платиновите цитостатици, НСПВЛ, пробенецидът, метицилинът във високи дози, амфотерицин B, цефалоспорините, флуорохинолоните. Нефротичен синдром може да бъде предизвикан от D-пенициламин и каптоприл, а хеморагичен цистит с хематурия – от циклофосфамид и ифосфамид. Фармакогенна нефролитиаза е наблюдавана при терапия с индинавир, пробенецид и сулфонамиди. Хепатотоксични НЛР са възможни при лечение с парацетамол, тетрациклини, макролиди, сулфонамиди, изониазид, метилдопа, фенотиазинови невролептици, оксацилин, метотрексат, пробенецид, халотан (при повторна наркоза), антимикотици – азоли при системно приложение. Макар и рядко е наблюдавано развитието на чернодробен аденом у жени, свързан с използване на хормонални контрацептиви. Malabsorbtion синдром (нарушена чревна резорбция на мастноразтворими витамини, стеаторея) е наблюдаван при лечение с холестирамин, неомицин, канамицин, паромомицин, тетрациклини. Във връзка с нарушена циркулация в областта на n. splanchnicus може да се развие хеморагична некроза на тънкото и дебелото черво при терапия със СГ, вазоконстриктори, ГКС или хормонални контрацептиви. При комбинирано прилагане на ГКС и азатиоприн сравнително рядко е наблюдаван панкреатит. Някои случаи на панкреатит у жени в репродуктивна възраст могат да се свържат с използване на хормонални контрацептиви. Потискане на кръвотворенето с развитие на левкопения, агранулоцитоза, тромбоцитопения, апластична анемия и други хематотоксични ефекти понякога се наблюдават при лечение с хлорамфеникол, аминофеназон, хинин, индометацин, метилдопа, сулфонамиди, фенотиазини, залцитабин, пеметрексед и други противотуморни лекарства. В някои случаи потискането на хемопоезата е резултат на свръхчувствителност към съответните лекарства. С хлорамфеникола се свързва най-големият брой случаи на фармакогенна апластична анемия с висок леталитет (50–100%), която вероятно се дължи на генетичен дефект. Съществуват две форми на апластична анемия, предизвикани от хлорамфеникол. Едната е дозозависима, протича по-леко и след спиране на антибиотика отзвучава. Другата форма се развива 1–2 мес. след спиране на лечението и протича тежко. При нарушена чернодробна функция апластичният риск нараства. Увреждане на n. statoacusticus и глухота (ототоксичност) предизвикват при продължителна терапия аминозидите, полимиксините, гликопептидите (ванкомицин, тейкопланин), бримковите диуретици, хининът и салицилатите. Неврит на зрителния нерв с намален визус, поява на скотоми и нарушения в цветоусещането е наблюдаван при терапия с етамбутол, хинин, изониазид, стрептомицин, фенотиазини и СГ, а едем на папилата на зрителния нерв – при лечение с триамцинолон, тетрациклини, ароматни ретиноиди и витамин А във високи дози. При жени, използващи орални хормонални контрацептиви, е наблюдаван едем на ретината. Ретинопатия се развива най-често при продължително приемане на високи дози хлороквин, хидроксихлороквин или тиоридазин. В последно време беше съобщено, че 52 мъже в САЩ, приемали Viagra®, са ослепели. Токсичен миокардит може да се развие при терпия със сулфонамиди, аспирин, бензатин-бензилпеницилин, хлорпромазин. Развитие на AV блок се наблюдава при предозиране на СГ и ААЛ от клас I до IV. Сърдечна аритмия могат да предизвикат в токсични дози дигоксин, терфенадин и др., а сърдечна недостатъчност – доксорубицин (адриамицин). Интерстициална или алвеоларна пневмония и фиброза на белия дроб (пулмонарна токсичност) може да предизвика амиодаронът при приемане над 6 мес. При предозиране на аспирин се развива главоболие, световъртеж, шум в ушите (салицилово пиянство), метаболитна ацидоза. Халюцинации, дезориентираност и паметови смущения с обратим характер могат да се наблюдават при предозиране на диклофенак, индометацин и други НСПВЛ, атропин, трихексифенидил, леводопа, бромокриптин, оселтамовир, етанол.
4. Фармакогенна мукозна и дерматотоксичност
При предозиране или интоксикация с циклофосфамид, дактиномицин, доксорубицин, флуорацил, винбластин, винкристин и други антинеопластични лекарства косата опада (алопеция) след няколко дни до 2–3 седмици. Тази обратима алопеция от ранен тип се дължи на директно цитотоксично действие и инхибиране на митозите в космения матрикс. Освен капилициума тя може да обхване и други окосмени части на тялото. Обратима алопеция понякога се наблюдава също в хода на терапия с кумаринови антикоагуланти, колхицин, пероксидазни инхибитори, тамоксифен, пропранолол, метопролол, изотретиноин, литиеви соли. Хипертрихоза се наблюдава най-често при продължително прилагане на високи дози циклоспорин и фенитоин. Миноксидилът предизвиква хипертрихоза още в лечебни дози. Хиперпигментация на кожата може да предизвикат много лекарства, увеличаващи меланиновата продукция. Поради тетрациклинова кумулация се наблюдава жълто флуоресциращо оцветяване на зъбите и костите в периода на растеж. Миноциклинът може да предизвика дифузно синьочерно оцветяване на кожата, а фенитоинът – кафява пигментация. Пигментация на ноктите предизвикват синтетичните антималарийни лекарства, препаратите на златото и противотуморните лекарства. Токсични мукозити може да се развият при терапия с противотуморни лекарства, залцитабин, фенитоин. Циклофосфамидът и ифосфамидът могат да предизвикат хеморагичен цистит. Гингивостоматит може да предизвикат арсенсъдържащи девитализиращи пулпата лекарства при лоша херметизация на зъбния кавитет. Улцеронекротични гингивити се развиват при интоксикация с живак, бисмут и олово. Хипертрофия и разязвявания на венците са наблюдавани при терапия с фенитоин, залцитабин, верапамил и др. Локални токсични реакции на мястото на инжектиране са възможни поради екстравазация, особено на доксорубицина и даунорубицина, при i.v. въвеждане. Острите фототоксични дерматити (зачервяване и поява на мехури по кожата) възникват от няколко минути до няколко часа след слънчевото облъчване. Фототоксичност проявяват: метоксипсорален, тетрациклини, хлорпромазин, налидиксова киселина, сулфонамиди, НСПВЛ.
5. Придружаващи заболявания
При чернодробна недостатъчност се затруднява биотрансформацията на лекарствата и нараства рискът от развитие на токсични ефекти за дигитоксина, рифампицина, изониазида, хлорамфеникола, фенотиазините и парацетамола, които в значителна степен се метаболизират в хепатоцитите. При бъбречна недостатъчност се забавя екскрецията на аминозидите, сулфонамидите, флуорохинолоните, цефалоспорините, полимиксините, дигоксина. За да се избегне кумулация, е необходимо да се мониторират плазмените концентрации на лекарствата и да се следи КК. При сърдечна недостатъчност се променят кинетиката и действието на много лекарства и нараства рискът за развитие на токсични НЛР.
6. Спорт и допинг-препарати
Според новия Списък на Международния олимпийски комитет (2001) на спортистите е забранено да използват при тренировки и по време на състезание допинг-вещества, които включват:  Стимуланти – амфетамин, ефедрин, псевдоефедрин, кокаин, кофеин (при уринна концентрация >12 mcg/ml). Селективните β2-адреномиметици формотерол, салбутамол и салметерол са разрешени за инхалиране само за предотвратяване или лечение на астма и астматичен пристъп от физическо натоварване.  Морфиномиметици (Buprenorphine, Dextromoramide, Heroin, Methadone, Morphine, Pentazocine, Pethidine и аналози). Разрешени за упореба при съответни показания са само препаратите codeine, Dextromethorphan, Dextropropoxyphene, Dihydrocodeine, Diphenoxylate, Ethylmorphine, Propoxyphene и Tramadol.  Анаболни андрогенни стероиди (Metandienone, Nandrolone).  Диуретици (Acetazolamide, Bumetanide, Chlorthalidone, Etacrynic acid, Furosemide, hydrochlorothiazide, Mannitol, Spironolactone, Triamterene и аналози).  Гонадотропини (hCGn и LH, забранен само при мъже).  ACTH, Tetracasactide, растежен хормон, инсулин-подобен растежен фактор (IGF-1) и всички рилизинг-фактори и техни аналози.  Еритропоетинови препарати (Epoetin alfa, Epoetin beta).  Инсулиновите препарати са позволени само за лечение на спортисти с доказан ИЗЗД. Антидопинговите лаборатории са длъжни да конролират уринните концентрации на някои лекарства3. При установяване на посочените в табл. 2 концентрации тези лаборатории са задължени своевременно да съобщават за откриване на допинг-субстанции, което се последва от дисквалификация, отнемане на медали и други санкции.
Таблица 2. Недопустими уринни концентрации на някои лекарства, респ. техни метаболити за спортисти


Субстанция

Уринна концентарция

Carboxy-THC

> 15 ng/ml

Cathine

> 5 mcg/ml

Coffeinum (Caffeine)

> 12 mcg/ml

Ephedrine

> 10 mcg/ml

Epitestosterone

> 200 ng/ml

Methylephedrine

> 10 mcg/ml

Morphine

> 1 mcg/ml

19-Norandrosterone

> 2 ng/ml (при мъже)

19-Norandrosterone

> 5 ng/ml (при жени)

Phenylpropanolamine

> 25 mcg/ml

Pseudoephedrine

> 25 mcg/ml

Salbutamol (като стимулиращо средство)

> 100 ng/ml

Salbutamol (като анаболно средство)

> 1000 ng/ml

Testosterone/Epitestosterone

съоотношение > 6

Каталог: files -> DIR%203 -> Head%2016
DIR%203 -> Упражнение №18 Заверка: I. Антихипертензивни лекарства
DIR%203 -> 22. хомеопатични лекарства
DIR%203 -> Упражнение №10 Заверка: антисептици и дезинфектанти  Окислители
DIR%203 -> Холинергична медиация. Холиномиметици. Холинолитици I. Холинергична медиация
DIR%203 -> Упражнение №7 Заверка: I. Холинергична медиация
Head%2016 -> Teratogenesis doc Рискове от приложение на лекарства при бременност
Head%2016 -> К о н с п е к т за практически изпит по фармакология с решени рецептурни задачи за учебната 2013/2014 година
Head%2016 -> Антидоти1 Антидотите


Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3   4


База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2019
отнасят до администрацията

    Начална страница