Антиинфекциозни лекарства1 Противомикробните лекарства
Изтегляне 0.69 Mb.
|
- Навигация на страницата:
- ▼Spectinomycin
- ▼Streptomycin
1.5. Аминогликозиди
Аминозидите разцепват 30S-субединицата на рибозомите, потискат началната фаза и фазата на елонгация в протеиновия синтез на микроорганизмите. Имат бактерициден тип на действие върху делящи се и неделящи се екстрацелуларни микроорганизми и широк противомикробен спектър, но са по-активни към Грам-отрицателни бактерии (E. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas) и стафилококи. Аминозидите са полярни базични олигозахариди с ниска липидоразтворимост и слаба чревна резорбция. Трудно преминават кръвно-мозъчната бариера, но диаплацентарно проникват добре. При менингит проникват в мозъка значително по-лесно. Разпределят се екстрацелуларно. С плазмените албумини се свързват слабо. Плазменият полуживот на повечето аминозиди е около 2 h. Екскретират се с урината предимно чрез ГФ. Бъбречният им клирънс корелира с КК и при бъбречна недостатъчност кумулират. Амикацин и тобрамицин са ефективни при уро- и други инфекции, предизвикани от протеуси. Гентамицин и тобрамицин са ефективни при тежки нозокомиални инфекции, предизвикани от P. aeruginosa и Enterobacteriaceae. Неомицин се прилага за локална терапия на бактериални дерматоинфекции. Стрептомицин е показан при туберкулоза, туларемия и чума. Ефективен е също при стоматоинфекции, предизвикани от ентерококи и S. viridans. При тежки Грам-отрицателни инфекции, причинени от проблемни микроорганизми, резистентни на тобрамицин и гентамицин, се използва амикацин. В комбинация с пеницилини аминозидите се използват за профилактика на бактериемия, свързана със стоматологични процедури, при гнойновъзпалителни процеси и болни с протезирани сърдечни клапи. Аминозидите (особено гентамицин, канамицин и стрептомицин) се прилагат също за лечение на бактериални стомашно-чревни инфекции орално, но в това отношение по-ефективен е препаратът Paromomycin. Във фармакотерапевтичната практика съществува тенденция към инжектиране на ДД аминозид в една апликация. С високата ДД аминозид многократно се превишава MIC на чувствителните микроорганизми и освен това се понижава натрупването на аминозид в реналния кортекс, с което до голяма степен е свързана нефротоксичността. Подобно на флуорохинолоните аминозидите имат продължителен постантибиотичен бактерициден ефект. Методът на еднократното инжектиране на ДД (single daily dose) се използва от много клиницисти. Съществуват мнения обаче че този метод се нуждае от допълнителни клинични проучвания и е подходящ главно при животонезастрашаващи бактериални инфекции. В САЩ например ДД аминозид се разделя най-често на 2 или 3 еднократни дози, инжектирани съответно през 12 или 8 h. Комбинирането на аминозиди помежду им засилва техните ото- и нефротоксични ефекти и е противопоказано. Едновременното им прилагане с бримкови диуретици при бъбречна недостатъчност повишава ототоксичния риск. Комедикацията с цефалоспорини или полимиксини също засилва нефротоксичния риск, а с нервно-мускулни блокери се потенцира нервно-мускулният блок и дори е възможна апнея. Съществува in vivo синергизъм между β-лактами и аминозиди, но in vitro има несъвместимост. При комбиниране на аминозиди с флурохинолони няма потенциране, защото противомикробните им спектри се припокриват. При продължителна терапия с аминозиди са възможни нефро- и ототоксични ефекти. Критерий за увреждане на бъбречните тубули е наличието на епителни клетки, цилиндри и лизозомни ензими в урината. Откриването на β2-глобулин в урината е показател за функционална тубулна лезия. Бъбречните увреждания са обикновено обратими. По-голям риск обаче съществува при болни с дехидратация, затлъстяване и хронични чернодробни заболявания. С разпространяването на тубулната некроза реабсорбцията на Na+ намалява, а плазменото ниво на креатинин и аминозиди в серума се повишава. Ототоксичните ефекти са вестибуло- и кохлеотоксични. Аминозидите увреждат предимно ресничестите клетки на базалния епител в кохлеята и дъговидния канал. Увреждането на слуха (кохлеотоксичност) е характерно за канамицина и амикацина. То се проявява с усещане за налягане, шум в ушите и намалена чувствителност към тоновете с висока честота (500–1000 Hz). Нарушения в равновесието (вестибулотоксичност) се наблюдават по-често при лечение със стрептомицин, гентамицин и тобрамицин и се манифестират със световъртеж при лягане и несигурност на движенията на тъмно. В 1–2% от случаите се наблюдават алергични реакции (всеки лечебен курс с аминозиди трябва да започва след отрицателна скарификационна проба), главоболие, периорални парестезии, невралгични и мускулни болки с парализа на дишането. Невралгичните и мускулните болки се дължат на намаляване екзоцитозата на ACh от двигателните нерви и с отслабване чувствителността на сарколемата към ACh. При пациенти с myasthenia gravis, хипокалциемия и хипомагнезиемия, а също при болни, на които са прилагани периферни миорелаксанти, рискът за развитие на нервно-мускулен блок е висок. Наблюдавани са още болка в мястото на инжектиране (предизвикана от канамицин и стрептомицин), зрителни смущения (стрептомицин) и др. Към канамицин и неомицин микроорганизмите развиват резистентност по-бавно, отколкото към стрептомицин. Ацетилазата и фосфорилазата са плазмидно кодирани ензими, които инактивират аминозидите. Амикацин е по-устойчив на действието на тези ензими в сравнение с останалите аминозиди. ▼Gentamicin. След орално приложение не се резорбира. Има t1/2 2–3 h (при анурия до 35–67 h), СПП < 5%, ТПК от 2 до 12 mcg/ml и уринна екскреция 90%/24 h. Прониква в перитонеалната течност, а при възпалени менинги – и в ликвора. Преминава диаплацентарно. В сравнение с възрастни у новородени уринната екскреция на препарата е 6 пъти по-ниска. Гентамицин действа бактерицидно върху P. aeruginosa, протеуси, стафилококи, гонококи, холерни вибриони, коли-бактерии, Y. pestis, F. tularensis, микоплазми и бруцели. Показан е при урогенитални, респираторни, дермато- и офталмологични инфекции; сепсис и др. Повечето щамове шигели и салмонели са резистентни към гентамицинa и другите амнозиди. Инжектира се мускулно в ДД 2–5 mg/kg в продължение на 7–10 дни. ТПК е 4–10 mcg/ml. ДД гентамицин се назначава в една апликация или при животозастрашаващи инфекции тя се разделя на 2 до 3 еднократни дози. При сепсис или дифузен остър перитонит, причинени от псевдомонаси, първите няколко инжектирания могат да се направят бавно i.v. При псевдомонасни инфекции е рационално комбинирането на гентамицин с карбеницилин, а при Klebsiella и Enterobacter инфекции – с цефалоспорини. При нарушена бъбречна функция гентамицин се дозира в зависимост от КК. При бактериални конюнктивити, блефарити и хордеолуми гентамицин се прилага под форма на колир или очен унгвент. Колирът (1%) се накапва по 1–2 к в конюнктивалния сак 4–6 пъти на ден, а при тежки случаи – през час. Очният унгвент (0,3%) се назначава 2–3 пъти на ден, като стълбче с дължина около 10 mm се изстисква в долния конюнктивален сак. ▼Amikacin има бактерициден тип на действие върху делящи се и неделящи се екстрацелуларни микроорганизми и широк противомикробен спектър, обхващащ протеуси, клебсиели, Providentia, E. coli, Serratia, Citrobacter, стафилококи. Повлиява резистентни на други аминозиди псевдомонаси и ентеробактерии. Назначава се парентерално в ДД 15 mg/kg в една или 2–3 апликации. ТПК на амикацина е 20–30 mcg/ml. Лечението продължава 7–10 дни. ▼Neomycin има незначителна орална бионаличност (3%). В САЩ и други държави се използва p.o. като адювантно средство при хепатална кома и хепатална енцефалопатия. Поради изразената нефротоксичност трябва да се контролира бъбречната функция. У нас неомицин се прилага локално. Препаратът Nemybacin съдържа неомицин и бацитрацин (полипептиден антибиотик). Действа бактерицидно широкоспектърно. Прилага се външно 1–3 пъти на ден в дерматологията, отологията, ринологията, офталмологията (Nemybacin – ung. ophth. 2,5 g, понастоящем дрегистриран). Неомицин влиза в състава на стоматологични препарати за локална орална терапия. ▼Paromomycin е активен срещу някои протозойни микроорорганизи (Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis). ▼Spectinomycin e аминоциклитолов дериват, близък по структура на аминозидите. Той има незначително протеиново свързване и почти цялата приложена доза се екскретира в непроменен вид с урината за 48 h. Използва се за лечение на гонорея като алтернатива на β-лактамите и флуорохинолоните. Инжектира се еднократно мускулно в доза 2 g. Около 9% от изолираните в Тайланд щамове гонококи са резистентни към антибиотика. ▼Streptomycin (противотубркулозно средство). Изтегляне 0.69 Mb. Сподели с приятели:
|