Наредба №15 от 17. 04. 2009 г за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти

Обща информация

19.17. Подготовката на инсталацията е процес на получаване и

документиране на доказателства, че инсталацията за облъчване ще функционира в

предварително определените граници, когато работи съгласно спецификациите на

процеса. В контекста на това приложение предварително определените граници са

максималните и минималните дози, които ще бъдат абсорбирани от облъчвания

контейнер. Не трябва да има отклонения в операциите по облъчване на

контейнера с определената доза без знанието на оператора.

19.18. Подготовката на инсталацията трябва да включва следните елементи:

а) конструкция;

б) схема на абсорбираните дози;

в) документация;

г) дефиниране на условията, изискващи повторна подготовка на

инсталацията.

Излъчватели на гама-лъчи

Постановка

19.19. Абсорбираната доза, получена в точно определена точка от

контейнера от точно определена точка на излъчвателя, зависи от следните

фактори:

б) разстояние от контейнера до източника на лъчението;

в) продължителност на облъчването, регулирана чрез таймер или от

скоростта на транспортиращото контейнера устройство;

г) състав и плътност на материалите, включително и на други продукти,

намиращи се между източника и определена точка от контейнер.

19.20. Общата абсорбирана доза освен това зависи и от пътя на контейнера

при метода на продължително облъчване или от модела на разпределение при

метода на групово облъчване, както и от броя на циклите на експозиция.

19.21. За уредите с фиксирана траектория (по метода на продължително

облъчване) и с фиксиран модел на разпределение около източника (по метода на

групово облъчване) при равни други условия, като точно определени интензитет

на лъчите и тип продукт, ключовият параметър е скоростта на транспортиращото

устройство или настройката на таймера. Тези ключови параметри се контролират

от оператора.

Схема на дозирането

19.22. При създаване на процедура за определяне на схема на дозирането

излъчвателят се пълни с контейнери с пробен продукт или с представителен

продукт с хомогенна плътност. Дозиметрите трябва да се поставят в най-малко

три преминали облъчването контейнера, заобиколени с подобни контейнери с

пробен продукт. Ако продуктът не е опакован еднородно, дозиметрите трябва да

се поставят в по-голям брой контейнери.

19.23. Разположението на дозиметрите зависи от размера на контейнера,

например за контейнери с размери до 1 х 1 х 0,5 m е подходяща триизмерна 20

cm решетка през целия контейнер, която обхваща включително и външните

повърхности. Ако стойностите на максималните и минималните дози са известни

от предишно облъчване, някои дозиметри могат да бъдат преместени от области

на средна доза и да се поставят така, че да образуват 10 cm решетка в

областите на висока доза.

19.24. Резултатът от тази процедура ще даде минималната и максималната

абсорбирана доза в продукта и на повърхността на контейнера за определен

набор от параметри на излъчвателя, плътност на продукта и метод на облъчване.

19.25. В идеалния случай за определяне на схемата на дозиране трябва да

се използват референтни дозиметри заради високата им точност. Дозиметри за

рутинна работа са допустими, но е желателно до тях да са поставени и

референтни дозиметри на очакваните места с максимална и минимална доза, както

и на рутинните позиции за мониторинг на всеки от имитационните контейнери.

При наблюдаваните стойности на дозите съществува риск от случайна грешка,

която може да бъде определена от вариациите при имитационните контейнери.

19.26. Минималната наблюдавана доза, измерена с рутинен дозиметър,

необходима да се гарантира, че всички контейнери са получили поне минималната

необходима доза, трябва да се отчете при определяне на случайната грешка на

използвания рутинен дозиметър.

19.27. Параметрите на излъчвателя трябва да се поддържат постоянни, да

се мониторират и протоколират по време на определянето на дозовата схема.

Протоколите заедно с дозиметричните резултати, както и всички други създадени

документи трябва да се съхраняват.

Излъчватели на електронен поток

Постановка

19.28. Абсорбираната доза, получена от точно определена част от

облъчвания продукт, зависи от следните фактори:

а) характеристиките на потока: енергия на електроните, средна сила на

лъча, широчина на обхвата, хомогенност при преминаване през обекта;

б) скорост на транспортиращото устройство;

в) състав и плътност на продукта;

г) състав, плътност и дебелина на материала между работния отвор и

конкретната порция материал;

д) разстоянието между работния отвор и контейнера.

19.29. Ключови параметри, контролирани от оператора, са характеристиките

на потока и скоростта на транспортиращото устройство.

Схема на дозиране

19.30. За определяне на схемата за дозиране дозиметрите се поставят

между пластовете на хомогенния пробен продукт или на представителния продукт

с хомогенна плътност, така че да се извършат поне 10 измервания в рамките на

максималния поток от електрони.

19.31. Параметрите на излъчвателя трябва да се поддържат постоянни, да

се мониторират и протоколират по време на определянето на дозовата схема.

Протоколите заедно с дозиметричните резултати, както и всички други създадени

документи трябва да се съхраняват.

Повторна подготовка на инсталацията

19.32. Подготовката на инсталацията трябва да се повтори при промяна в

процеса или параметрите на излъчвателя, което може да доведе до промяна в

дозата, достигаща до контейнера. Обхватът на повторната подготовка зависи от

обхвата на промяната в излъчвателя или в самия процес на облъчване. При

съмнение се извършва повторна подготовка на инсталацията.

Помещения

19.33. Помещенията трябва да са проектирани така, че да се избегне

смесване на облъчени и необлъчени контейнери. Когато материалите се

обработват в затворени контейнери, не е необходимо да се разделят лекарствени

от нелекарствени продукти при условие, че не съществува риск от замърсяване

на първите с вторите. Трябва да се изключи всяка възможност от замърсяване на

продукта с радионуклиди от излъчвателя.

Обработка

19.34. Контейнерите за облъчване трябва да се опаковат в съответствие с

определените методи, утвърдени при валидирането.

19.35. По време на облъчването радиационната доза към контейнера трябва

да се мониторира при използване на валидирани дозиметрични процедури.

Зависимостта между излъчената и абсорбираната от продукта в контейнера доза

трябва да се установи при валидирането и подготовката на инсталацията.

19.36. Радиационните индикатори трябва да се използват като средство за

диференциация на облъчените от необлъчените контейнери. Те трябва да се

използват не само за диференциация, но и като показател за задоволително

извършен процес на облъчване.

19.37. Облъчване на смес от продукти в камерата се извършва само в

случаите, когато има достатъчно доказателства от изпитванията при подготовка

на инсталацията или други доказателства, че радиационните дози, получени от

отделните контейнери, са в границите съгласно спецификациите.

19.38. Когато необходимата радиационна доза предполага повече от една

експозиция, това задължително трябва да се съгласува с притежателя на

разрешението за употреба и да се извърши в рамките на предварително определен

период от време. Извънредни прекъсвания по време на процеса на облъчване

трябва да се съобщават на притежателя на разрешението за употреба, ако това

удължава процеса извън рамките на предвидения срок.

19.39. Облъчените и необлъчените продукти се съхраняват разделно през

цялото време. Методите за това включват използването на радиационни

индикатори и подходящо проектирани помещения.

Излъчватели на гама-лъчи

19.40. При продължителния метод на облъчване поне два от поставените

дозиметри трябва да са под постоянна експозиция.

19.41. При груповия метод най-малко два дозиметъра трябва да са в

постоянна експозиция с поне минимална доза лъчи.

19.42. При продължителния метод трябва да има положителна индикация за

вярното местоположение на излъчвателя, както и блокировка между позицията на

излъчвателя и транспортиращото контейнера устройство. Скоростта на

транспортиращото устройство трябва да се наблюдава непрекъснато и резултатите

да се съхраняват.

19.43. При груповия метод движението на източника и времето на

експозиция за всяка партида трябва да е мониторирано и протоколирано.

19.44. За всяка желана доза настройката на таймера и скоростта на

транспортиращото устройство изисква корекции според времето на радиоактивния

разпад на излъчвателя и добавяне на нов източник на излъчване. Валидността на

регулираните време и скорост трябва да се съблюдават и протоколират.

Излъчватели на електронен поток

19.45. На всеки контейнер трябва да има монтиран дозиметър.

19.46. Необходимо е да се извърши продължително наблюдение на средната

сила на електронния поток, енергията на електроните, обхвата на преминаващия

лъч и скоростта на транспортиращото устройство. Тези променливи освен

скоростта на транспортиращото устройство, трябва да се контролират в

определените граници, установени при подготовката на инсталацията, тъй като е

възможно настъпване на мигновени промени.

Документация

19.47. Броят на контейнерите, които са получени, облъчени и експедирани,

трябва да се контролира и отчита, както и да съответства на свързаната с тях

документация. Всяко отклонение трябва да се установи и анализира.

19.48. Операторът на инсталацията за извършване на обработката с

йонизиращи лъчи трябва писмено да удостовери нивото на получената доза от

всеки облъчен контейнер.

19.49. Протоколите от производство и контрол за всяка обработена партида

трябва да бъдат проверени и подписани от съответното отговорно лице, както и

да се съхраняват по определен ред. Начинът и мястото им на съхранение се

уточняват от оператора и притежателя на разрешението за употреба.

19.50. Документацията, свързана с валидирането и подготовката на

инсталацията, извършваща обработка на лекарствени продукти с йонизиращи лъчи,

трябва да се съхранява поне една година след изтичане срока на годност на

лекарствените продукти или най-малко 5 години след освобождаване на

последната обработена партида в зависимост от това, кой срок е по-дълъг.

19.51. Микробиологичният мониторинг е отговорност на производителя на

лекарствения продукт. Той може да включва мониторинг на средата, в която се

произвежда продуктът, и мониторинг преди обработката с йонизиращи лъчи, както

е определено в разрешението за употреба.

XХ. Допълнителни изисквания при производство на лекарствени продукти,

предназначени за клинично изпитване

Общи принципи

20.1. В клиничните изпитвания участниците могат да бъдат подложени на

допълнителен риск в сравнение с пациентите, лекувани с разрешени продукти.

Прилагането на ДПП в производството на изследвани лекарствени продукти има за

цел да гарантира, че участниците в изпитването не са изложени на риск и че

резултатите от клиничните изпитвания не са били повлияни от недостатъчна

безопасност, качество или ефикасност. Eдновременно с това ДПП гарантира, че

съществува хомогенност между партидите на един и същ изследван лекарствен

продукт, използван в едно и също или различно клинично изпитване, и че

промените по време на разработването му са правилно документирани и

обосновани.

20.2. Производството на изследвани лекарствени продукти в сравнение с

това на разрешени за употреба лекарствени продукти допълнително се усложнява

от липсата на установени практики, от разнообразието в дизайна на клиничните

изпитвания и опаковките, често от необходимостта от рандомизация и

заслепяване и повишен риск от кръстосано замърсяване и смесване. Освен това

може да има непълнота в познанията за силата на действие и токсичността на

продукта и липса на пълно валидиране на процесите или използване на разрешени

за употреба продукти, които са били преопаковани или по някакъв начин

модифицирани.

20.3. Тези предизвикателства изискват персонал със задълбочени познания

и обучение в приложението на ДПП в производството на изследвани лекарствени

продукти. Необходимо е и съдействие от страна на възложителя на клиничното

изпитване, който е изцяло отговорен за всички аспекти на проучването,

включително за качеството на изследваните лекарствени продукти.

20.4. Повишената сложност на производствените процеси изисква и една

високоефективна система за осигуряване на качеството.

20.5. На участниците в едно клинично изпитване могат да бъдат

предоставени и продукти, различни от тест-продукта, плацебо или референтен

продукт. Те могат да бъдат използвани за поддържаща или спасителна терапия, с

профилактична, диагностична или терапевтична цел и/или с цел подсигуряване на

адекватни медицински грижи за участника в клиничното изпитване. Също така те

могат да се използват в съответствие с протокола за предизвикване на

физиологичен отговор. Тези продукти не попадат в понятието за изследвани

лекарствени продукти и могат да се доставят от възложителя или от

изследователя. Възложителят трябва да гарантира, че те са в съответствие със

заявлението за разрешаване на провеждането на клиничното изпитване и че са с

необходимото качество за целите на изпитването по отношение на източника,

независимо дали са обект на разрешение за употреба или са били преопаковани.

При тези обстоятелства е препоръчително включването и даването на становище

от квалифицирано лице.

Управление на качеството

20.6. Системата за качество, проектирана, написана и проверена от

производителя или вносителя, трябва да бъде описана във вид на писмени

процедури, които да са налични при възложителя и в които са залегнали

принципите за ДПП и ръководствата, приложими за изследвания лекарствен

продукт.

бъдат променяни по време на разработването, но при поддържане на пълен

контрол и проследимост на тези промени.

Персонал

да бъде подходящо обучен за специфичните изисквания за съответния тип

продукт.

20.9. Квалифицираното лице носи изключителна отговорност за наличието на

място на системи, съответстващи на изискванията на този документ, и

следователно трябва да има обширни познания за фармацевтичното разработване и

процедурите на клиничното изпитване.

Помещения и оборудване

20.10. Поради възможността за наличие на недостатъчно данни относно

потенциалната токсичност, сила на действие и сенсибилизиране на изследвания

лекарствен продукт се налага нуждата от минимизиране на рисковете от

кръстосано замърсяване. Естеството на тези рискове трябва да бъде отразено в

проектирането на оборудването и помещенията, методите за контрол и анализ и

допустимите граници, които ще се използват след почистване. Трябва да се

взeма под внимание и разтворимостта на продукта при избор на почистващ

солвент.

20.11. Спецификациите (за изходните материали, материалите за първичната

опаковка, междинни, насипни и готови продукти), производствената рецепта и

процеси и инструкциите за пакетиране трябва да бъдат максимално изчерпателни,

давайки последно получените познания. Те трябва периодично да бъдат оценявани

и при необходимост да се актуализират. Всяка нова версия трябва да съдържа

последно получените данни, технологията, използвана в момента, регулаторните

и фармакопейните изисквания и трябва да позволява проследимост към предишния

документ. Всяка една промяна трябва да се провежда в съответствие с писмена

процедура, която се отнася до всичко, свързано с качеството на продукта, като

стабилност и биоеквивалентност.

20.12. Основанията за промени трябва да бъдат записани и последиците от

всяка една промяна в качеството на продукта и клиничното проучване трябва да

бъдат изследвани и документирани.

20.13. Поръчката трябва да съдържа искане за преработка и/или пакетиране

на определен брой единици и/или за тяхното превозване и да бъде дадена от или

от името на възложителя към производителя. Тя трябва да бъде писмена и

достатъчно прецизна, за да не се получава недоразумение. Тя трябва да бъде

официално разрешена и да бъде отнесена към досието на спецификациите на

продукта и ако е необходимо, към съответния протокол на клиничното

изпитване.

Досие на спецификациите на продукта

20.14. Досието на спецификациите на продукта трябва да бъде постоянно

актуализирано в съответствие с хода на развитието на продукта, осигуряващо

адекватна проследимост на предишните версии. То трябва да включва или да

препраща към следните документи:

а) спецификации и методи за анализ на изходните материали, материали за

опаковане, междинен, насипен и готов продукт;

б) методи за производство;

в) междинен контрол и методи;

г) копие на одобрени етикети;

д) съответните протоколи на клиничното изпитване и рандомизационни

кодове, ако е приложимо;

е) съответните формални споразумения със страните по договора, ако е

приложимо;

ж) данни за стабилност;

з) условия за съхранение и транспортиране.

Производствена рецепта и технологични указания

20.15. За всяка производствена операция или доставка трябва да има ясни

и точни писмени инструкции и писмени записи. Ако операцията не е стандартна

(повтаряща се), може да не е необходимо да се създават инструкции за еталонна

производствена рецепта и технология. Записите са особено важни за изготвянето

на финалната версия на документите, които ще се използват в рутинното

производство след получаване на разрешение за употреба.

20.16. Информацията от досието на спецификациите на продукта трябва да

бъде използвана за изготвянето на подробни писмени указания за технологията,

опаковането, методите за контрол на качеството, условия за съхранение и

транспорт.

Указания за опаковане

20.17. Лекарствените продукти в процес на разработване и изследване

обикновено се опаковат по индивидуален начин за всеки участник, включен в

клиничното проучване. Броят на единиците, които ще бъдат опаковани, се

определя преди началото на операциите по опаковане, включително и броят на

единиците, необходими за провеждане на качествен контрол, и броят на

музейните проби. Трябва да се извършат необходимите съгласувания, за да се

осигури съответното количество от всеки изискван продукт за всеки етап на

обработката.

Партидни записи за обработка, контролни тестове и опаковане

20.18. Партидните записи се водят достатъчно детайлно с цел точно

определяне на последователността на операциите. Тези записи трябва да

съдържат всички приложими забележки и коментари, които обясняват използваните

процедури и направените промени, повишават познанията за продукта и развиват

производствените процеси.

20.19. Производствените партидни записи се пазят за период не по малък

от пет години след приключването или официалното прекратяване на последното

клинично изпитване, в рамките на което е била използвана съответната партида.

Производство

Опаковъчни материали

20.20. Спецификациите и контролът на качеството трябва да включват

защитни мерки срещу неволно разслепяване, дължащо се на различия във външния

вид на опаковъчните материали от различни партиди.

Производствени операции

20.21. По време на разработката критичните параметри трябва да бъдат

идентифицирани и преди всичко да се използва междинен контрол за управление

на процеса. Параметрите на временната продукция и междинните контроли може да

се взаимстват от предишния опит, включително от събрани данни от по-ранен

етап на разработката. За да се формулират необходимите указания и

непрекъснатото им адаптиране към опита, придобит до момента в производството,

е необходимо предварително задълбочено обсъждане от ръководния персонал.

Параметрите, подлежащи на идентифициране и контрол, трябва да бъдат доказуеми

въз основа на наличните до момента познания.

20.22. Производствените процеси при изследвани лекарствени продукти не

се очаква да бъдат валидирани до степен, необходима при рутинното

производство, но помещенията и оборудването трябва да бъдат валидирани. За

стерилните лекарствени продукти валидирането на процесите за стерилизация

трябва да бъде по същия стандарт, какъвто е за производство на разрешени за

употреба лекарствени продукти. Също така при необходимост трябва да се докаже

инактивиране или пречистване от вируси на онечиствания от биологичен произход

с цел осигуряване на безопасността на биотехнологично получени продукти чрез

спазване на научните принципи и техники, описани в издадените ръководства в

тази област.

20.23. Валидирането на асептичните процеси е проблемно, когато размерът

на партидата е малък. В такива случаи броят на напълнените единици може да

бъде максималният брой напълнени единици в производството. Ако е приложимо и

не противоречи със симулирането на процеса, определен брой единици може да

бъдат напълнени с инертна среда, за да се осигури по-голяма достоверност на

получените резултати. Пълненето и запечатването често е ръчна или

полуавтоматична операция, представляваща риск за стерилността, затова голямо

внимание трябва да се обръща на обучението на оператора и на валидирането на

асептичния метод на работа на всеки отделен оператор.