Наредба №15 от 17. 04. 2009 г за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти

20.24. Ако един продукт е модифициран, трябва да са налични данни (за

стабилност, сравнителен тест за разпадане, бионаличност), показващи, че

направените промени не засягат значително оригиналните качествени

характеристики на продукта.

20.25. Срокът на годност на референтния продукт, посочен върху

оригиналната опаковка може да не е приложим за преопакования продукт, тъй

като новата опаковка може да няма еквивалентна защита или съвместимост с

продукта. Възложителят или упълномощено от него лице трябва да посочат

подходяща дата за повторен анализ според природата на продукта,

характеристиките на опаковката и условията за съхранение. Датата за повторен

анализ трябва да бъде аргументирана. Тя не трябва да надвишава срока на

годност на оригиналната опаковка и трябва да съответства на срока за

провеждане на клиничното изпитване.

Операции за заслепяване

20.26. В случаите, когато продуктите са заслепени, трябва да има

системи, които да осигуряват постигане и поддържане на заслепяване и в същото

време да позволяват идентифицирането на "заслепените" продукти при

необходимост, включително на партидните номера на продуктите преди

заслепяването. При спешност трябва да е възможно бързо идентифициране на

продуктите.

Рандомизационен код

20.27. Трябва да има процедури, описващи генерирането, сигурността,

боравенето и пазенето на всеки един рандомизационен код, използван при

опаковане на изследвани лекарствени продукти, и механизмите за разчупване на

кода. Протоколите и всички документи от тези дейности трябва да се

съхраняват.

Опаковане

20.28. По време на опаковането на изследвани лекарствени продукти може

да се наложи боравенето с различни продукти върху една и съща поточна линия

по едно и също време. Рискът от смесване на продуктите трябва да бъде

минимизиран чрез спазване на съответните процедури и/или използване на

специално оборудване, както и свързано с това обучение на персонала.

20.29. Опаковането и етикетирането на изследвани лекарствени продукти са

по-сложни и по-податливи на грешки (които пък са по-трудни за откриване),

отколкото при рутинното производство и особено в случаите, когато се

използват "заслепени" продукти с подобен външен вид. Съответно трябва да се

повишат предпазните мерки срещу погрешно етикетиране чрез съгласуване на

етикетите, почистване на линията, провеждане на междинен контрол от добре

обучен персонал.

20.30. Опаковката трябва да гарантира, че изследваният лекарствен

продукт остава в добро състояние по време на транспорт и съхранение. Всяко

отваряне на външната опаковка по време на транспортиране трябва да бъде лесно

забележимо.

Етикетиране

20.31. Етикетирането трябва да отговаря на изискванията на чл. 72 от

наредбата. Данните върху етикетите трябва да съдържат следната информация,

освен в случаите, когато липсата на част от нея е обосновано, т. е. при

използването на централизирана електронна рандомизационна система:

а) име, адрес и телефонен номер на възложителя, договорната

изследователска организация (ДИО) или изследователя (лице за контакт при

нужда от информация за продукта, клиничното изпитване и спешното

разслепяване);

б) лекарствена форма, начин на приложение, количество дозови единици, а

при открити изпитвания се отбелязва и наименованието/кодът и количеството на

лекарственото вещество;

в) партиден номер и/или код за идентифициране на съдържанието и

процесите на опаковане;

г) код, позволяващ идентифицирането на изпитването, клиничния център,

изследователя и възложителя, ако не са посочени на друго място;

д) идентификационен номер на участника или номер на терапията и ако е

възможно, номер на визитата;

е) име на изследователя, ако не е включено в букви "а)" или "д)";

ж) указание за употреба (може да се укаже с препратка към листовка или

друг документ с указания, предназначен за участника в изпитването или лицето,

отговорно за приложението на продукта);

з) надпис "само за клинични изпитвания";

и) условия за съхранение;

й) период на употреба (срок на годност, дата за повторен анализ според

случая) във формат месец/година и по начин, който не води до двусмислие;

к) надпис "да се пази от деца" с изключение на случаите, когато

продуктът не се приема в домашни условия от участника.

20.32. Данните по буква "а" на предходната точка може да не се изписват

върху етикета, ако на участника е била предоставена идентификационна карта

или листовка, която съдържа същата информация и инструкции да я носи

постоянно със себе си.

20.33. Данните трябва да се изписват на български език и да присъстват

както на първичната, така и на вторичната опаковка с изключение на първичната

опаковка в случаите, посочени в точки 20.34. и 20.35. Съдържанието на етикета

върху първичната и вторичната опаковка трябва да включва най-малко следното:

а) име, адрес и телефонен номер на възложителя, изследователската

организация по възлагателен договор или лицето за контакти за получаване на

информация за продукта, клиничното изпитване и спешно разслепяване);

б) вид на лекарствената форма, път на въвеждане, концентрация и в

случаите на открити изпитвания - име/идентификатор и активност;

в) партиден номер и/или код за идентификация на съставките и

опаковъчните операции;

г) референтен код на изпитването, идентифициращ клиничното изпитване,

обекта, изследователя и възложителя, ако не са посочени другаде;

д) идентификационен номер/номер на терапията на обекта за клинично

изпитване и ако е необходимо номер на визитата;

е) име на изследователя (ако не е посочено в буква "а" или буква "г");

ж) указания за употреба (препратка може да бъде направена към листовката

или друг поясняващ документ), предназначени за обекта на изпитването или за

лицето, прилагащо продукта;

з) "само за клинични изпитвания" или друг сходен надпис;

и) условия за съхранение;

й) период на употреба (срок на годност или дата за повторен анализ),

формат месец/година и по начин, предотвратяващ всяка неяснота;

к) "да се съхранява на място, недостъпно за деца" с изключение на

случаите, в които продуктът не се прилага в домашни условия от пациента.

20.34. Когато продуктът се предоставя на участника или на лицето,

отговорно за неговото приложение в неделими първична и вторична опаковка, и

ако върху етикета на вторичната опаковка се съдържат данните по точка 20.31,

върху етикета на първичната опаковка (или върху всеки запечатан дозиращ уред,

който съдържа първичната опаковка) трябва да се включат само следните данни:

а) име на възложителя, договорната изследователска организация или

изследователя;

б) лекарствена форма, начин на приложение (може да се изключи за твърди

перорални форми), количество дозови единици, а при открити изпитвания и

наименование/код и количество на лекарственото вещество;

в) партиден номер и/или код, позволяващ идентифициране на съдържанието и

опаковката;

г) код или номер, позволяващи идентифициране на проучването, клиничния

център, изследовател и възложител, ако не са посочени другаде;

д) идентификационен номер на участника или номер на терапията и ако е

уместно, номер на визитата.

20.35. Ако първичната опаковка е под формата на блистери или дозови

единици с малки размери (например ампули), върху които данните по точка 20.31

не могат да бъдат изписани, върху вторичната опаковка трябва да има етикет,

съдържащ тези данни. Но въпреки това върху етикета на първичната опаковка

трябва да се съдържат най-малко следните данни:

а) име на възложителя, договорната изследователска организация или

изследователя;

б) начин на приложение (може да се изключи за твърди перорални форми) и

в случай на открито изпитване наименование/код и количество лекарствено

вещество;

в) партиден номер/код за идентифициране на съдържанието и опаковката;

г) код или номер, позволяващи идентифициране на проучването, клиничния

център, изследователя и възложителя, ако не са посочени другаде;

д) идентификационен номер на участника или номер на терапията и ако е

уместно, номер на визитата.

20.36. Могат да се включат и символи или пиктограми, поясняващи

описаните данни, както и допълнителна информация, предупреждения и/или

инструкции за употреба.

20.37. За клинични изпитвания по чл. 145 ЗЛПХМ (неинтервенционални

проучвания) към оригиналната опаковка на продукта се добавят следните данни:

а) име на възложителя, договорната изследователска организация или

изследователя;

б) код или номер, позволяващи идентифициране на клиничния център,

изследователя и участника в изпитването.

20.38. При необходимост от промяна на срока на годност или датата за

повторен анализ, наложена в резултат на паралелно провеждащи се тестове за

стабилност на изпитвания лекарствен продукт, може да бъде извършено

преетикетиране на изпитваните лекарствени продукти.

20.39. Преетикетирането се извършва в съответствие с принципите на ДПП,

писмени стандартни оперативни процедури и след предварително възлагане от

възложителя.

20.40. Преетикетиране може да се извърши:

а) в място на производство, получило разрешение за производство по реда

на ЗЛПХМ;

б) в център на клиничното изпитване.

20.41. В случаите по буква "б" на предходната точка преетикетиране се

извършва само на лекарствени продукти, предоставени за употреба в конкретния

център, от лице, участващо в изследователския екип, предварително обучено в

дейностите по преетикетиране и в присъствието на второ лице, контролиращо

спазването на процедурите.

20.42. Преетикетирането се извършва чрез прикрепяне на вторичната

опаковка на допълнителен етикет, който съдържа следните данни:

а) срок на годност/дата за повторен анализ;

б) партиден номер, идентичен на първоначално определения от

производителя;

в) указание, че посоченият срок на годност е актуален и отменя

посочените на първичната и/или вторична опаковка.

20.43. При поставяне на допълнителен етикет изходният партиден номер и

срокът на годност трябва да останат видими.

20.44. Преетикетирането трябва да бъде отразено в документацията на

изпитването и в производствените партидни записи.

20.45. Тъй като процесите могат да не са стандартизирани или напълно

валидирани, анализите са от изключителна важност при осигуряване на

съответствието на всяка партида с нейната спецификация.

20.46. Контролът на качеството трябва да се провежда в съответствие с

досието на спецификациите на продукта и в съответствие с данните в

заявлението за разрешаване на провеждането на клиничното изпитване, подадено

от възложителя или упълномощено от него лице в ИАЛ. Трябва да се провежда

верифициране на ефективността на заслепяването и това да се документира.

20.47. Трябва да се пазят проби от всяка партида на изследван лекарствен

продукт, включително и от заслепени продукти за период най-малко 5 години

след приключването или официалното прекратяване на последното клинично

изпитване, в рамките на което е била използвана съответната партида.

20.48. Пазенето на проби от всяка опакована партида/период на

проучването трябва да съответства на периода на изготвяне на доклада от

клиничното изпитване с цел потвърждаване на идентичността на продукта в

случай на получаване на противоречиви резултати от изпитването.

Освобождаване на партиди

20.49. Освобождаването на изследвани лекарствени продукти трябва да

става, след като квалифицираното лице е издало сертификат, че всяка

производствена партида е произведена и проверена в съответствие с

изискванията на ДПП.

20.50. Задълженията на квалифицираното лице по отношение на изследвани

лекарствени продукти се повлияват от различни обстоятелства. Елементите,

които трябва да се вземат предвид при най-общи обстоятелства, са:

а) продукт, произведен в Европейския съюз (ЕС), но не е обект на

разрешение за употреба: задълженията на квалифицираното лице са да установи,

че производствените партиди са произведени в съответствие с изискванията на

ДПП;

б) когато продуктът е с произход от свободния пазар на ЕС и е обект на

задълженията са като описаните по-горе, но обхватът на сертификата може да

бъде ограничен до потвърждението, че продуктите са в съответствие със

заявлението за разрешаване на провеждане на клиничното изпитване и с всяка

последваща обработка с цел заслепяване, специфично опаковане и етикетиране;

досието на спецификациите на продукта е по подобен начин ограничено по

обхват;

в) продукт, внесен директно от трета страна: ако изследваният лекарствен

между ЕС и тази трета страна (като съгласие за взаимно признаване),

еквивалентни стандарти за прилагане на ДПП са приложими за съответния

продукт; при липса на съгласие за взаимно признаване квалифицираното лице

трябва да определи еквивалентността на приложените стандарт на ДПП от данните

за системата за качество, използвана от производителя; тази информация може

да се извлече обикновено от участие в проверки на системата за качество на

производителя; в другия случай квалифицираното лице може да удостовери това

въз основа на документацията, представена от производителя;

г) за внос на референтен продукт, когато не могат да се получат

достатъчно доказателства за сертифициране, че всяка партида е била

произведена при стандарти, еквивалентни на ДПП, задълженията на

квалифицираното лице са да осигури всяка производствена партида, да премине

през всички анализи, изпитвания или проверки, необходими за потвърждаване на

качеството й;

20.51. Оценката на всяка партида за сертифициране преди освобождаване

може да включва следното:

а) партидни записи, включително доклади за контрол, доклади от междинен

контрол и доклади от освобождаване, демонстриращи съответствие с досието на

спецификациите на продукта, поръчката, протокола и рандомизационния номер;

тези записи трябва да включват записи за всички отклонения или планирани

промени и за всяка една наложила се впоследствие допълнителна проверка или

тест и трябва да се водят и подписват от оторизиран персонал според системата

за качество;

б) условия за производство;

в) валидиране на оборудването, процесите и методите;

г) преглед на готовите опаковки;

д) доклади за стабилност;

е) източника и верифицирането на условията за съхранение и

транспортиране;

ж) доклади от проверки, отнасящи се за системата за качество на

производителя;

з) документи, удостоверяващи, че производителят има разрешение за

производство на изследвани лекарствени продукти или продукти за сравнение за

износ от съответните регулаторни органи на страната на износ;

и) ако е уместно, регулаторните изисквания за разрешение за употреба,

приложимите стандарти на ДПП и всяко официално удостоверяване на съответствие

с ДПП;

които са свързани с качеството на партидата.

20.52. Уместността на посочените елементи зависи от страната на произход

на продукта, производителя и пазарния статус на продукта (със или без

разрешение за употреба в ЕС или в трета страна) и от фазата на

развитие/разработка.

20.53. Възложителят трябва да осигури необходимата информация, която

квалифицираното лице взема предвид при издаване на сертификат, удостоверяващ,

че партидите съответстват на информацията, посочена като задължителна в

заявлението за разрешаване на провеждането на клинично изпитване, подадено от

възложителя или упълномощено от него лице в ИАЛ.

20.54. Когато изследваните лекарствени продукти са произведени и

опаковани на различни места под ръководството на различни квалифицирани лица,

се спазват препоръките в раздел ХХIII на приложението.

20.55. Когато е разрешено от местните закони опаковането и етикетирането

да се провеждат в изследователския център от или под ръководството на

фармацевта на клиничното изпитване или от друг оторизиран персонал не се

изисква квалифицираното лице да издава сертификат за резултата от

извършването на тази дейност. В тези случаи възложителят е отговорен за

адекватното документиране и провеждане на тази дейност в съответствие с

принципите на ДПП и при нужда да иска мнението на квалифицираното лице.

Транспортиране

20.56. Транспортирането на изследвани лекарствени продукти трябва да се

провежда според указанията, дадени от или от името на възложителя в поръчката

за експедиция.

20.57. Изследваните лекарствени продукти трябва да останат под контрола

на възложителя до приключване на двуетапна процедура за освобождаване:

сертифициране от квалифицираното лице и освобождаване и последващо изпълнение

на изискванията на глава IV "Клинични изпитвания" от ЗЛПХМ. Възложителят

трябва да гарантира, че данните, които анализира квалифицираното лице,

съответстват на представените в заявлението за разрешаване на провеждането на

клиничното изпитване. И двете освобождавания трябва да бъдат документирани и

съхранявани в съответното досие на проучването от или от името на

възложителя.

20.58. Указанията за процедурите по декодиране трябва да бъдат налични

при отговорния персонал, преди продуктът да бъде транспортиран до

изследователския център.

20.59. Производителят или вносителят трябва да водят подробен опис на

пратките. Той задължително трябва да съдържа данни за идентифициране на

адресатите.

20.60. Трансферът на изследваните лекарствени продукти от един клиничен

център към друг трябва да става само по изключение. Такива трансфери трябва

да се извършват според стандартни оперативни процедури. Съдбата на продукта

извън контрола на производителя, например чрез мониториращите доклади и

записите за условията на съхранение в предишния клиничен център, трябва да се

разглеждат като част от оценката за това, дали продуктът е подходящ за

трансфер, при което трябва да се потърси и мнението на квалифицираното лице.

Продуктът трябва да бъде върнат на производителя или на друг оторизиран

производител за преетикетиране и за сертифициране от квалифицираното лице,

ако е необходимо. Записите трябва да се съхраняват при осигурена пълна

проследяемост.

Рекламации

20.61. Заключенията от всяко едно разследване, проведено във връзка с

рекламация, възникнала във връзка с качеството на продукта, трябва да бъде

обсъдена между производителя или вносителя и възложителя, ако не са едно и

също лице. В обсъждането трябва да вземат участие квалифицираното лице и

отговорните лица за съответното клинично изпитване с цел да се оцени всяко

потенциално въздействие/повлияване върху проучването, участниците в него и

развитието на продукта.

Блокиране и изтегляне

Изтегляне

20.62. Процедурите за изтегляне на изследователски лекарствени продукти

и неговото документиране трябва да бъдат одобрени от възложителя, със

съдействието на производителя или вносителя, ако са различни. Изследователят

и мониториращото лице трябва да бъдат запознати със задълженията си при

провеждане на процедура по изтегляне.

20.63. Възложителят трябва да осигури на доставчика на какъвто и да е

референтен продукт или друго лечение, използвано в проучването, система за

комуникация с възложителя при нужда от изтегляне на всеки един от доставените

продукти.

Връщане

20.64. Изследователските лекарствени продукти трябва да бъдат връщани по

процедури.

20.65. Върнатите изследвани лекарствени продукти трябва да бъдат точно

идентифицирани и съхранявани на подходящо контролирана и обособена площ.

Трябва да се водят описи на върнатите лекарствени продукти.

Унищожаване

20.66. Възложителят е отговорен за унищожаването на неизползваните и/или

върнатите лекарствени продукти. Ето защо изследваните лекарствени продукти не

могат да бъдат унищожени без предварително писмено разрешение от възложителя.

20.67. Получените, използваните и възстановените количества от продукта

трябва да бъдат записвани, съгласувани и проверявани от или от името на

възложителя за всеки клиничен център и период от проучването. Унищожаването

на неизползваните лекарствени продукти трябва да се провежда за даден

клиничен център или даден период от изпитването само след като всяко едно

несъответствие е било изследвано и задоволително обяснено и съгласуването е

било прието. Документирането на процедурите по унищожаването трябва да се

прави по такъв начин, че всички операции да могат да бъдат обяснени. Протоколите

от тях се съхраняват от възложителя.

20.68. Когато се провежда унищожаване на изследвани лекарствени

продукти, трябва да се изпрати датиран сертификат за него или разписка за

унищожаване на възложителя. Тези документи трябва точно да идентифицират или

да осигуряват проследяемост на партидите и/или номерата на включените

пациенти и действително унищожените количества.

20.69. Заслепяване - процедура, при която една или няколко страни от

изпитването са незапознати с назначеното лечение. Единично заслепяване

обикновено се отнася до лицата-участници, а двойно заслепяване обикновено се

отнася до участника/ците, изследователя/ите, консултанта и в някои случаи

анализатора/ите на данни, които са незапознати с назначеното лечение. По

отношение на изследвания лекарствен продукт "заслепяване" означава

целенасочено маскиране на идентичността на продукта в съответствие с

инструкциите на възложителя.

20.70. Разслепяване - разслепяване означава разкриване на идентичността на

заслепените продукти.

20.71. Клинично изпитване - всяко проучване при човека, предназначено да

се открият или потвърдят клиничните, фармакологичните и/или други

фармакодинамични ефекти на един или повече изпитвани лекарствени продукти

и/или да се изследва резорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията

на един или повече изпитвани лекарствени продукти с цел да се установи

тяхната безопасност и/или ефикасност.

20.72. Продукт за сравнение - изпитван или разрешен за употреба продукт

(т. е. активна контрола) или плацебо, използвани като еталон за сравнение в

клиничното изпитване.

20.73. Изпитван лекарствен продукт - лекарствена форма на активно вещество

или плацебо, която се изпитва или се използва като сравнение в клинично

изпитване, включително продукти, които са разрешени за употреба, но се

използват за неразрешено показание или с оглед получаване на допълнителна

информация за разрешената форма или са комплектувани (в лекарствена форма

или опаковани) по начин, различен от разрешената форма.

20.74. Първична опаковка - опаковката, която влиза в непосредствен контакт

с лекарствения продукт.

20.75. Изследовател - лице, което е отговорно за провеждането на

клиничното изпитване в съответния клиничен център. Ако клиничното изпитване

се провежда от екип, изследователят е ръководителят, който отговаря за екипа

и се нарича главен изследовател.

20.76. Производител/вносител на изпитвани лекарствени продукти - всеки

притежател на разрешение за производство/внос в съответствие с чл. 146 и чл.

161 от ЗЛПХМ.

20.77. Поръчка - инструкция за обработка, пакетиране и/или изпращане на

определен брой единици от изпитвания лекарствен продукт.

20.78. Вторична опаковка - опаковката, в която се намира първичната

опаковка

20.79. Досие на спецификациите на продукта - справочник, който съдържа или

насочва към други източници, съдържащи цялата необходима информация, за

съставяне на подробни писмени указания за технологични процеси, опаковане,

качествен контрол, освобождаване на партиди и превозване/транспортиране на

изследвания лекарствен продукт.

20.80. Рандомизация - процес за разпределяне на участниците в изпитването

или контролните групи, като се използва елемент на случайност с цел избягване

на системни грешки.

20.81. Рандомизационен код - списък за идентифициране на назначената по

време на рандомизацията терапия на всеки един участник в изпитването.

20.82. Изпращане и превоз - процес на пакетиране с цел изпращане и превоз

на заявените лекарствени продукти за клинични изпитвания.

20.83. Възложител - лице, компания, институция или организация, която

поема отговорността за започването, провеждането и/или финансирането на едно

клинично изпитване.

XХI. Допълнителни изисквания при производство на лекарствени продукти,

получени от човешка кръв или човешка плазма

Общи принципи

21.1. Изходните материали за биологични лекарствени продукти, получени

от човешка кръв или плазма, включват източници на материали като клетки или

течности, включващи кръв или плазма. Лекарствените продукти, получени от

човешка кръв или плазма, се характеризират с някои специфични особености,

произлизащи от биологичната природа на източника на материал. Например

носителите на зарази, особено вирусите, могат за замърсят източника на

материал. По тази причина безопасността на тези продукти може да бъде

осигурена чрез контрол на първоизточниците и техния произход, както и чрез

допълнителни производствени процедури, включващи отстраняване и инактивиране

на вирусите.

Управление на качеството

21.2. Осигуряване на качеството трябва да покрива всички етапи, водещи

до крайния продукт, от събирането (включително избора на донор, сакове за

събиране на кръв, антикоагулантен разтвор и набори за диагностика) до

съхранението, транспорта, преработката, качествения контрол и доставката на

крайния продукт, всички в съответствие с изискванията на предходната точка.

21.3. Кръвта и плазмата, използвани като изходен материал за

производството на лекарствени продукти, трябва да бъдат събирани от

центровете по хематология и трансфузиология и изпитвани в лаборатории, които

са обект на инспекции и одобрение от компетентните органи.

21.4. Процедурите за определяне дали дадено лице е подходящо за дарител

на кръв или плазма, използвани като източник на суровина за производство на

лекарствени продукти, както и всички резултати от изпитване на всяко

даряване, трябва да бъдат документирани от заведението, извършващо

събирането, както и да бъдат достъпни за производителя на лекарствения

продукт.

21.5. Трябва да бъде провеждан мониторинг на качеството на лекарствените

продукти, получени от човешка кръв или плазма по начин, който да гарантира,

че всяко отклонение от спецификацията за качество може да бъде регистрирано.

21.6. Лекарствени продукти, получени от човешка кръв и плазма, които са

били върнати, без да са използвани, не би трябвало да бъдат отпускани

повторно.

Помещения и оборудване

21.7. Помещенията, използвани за събиране на кръв и плазма, трябва да

разполагат с достатъчно площ, подходяща конструкция и местоположение,

благоприятстващи тяхното правилно извършване, почистване и поддръжка.

Събирането, преработката и изпитването на кръвта и плазмата не трябва да

бъдат извършвани в едни и същи помещения. Трябва да бъдат осигурени помещения

за интервюиране на донорите лично.

21.8. Оборудването за производство, събиране и изпитване трябва да бъде

конструирано, квалифицирано и поддържано така, че да подхожда на

предназначението си и да не представлява опасност. Регулярната поддръжка и

калибриране трябва да бъдат извършвани и документирани в съответствие с

установени процедури.

21.9. При подготовката на лекарствени продукти, получени от плазма,

трябва да бъдат използвани процедури за инактивиране или отстраняване на

вируси. Трябва да бъдат предприети мерки за предотвратяване на кръстосаното

замърсяване на третирани продукти с нетретирани такива. Отделни самостоятелни

помещения и оборудване трябва да бъдат използвани за третирани продукти.

Събиране на кръв и плазма

21.10. Необходимо е да бъде сключен стандартен договор между

производителя на лекарствени продукти, получени от човешка кръв и плазма, и

заведението извършващо събирането, или организацията, отговорна за това.

21.11. Всеки донор трябва да бъде безспорно идентифициран при включване,

както и още веднъж преди венепункция.

21.12. Методът, използван за дезинфекция на кожата на донора, трябва да

бъде ясно дефиниран и с доказана ефективност. Съответно дейността трябва да

се придържа към този метод.

21.13. Етикетите с донорските номера трябва да бъдат проверявани по

няколко пъти независимо един от друг, за да се гарантира, че кръвните сакове,

системните проби и документацията, свързана с даряването, са еднакви.

21.14. Кръвните сакове и системите за афереза трябва да бъдат

инспектирани за повреди и замърсяване, преди да бъдат използвани за събиране

на кръв и плазма. С цел да се осигури проследяемост партидните номера на

кръвните сакове и системите за афереза трябва да бъдат документирани.

Проследяемост и мерки, предприемани след събирането

21.15. Макар и при пълно спазване на поверителността трябва да бъде

разработена система, която да дава възможност за проследяване на всяко

даряване както от донора по пътя на продукта, така и обратно от крайния

лекарствен продукт до донора, включително и клиента (болница или здравни

работници). Обикновено идентифицирането на получателя е отговорност на тези

клиенти.

21.16. Мерки, предприемани след събирането: трябва да бъде разработена

стандартна оперативна процедура, описваща системата за взаимно информиране

между заведението за събиране на кръв/плазма и мястото на

производство/фракциониране, така че да могат взаимно да се информират, в

случай че проследяваното даряване отговаря на който и да е от следните

показатели:

а) установено е, че донорът не е отговорил на съответните критерии по

отношение на здравето на донора;

б) последващото даряване от донор, който предишния път е бил негативен

по отношение на вирусните маркери, а сега се е оказал позитивен по отношение

на който и да е от тях;

в) установено е, че изпитването за вирусни маркери не е било проведено

съгласно одобрената процедура;

г) донорът е развил инфекциозно заболяване, предизвикано от причинител,

който е възможно да се предава чрез продукти, получени от плазма (HVB, HCV,

HAV и други хепатитни вируси, различни от А, В и С, HIV 1 и 2 и др.);

д) донорът развива болестта на Кройцфелд-Ясоб (CJD или vCJD);

е) реципиентът на кръв или на кръвни съставки развива посттрансфузионна

инфузионна инфекция, която е свързана със или може да бъде проследена обратно

до донора.

21.17. Процедурата, която трябва да бъде следвана в който и да е от

посочените случаи трябва да бъде вписана в Стандартната оперативна

процедура. Прегледът трябва да се състои от проследяване на предишни дарявания

в рамките на 6 месеца преди последното отрицателно донорство. Във всеки от

посочените случаи задължително трябва да бъде направена преоценка на партидната

документация. Необходимостта от изтегляне на дадената партида трябва да бъде

внимателно обмислена, като се вземат предвид критерии като съответните

трансмисивни вируси, размера на сборната плазма, времевия период между две

дарявания и сероконверсията (производството на антитела), природата на

продукта и метода, използван за производството му. Когато има индикации, че

дадено даряване, което е включено в сборната плазма, е заразено с HIV или

хепатит А, В или С, случаят трябва да бъде отнесен до съответния компетентен

орган, отговорен за одобряването на лекарствения продукт. Необходимо е и

съответната компания да изложи мнението си относно продължаване на

производството от заразения резерв или възможността от изтегляне на продукта.

21.18. Преди всяко даряване на кръв или плазма или даден продукт,

получен от тях, да бъдат освободени за употреба и/или фракциониране, те

трябва да бъдат подложени на изпитване по валидиран метод с подходяща

чувствителност и специфичност по отношение на следните изброени по-долу

показатели за специфични причинители на трансмисивни инфекции:

а) HBsAg;

б) антитела срещу HIV 1 и HIV 2;

в) антитела срещу HCV.

21.19. В случай на повторен положителен резултат при някой от тези

тестове даряването е неприемливо.

21.20. Специфичната температура на съхранение на кръв, плазма и междинни

продукти в случаите, когато се съхраняват, както и по време на транспортиране

от заведението, в което се събират, до мястото на производство или между

различни места на производство, трябва да бъде контролирана и валидирана.

Същото важи и по отношение на доставката на тези продукти.

21.21. Първият хомогенен плазмен сбор (например след отделяне на първия

криопреципитат) трябва да бъде подложен на изпитване по валидиран тест-метод

с подходяща чувствителност и специфичност, като резултатите трябва да бъдат

отрицателни по отношение на следните изброени по-долу показатели за

специфични причинители на трансмисивни инфекции:

а) HBsAg;

б) антитела срещу HIV 1 и HIV 2;

в) антитела срещу HCV.

21.22. Положителните плазмени сборове трябва да бъдат отхвърлени.

21.23. Трябва да бъдат освобождавани само партиди, получени от плазмени

сборове, които са подложени на съответните изпитвания посредством

полимеразоверижна реакция (или изследване за геномни последователности чрез

амплификационна техника (NAT), при което е използван валидиран метод с

подходяща чувствителност и специфичност, а резултатите са отрицателни по

отношение на HCV РНК (HCV RNA).

21.24. Изискванията относно изпитването за вируси или други инфекциозни

агенти (причинители) трябва да отчитат прогреса на науката както за

инфекциозните агенти (причинители), така и за пригодността на съответните

методи за изпитване.

21.25. Етикетите на отделните единици плазма, съхранявани за образуване

на общ резерв и фракциониране, трябва да отговарят на условията, посочени в

монографията "Човешка плазма за фракциониране" на Европейската фармакопея, и

да носят най-малко идентификационния номер на донора, името и адреса на

заведението, в което е събирана плазмата, или препратка към центъра по

хематология и трасфузиология, отговорен за изготвянето, партидния номер на

контейнера, температурата на съхранение, общия обем или тегло на плазмата,

типа на използвания антикоагулант и датата на събиране и/или сепарация.

21.26. С цел да се сведе до минимум микробиологичното замърсяване на

плазмата за фракциониране или внасянето на чужди материали в нея разтапянето

и смесването трябва да се извършват в зона с клас на чистота най-малко "D",

като операторите трябва да носят подходящо облекло, а също така маска за

лицето и ръкавици. Методите, използвани за отваряне на саковете, разтапянето

и смесването, трябва периодично да бъдат проверявани, например при

изпитването за бионатоварване.

21.27. Трябва да бъде на разположение разработен метод за ясно

отличаване на междинни и крайни продукти, които са претърпели процес на

отстраняване или инактивиране на даден вирус, от тези, които не са претърпели

такъв процес.

21.28. Валидирането на методите за отстраняване или инактивиране на

вируси не трябва да бъде провеждано в производствените помещения с цел да се

избегне подлагането на рутинното производство на риск от контаминация с

използваните вируси.

Съхранение на мостри

21.29. При възможност трябва да бъдат съхранявани мостри от отделните

кръводарявания с цел да се улесни всяка необходима процедура за обратна

проследяемост. Нормално това би следвало да е отговорност на заведението за

събиране на кръв и плазма. Мостри от всеки сбор трябва да бъдат съхранявани

при подходящи условия за срок най-малко една година след изтичане на срока на

годност на крайния продукт с най-дълъг срок на годност.

Действия с отхвърлени кръв, плазма и междинни продукти

21.30. Трябва да бъде разработена стандартна оперативна процедура за

безопасно и ефективно отстраняване/изхвърляне на кръв, плазма или междинни

продукти.

XХII. Квалифициране и валидиране

валидиране, приложими при производството на лекарствени продукти. Съгласно

изискванията за ДПП производителите на лекарствени продукти трябва да

определят какви дейности по валидирането е необходимо да бъдат извършени, за

да се докаже, че е налице контрол на критичните моменти при провежданите

дейности. Всички съществени промени на помещенията, оборудването и процесите,

които могат да повлияят върху качеството на продукта, трябва да бъдат

валидирани. Обхватът на валидирането трябва да се определи въз основа на

оценка на риска.

Планиране и валидиране

22.2. Всички дейности по валидирането трябва да бъдат планирани.

Основните елементи в програмата за валидиране трябва да бъдат ясно определени

и документирани въз основа на основен план за валидиране (ОПВ) или аналогичен

документ.

22.3. Основният план за валидиране трябва да е изготвен под формата на

кратък и ясен документ.

22.4. Основният план за валидиране трябва да съдържа най-малко следната

информация:

а) политика за валидиране;

б) организационна структура на дейностите по валидиране;

в) списък на помещенията, системите, оборудването и процесите, подлежащи

на валидиране;

г) формат на документацията (използван формат за протоколите и

докладите);

д) планиране;

е) контрол на промените;

ж) препратка към съществуващи документи.

22.5. При големи по мащаб проекти е необходимо да се разработят отделни

общи планове за валидиране.

Документация

22.6. Необходимо е да се изготви протокол, в който да се определи как ще

се проведе квалифицирането и валидирането. Протоколът трябва да бъде оценен и

одобрен. В протокола трябва да се определят критичните етапи и минималните

критерии.

22.7. Необходимо е да се изготви доклад, позоваващ се на протоколите от

квалифицирането и/или валидирането, в който да са обобщени получените

резултати, да са разгледани настъпилите отклонения и да са отразени

съответните заключения, включително препоръки за отстраняване на

несъответствията. Всички промени в плана, определен съгласно протокола,

трябва да бъдат документирани и обосновани.

22.8. След успешно приключване на квалифицирането официалното

освобождаване за следващия етап от квалифицирането и валидирането трябва да

бъде извършено чрез писмено одобряване.

Квалифициране

Квалификация на дизайна

22.9. Първият етап от валидирането на нови помещения, системи или

оборудване е квалификация на дизайна.

22.10. Съответствието на дизайна с изискванията за ДПП трябва да бъде

доказано и документирано.

Квалификация на инсталирането

22.11. Квалификация на инсталирането трябва да бъде извършвана на нови

или при промяна на съществуващи помещения, системи и оборудване.

22.12. Квалификацията на инсталирането включва:

а) инсталиране на оборудването и проверка на техническите характеристики

с представената документация и спецификации;

б) проверка на работните инструкции и изискванията към поддръжката на

производителя;

в) изисквания към калибрирането;

г) проверка на материалите, от които са изградени помещенията, системите

и оборудването.

Квалификация на функционирането

22.13. Квалификацията на функционирането трябва да следва квалификацията

на инсталирането.

22.14. Квалификацията на функционирането включва:

а) изпитвания, разработени въз основа на характеристиките на процесите,

системите и оборудването;

б) изпитвания, включващи условия или съвкупност от условия, попадащи в

максималните или минималните работни граници, т. нар. "най-лош случай".

22.15. Успешното приключване на квалификацията на функционирането

позволява завършване на калибрирането, стандартните оперативни процедури,

обучението на операторите и изискванията, свързани с превантивните дейности

по поддръжката. Този вид квалифициране трябва да позволява пускане в

експлоатация на помещенията, системите и оборудването.

Квалификация на поведението

22.16. Квалификацията на поведението трябва да следва успешното

приключване на квалификацията на инсталирането и квалификацията на

функционирането.

22.17. Квалификацията на поведението трябва да включва следното:

а) изпитвания с използване на материали, квалифицирани заместители или

симулиран продукт, които са разработени въз основа на характеристиките на

процеса и особеностите на помещенията, системите или оборудването;

б) изпитвания, включващи условия или съвкупност от условия, попадащи в

максималните или минималните работни граници.

22.18. Въпреки че квалификацията на поведението е описана като отделна

дейност, в някои случаи е по-подходящо да се извърши съвместно с

квалификацията на функционирането.

Квалификация на съществуващи помещения, системи и оборудване

22.19. Трябва да са налице данни, удостоверяващи постигнатите

технологични параметри и установените пределно допустими стойности на

критичните показатели на производственото оборудване. Освен това

калибрирането, почистването, превантивните мерки по поддръжката, оперативните

процедури, процедурите и протоколите от обучението на персонала трябва да

бъдат документирани.

Валидиране на процесите

на дозирани лекарствени форми. Те обхващат първоначалното валидиране на нови

процеси, последващото валидиране на изменени процеси и ревалидирането.

22.21. Валидирането на процесите трябва да бъде извършено преди

освобождаването за продажба на лекарствените продукти (проспективно

валидиране). По изключение, когато това не е възможно, може да се наложи

валидиране на процесите по време на производството (паралелно валидиране).

Използваните процеси трябва да бъдат валидирани и по отношение на минал

период (ретроспективно валидиране).

22.22. Преди да бъдат въведени в експлоатация, помещенията, системите и

оборудването трябва да бъдат квалифицирани, а аналитичните методики да бъдат

валидирани. Персоналът, извършващ валидирането, трябва да е обучен за целта.

22.23. Помещенията, системите, оборудването и процесите трябва да бъдат

периодично оценявани за доказване, че функционират правилно.

Проспективно валидиране

22.24. Проспективното валидиране включва:

а) кратко описание на процесите;

б) критичните етапи от производството;

в) списък на използваното оборудване/помещения (включително измерващото,

контролното и записващото оборудване) и информация за калибрирането им;

г) спецификация на готовите продукти;

д) списък на съответните аналитични методики;

е) контрол по време на производство с критерии на приемане;

ж) допълнителни изпитвания с посочени критерии и валидиране на

методиките;

з) план за вземане на проби;

и) документиране и оценка на резултатите;

й) задължения и отговорности;

к) график за провеждане.

22.25. При провеждане на даден процес (със съответните етапи) при

нормални условия може да бъде произведен определен брой партиди краен

продукт. Теоретично броят на производствените цикли и събраната информация

трябва да бъдат достатъчни за установяване на стойностите на стандартните

параметри и тенденции и за събиране на достатъчно данни за оценката.

Обикновено един процес се счита за валидиран, ако технологичните параметри са

в установените граници при 3 последователни партиди/производствени цикъла.

22.26. Големината на партидите, предназначени за валидиране на

процесите, трябва да съответства на стандартната при нормални условия на

производство.

22.27. Ако партидите, използвани за валидиране, са предназначени за

продажба или разпространение, условията, при които се произвеждат, трябва да

съответстват на изискванията за ДПП и на условията в разрешението за

употреба.

22.28. Резултатите от валидирането следва да са положителни.

Паралелно валидиране

22.29. По изключение може да се допусне започване на производство преди

изпълнение на програмата за валидиране.

22.30. Решението за провеждане на паралелно валидиране трябва да бъде

обосновано, документирано и одобрено от упълномощения за това персонал.

22.31. Изискванията към документацията за паралелно валидиране са същите

като при проспективното валидиране.

Ретроспективно валидиране

22.32. Ретроспективното валидиране се прилага само при добре познати

процеси и не е подходящо при нови промени в състава на продукта, оперативните

процедури или оборудването.

22.33. Валидирането на такива процеси трябва да се извършва въз основа

на събраните данни от производството. На съответните етапи от производството

се изисква изготвянето на специфични протоколи и докладване на резултатите от

прегледа на данните, в резултат на което се правят заключения и препоръки.

22.34. Данни за този вид валидиране се събират от документацията за

производство и опаковане, контрола по време на процеса, дневниците за

поддръжка, работните смени, характеристиките на процесите, готовите продукти,

включително диаграмите за тенденциите и резултатите от стабилността при

съхранение.

22.35. Партидите, избрани за ретроспективно валидиране, трябва да бъдат

представителни за произведените количества по време на валидирането, при

което трябва да бъдат включени и тези, които не са в съответствие със

спецификациите си. Техният брой трябва да е достатъчен за установяване на

пригодността и целесъобразността на процеса. За събиране на необходимия обем

и вид данни за провеждане на ретроспективно валидиране на даден процес може

да се наложи извършването на допълнителни изпитвания на музейните проби.

22.36. Обикновено при ретроспективното валидиране за оценка на

възпроизводимостта на даден процес следва да се разгледат данните от 10 до 30

партиди, но е допустимо техният брой да е по-малък, ако това е обосновано.

Валидиране на почистването

22.37. Валидиране на почистването трябва да бъде извършвано за доказване

ефективността на дадена процедура за почистване. Начинът на определяне на

пределно допустимите стойности на остатъчни количества от продукти,

почистващи препарати и микробно натоварване трябва да бъде съобразен с всеки

конкретен случай. Установените граници трябва да могат да бъдат постигнати и

доказани.

22.38. За целта трябва да бъдат използвани валидирани аналитични

методики с необходимата чувствителност за откриване на остатъчните количества

или замърсителите. Границите на чувствителност на всяка аналитична методика

трябва да бъдат достатъчни за установяване на приетите пределно допустими

стойности на остатъчните количества или замърсителите.

22.39. Обикновено е необходимо да бъдат валидирани само процедурите за

почистване на повърхностите, които са в контакт с продукта. На повърхностите,

които не контактуват с продукта, също трябва да бъде обърнато внимание.

Интервалът от време между използването на оборудването и неговото почистване,

както и между почистването и повторното му използване, трябва да бъде също

валидиран. Интервалите и методиките за почистване трябва да бъдат

определени.

22.40. При процедури за почистване на продукти и за процеси, които са

подобни, е възможно да се определи допустим обхват на подобните процеси и

продукти. При това трябва да бъде извършено само едно валидиране, прилагащо

метода на "най-лошия случай" и отчитащо критичните параметри.

22.41. За доказване, че една методика е валидирана, обикновено

процедурите за почистване трябва да бъдат приложени 3 последователни пъти, за

да се установи, че те са подходящи за предназначението си.

22.42. Практиката на изпитване до установяване на отсъствие на

замърсяване не е подходяща при валидиране на почистването.

22.43. Използването на продукти, чиито физикохимични свойства и

характеристики са подобни на веществата, които трябва да бъдат отстранени,

може да бъде допуснато по изключение, ако тези вещества са токсични и/или

опасни.

22.44. Трябва да са налице писмени процедури за действията, които следва

да се предприемат при смяна на изходен материал, компонент, оборудване,

условия/обект на производство, технологичен метод, аналитични изпитвания или

друга промяна, която може да повлияе върху качеството на продукта или

възпроизводимостта на процеса. Чрез процедурите за контрол на промените

трябва да се покаже, че са налице достатъчно данни, доказващи, че измененият

процес ще доведе до получаването на продукт с желаното качество, съответстващ

на утвърдените спецификации.

22.45. Всички промени, които могат да повлияят върху качеството на

продукта или възпроизводимостта на процесите, трябва да бъдат документирани и

одобрени. Влиянието на промените на помещенията, системите и оборудването

върху продукта трябва да бъдат оценени с използването на анализ на риска.

Необходимостта и обхватът на реквалифицирането и ревалидирането трябва да

бъдат преценени.

Ревалидиране

22.46. Помещенията, системите, оборудването, процесите и почистването

трябва периодично да бъдат оценявани, за да се докаже, че са подходящи/годни

за предназначението си. Ако не са извършени съществени промени по отношение

на валидираните параметри, за целите на ревалидирането е достатъчно да се

направи преглед, с който да се докаже, че помещенията, системите,

оборудването и процесите отговарят на поставените изисквания.

Определения

22.47. Контрол на промените - система, чрез която квалифициран персонал в

съответната област преразглежда предвидените и актуалните промени, които

могат да повлияят върху валидираните параметри на помещенията, системите,

оборудването и процесите. Целта е да се прецени необходимостта от действия,

чрез които да се докаже и документира, че системата е валидирана.

22.48. Валидиране на почистването - валидиране на почистването е

документирано доказване, че една одобрена процедура за почистване ще осигури

оборудване, което е подходящо за производството на лекарствени продукти.

22.49. Паралелно валидиране - валидиране, извършено по време на стандартно

производство на продукти, предназначени за продажба.

22.50. Квалификация на дизайна - документирано потвърждение, че проектната

конструкция на помещенията, системите и оборудването са подходящи за

предназначението си.

22.51. Квалификация на инсталирането - документирано потвърждение, че

помещенията, системите и оборудването са така инсталирани или изменени, че да

функционират в предвидените технологични граници.

22.52. Квалификация на поведението - документирано потвърждение, че

помещенията, системите и оборудването са така свързани помежду си, че да

функционират ефективно и надеждно в съответствие с утвърдения технологичен

регламент и спецификация на продукта.

22.53. Валидиране на процес - документирано доказване, че един процес,

проведен в рамките на установените параметри, протича ефективно и

възпроизводимо до получаването на лекарствен продукт, съответстващ на

утвърдената спецификация и изисквания за качество.

22.54. Проспективно валидиране - валидиране на процес за производство на

разрешен за употреба продукт въз основа на натрупани данни за производството,

изпитванията и контрола на партидите.

22.55. Ревалидиране - извършване на повторно валидиране на процес за

доказване, че промените в процеса/оборудването, извършени в съответствие с

процедурите за контрол на промените, не влияят отрицателно върху

характеристиките на процеса и качеството на продукта.

22.56. Оценка на риска - метод за оценка и охарактеризиране на критичните

параметри с оглед на функционалността на оборудването или процеса.

22.57. Симулиран продукт - материал с близки физични и при необходимост

химични характеристики (например вискозитет, размер на частиците, рН и т. н.)

с тези на продукта, подлежащ на валидиране. В много от случаите тези

характеристики могат да бъдат постигнати в плацебо партида.

22.58. Система - съвкупност от оборудване с определено предназначение.

22.59. Най-лош случай - условия или съвкупност от условия, попадащи в

максималните или минималните технологични граници или особености, посочени в

стандартни оперативни процедури, при които вероятността от провеждане на

неуспешен процес или получаване на некачествен продукт е значителна в

сравнение с идеални условия.

XХIII. Сертифициране от квалифицирано лице и освобождаване на партиди

лекарствени продукти

23.1. Този раздел дава указания за сертифицирането от квалифицирано лице

и освобождаването в Европейската общност (ЕО) или Европейската икономическа

зона (ЕИЗ) на лекарствени продукти, за които е издадено разрешение за

употреба, или лекарствени продукти, произведени за износ.

23.2. Разделът разглежда случаите, в които отделните етапи на

производство и качествен контрол се извършват в различни обекти и/или от

различни производители, или случаите, в които дадена партида от междинни или

насипни продукти се разделя на повече от една партида готов лекарствен

продукт. Разглежда се също освобождаването на партиди, внасяни в ЕО/ЕИЗ от

трета страна, независимо дали е сключено споразумение за взаимно признаване

между ЕО и съответната страна. Указанията могат да се прилагат и за

лекарствени продукти, предназначени за клинични изпитвания, освен ако не

съществуват други изисквания или по-специфични препоръки в раздел ХХ.

23.3. Този раздел не разглежда освобождаването от регулаторните или

контролни органи на партиди кръвни или имунологични лекарствени продукти.

23.4. Основните изисквания за освобождаване на партиди лекарствени

продукти са посочени в съответното разрешение за употреба. Посоченото в този

раздел не отменя тези изисквания.

сертифицирана от квалифицирано лице в ЕО/ЕИЗ, преди да бъде освободена за

продажба или разпространение в ЕО/ЕИЗ или освободена за износ.

23.6. Целта на контрола при освобождаването на партиди в този смисъл е:

а) да се удостовери, че партидата е произведена и окачествена в

съответствие с изискванията на разрешението за употреба, принципите за ДПП,

установени в ЕО или в трета страна, приети за еквивалентни по силата на

споразумение за взаимно признаване или друг нормативен акт преди пускането на

пазара, и

б) да са налице условия за бързо идентифициране на квалифицираното лице,

сертифицирало партидата и проследяване на съответната документация, в случай

че е необходимо да се проучи даден дефект или да се изтегли определена

партида.

Въведение

23.7. Производството и качественият контрол на дадена партида лекарствен

продукт се извършват на етапи, които могат да бъдат проведени в различни

обекти и от различни производители. Всеки етап трябва да се извърши съгласно

разрешението за употреба, изискванията за ДПП и останалото законодателство и

трябва да се вземe предвид от квалифицираното лице, сертифициращо партидата

краен лекарствен продукт преди пускането й на пазара.

23.8. В условията на промишлено производство обаче не е възможно само

едно квалифицирано лице да е запознато с особеностите на всеки етап от

производството. В този случай е необходимо квалифицираното лице, което

сертифицира партидата краен лекарствен продукт, да се позове и на действията

на други (междинни) квалифицирани лица. Затова трябва да е гарантирана

компетентността на квалифицираното лице, освобождаващо партидата, и/или

компетентността на другите (междинни) квалифицирани лица в рамките на

утвърдената система по качество.

23.9. В случаите, в които някои от производствените етапи се провеждат в

трета страна, съществува изискването производството и качественият контрол да

са в съответствие с разрешението за употреба, производителят да е получил

необходимите разрешения съгласно законодателството на съответната страна и

при производството да се спазват добри производствени практики, най-малко

еквивалентни на установените в ЕО.

23.10. Някои от термините, използвани в този раздел, имат конкретно

значение съгласно дадените по-долу определения.

Основни положения

23.11. Дадена партида готов лекарствен продукт може да е преминала

различни етапи на производство, внос, качествен контрол и съхранение в

различни обекти, преди да бъде освободена. За всеки обект трябва да е

издадено едно или повече разрешения за производство и да разполага най-малко

с едно квалифицирано лице. Въпреки това крайният етап от сертифицирането при

производство на дадена партида лекарствен продукт, независимо в колко обекта

се извършва трябва да бъде извършено от квалифицираното лице, което

сертифицира партидите преди тяхното освобождаване.

23.12. Отделните партиди от даден лекарствен продукт могат да бъдат

произвеждани/внасяни и освобождавани в различни обекти в ЕО/ЕИЗ. Например в

разрешението за употреба по централизираната процедура могат да бъдат

посочени обекти за освобождаване на партиди лекарствени продукти, разположени

в повече от една страна членка. В разрешението за употреба, издадено от

страна членка, могат да бъдат посочени също повече от един обект за

освобождаване. В този случай притежателят на разрешението за употреба и всеки

обект, в който е разрешено да се извършва освобождаване на партиди

лекарствени продукти, трябва да са в състояние да идентифицират обекта, в

който е освободена конкретна партида и квалифицираното лице, извършило

сертифицирането.

23.13. Квалифицираното лице, което сертифицира партиди готови

лекарствени продукти преди тяхното освобождаване, трябва да извършва тази

дейност въз основа на опита и познанията си за използваното оборудване и

процедури, познанията на лицата, участващи в тези дейности и системата за

осигуряване на качеството. При вземането на решение квалифицираното лице може

да се основе на данните, предоставени му от едно или повече квалифицирани

лица за съответствието на междинните етапи на производство в рамките на

приложената система за осигуряване на качеството.

23.14. Данните, предоставяни от други квалифицирани лица, трябва да

бъдат документирани и ясно да определят фактите, които потвърждават.

Създадената организация за постигане на тези цели трябва да бъде определена в

писмено споразумение.

23.15. Споразумението, посочено в предходната точка, е необходимо винаги

когато едно квалифицирано лице взема решения въз основа на информация,

предоставяна му от друго квалифицирано лице. Споразумението трябва да бъде в

съответствие с изискванията на раздел VII. Квалифицираното лице, което

сертифицира партидите готови лекарствени продукти, трябва да гарантира, че

условията в споразумението се спазват. Формата на споразумението трябва да

съответства на договореностите между заинтересованите страни, като например

стандартна оперативна процедура в рамките на дружеството или официален

договор между отделните дружества, дори ако те са част от една и съща група.

23.16. В споразумението трябва да са определени отговорностите на

доставчика на насипния или междинния продукт. Тези отговорности включват

задължението на доставчика да уведоми дружеството, което ги получава за всяко

отклонение, резултати, неотговарящи на спецификацията, несъответствие с ДПП,

проучвания, сигнали или всички други въпроси, които трябва да се вземат

предвид от квалифицираното лице, отговорно за сертифицирането на партидите

готов продукт.

23.17. При използването на компютризирана система за документиране на

сертифицирането и освобождаването на партиди трябва да бъде обърнато

специално внимание на раздел ХVIII.

23.18. Сертифицирането на партидите готов лекарствен продукт в ЕО/ЕИЗ от

квалифицираното лице въз основа на съответното разрешение за употреба не

трябва да се извършва повторно при условие, че партидата не е напускала

ЕО/ЕИЗ.

23.19. Независимо от конкретните условия за сертифициране и

изтеглят незабавно всички продукти, които се считат за опасни поради

отклонение в качеството на партидата.

Изпитване и освобождаване на партиди лекарствени продукти, произведени в

ЕО/ЕИЗ

Производство в рамките на един обект

в рамките на един обект, провеждането на някои от изпитванията може да бъде

възложено на други обекти, но квалифицираното лице в обекта за производство,

което сертифицира партидите готов лекарствен продукт носи самостоятелно

отговорност за това в съответствие с приложената система за осигуряване на

качеството. Независимо от това квалифицираното лице може да вземе предвид

предоставените му данни за междинните етапи на производство и качествен

контрол от други квалифицирани лица в обекта, отговорни за тези етапи.

Отделните производствени етапи се провеждат в различни обекти в рамките

на едно дружество

23.21. В случай че отделните етапи на производство на дадена партида са

извършени в различни обекти в рамките на едно дружество (за отделните обекти

може да са издадени различни разрешения за производство), квалифицираното

лице следва да е отговорно за всеки етап. Сертифицирането на партидите готов

лекарствен продукт трябва да бъде извършено от квалифицираното лице на

притежателя на разрешението за производство, отговорен за освобождаването на

партидите за пускане на пазара. Квалифицираното лице може да поеме

отговорност за всички етапи на производство и качествен контрол или да вземе

предвид резултатите от предишните етапи, предоставени му от съответните

квалифицирани лица, отговорни за тях.

Някои от междинните производствени етапи са възложени на друго дружество

23.22. Един или няколко от междинните етапи на производство и качествен

контрол могат да бъдат възложени на притежател на разрешение за производство

в друга страна членка. Квалифицираното лице на възложителя може да вземе

предвид резултатите от съответните етапи, предоставени му от квалифицираното

лице на изпълнителя, но е отговорно за удостоверяване, че тези дейности са

извършени съгласно условията на писмено споразумение. Партидите готов

лекарствен продукт трябва да бъдат сертифицирани от квалифицираното лице на

притежателя на разрешението за производство, отговорно за освобождаване на

партидите на пазара.

23.23. Дадена партида лекарствен продукт се опакова в различни обекти

като няколко партиди готов лекарствен продукт, които се освобождават съгласно

едно разрешение за употреба. Този вариант е възможен в случаите на разрешение

за употреба, издадено на национално ниво, когато всички обекти са разположени

в една страна членка или в случаите на разрешение за употреба по

централизираната процедура, когато обектите са разположени в повече от една

страна членка.

23.23.1. Едната от възможностите е квалифицираното лице на притежателя

на разрешението за производство, произвеждащ насипния лекарствен продукт, да

сертифицира всички партиди готов лекарствен продукт преди освобождаването им

за пазара. При извършването на тази дейност квалифицираното лице може да

поеме самостоятелно отговорност за всички етапи на производство и качествен

контрол или да вземе предвид данните, предоставени му от квалифицираните лица

на обектите за опаковане.

23.23.2. Другата възможност предвижда сертифицирането на всяка партида

готов лекарствен продукт преди нейното освобождаване за пазара да се извършва

от квалифицираното лице на производителя, който е провел дейностите по

крайното опаковане. При извършването на тази дейност квалифицираното лице

може да поеме самостоятелно отговорност за всички етапи на производство и

качествен контрол или да вземе предвид данните за партидата, предоставени му

от квалифицираното лице на производителя на насипния продукт.

23.23.3. Във всеки от случаите на опаковане в различни обекти, посочени

в едно разрешение за употреба, трябва да е на разположение служител,

обикновено квалифицираното лице на производителя на партидата насипен

продукт, който носи цялата отговорност за всички освободени партиди готови

продукти. Задължение на този служител е да следи за проблеми в качеството на

партидите готов лекарствен продукт и да предприема необходимите действия във

връзка с настъпили проблеми с партидите насипен лекарствен продукт.

23.24. Дадена партида лекарствен продукт се опакова в различни обекти

като няколко партиди готов лекарствен продукт, които се освобождават съгласно

различни разрешения за употреба. Този вариант е възможен в случаите, в които

международно дружество е притежател на разрешения за употреба на национално

ниво за даден продукт в няколко страни членки или в случаите, в които

генеричен производител закупува насипни лекарствени продукти, опакова ги и ги

освобождава за продажба съгласно разрешението си за употреба.

23.24.1. Квалифицираното лице на производителя, извършващ опаковането,

което сертифицира крайния лекарствен продукт, може да поеме самостоятелно

отговорност за всички етапи на производство и качествен контрол или може да

вземе предвид данните, предоставени му от квалифицираното лице на

производителя на насипния продукт.

23.24.2. Всеки проблем, свързан с партидите готов лекарствен продукт,

възникнал при производството на партидите насипен продукт, трябва да бъде

докладван на квалифицираното лице, отговорно за оценяването на партидите

насипен продукт, което след това трябва да предприеме необходимите действия

във връзка с всички партиди готов лекарствен продукт, произведени от

партидата насипен лекарствен продукт, за която съществуват съмнения за

отклонения в качеството. Тези условия трябва да бъдат определени в писмено

споразумение.

23.25. Партидите готов лекарствен продукт се закупуват и освобождават за

пазара от притежателя на разрешението за производство в съответствие с

разрешението за употреба, което е получил. Това може да се случи, ако дадена

компания, разпространяваща генерични лекарствени продукти, притежава

разрешение за производство за продукти, произведени от друга компания, и

купува готови лекарствени продукти, които не са сертифицирани съгласно

разрешението за употреба, което притежава, и в същото време ги освобождава

въз основа на разрешението си за производство в съответствие с разрешението

си за употреба.

23.25.1. В този случай квалифицираното лице на купувача трябва да

сертифицира партидите готов лекарствен продукт преди тяхното освобождаване. При

извършването на тази дейност квалифицираното лице може да поеме

самостоятелно отговорност за всички производствени етапи или да вземе предвид

данните от оценката на партидата, предоставени му от квалифицираното лице на

производителя.

в различни разрешения за производство

23.26. Квалифицираното лице, освобождаващо партидите готов лекарствен

продукт, може да поеме самостоятелно отговорност за лабораторните изпитвания

или да вземе предвид данните и резултатите от изпитването, предоставени му от

друго квалифицирано лице. Не е задължително лабораторията, в която се

извършват изпитванията, и съответното квалифицирано лице да са в същата

страна членка, в която е притежателят на разрешението за производство,

освобождаващ партидата. Ако такива данни не са предоставени, квалифицираното

лице трябва лично да е запознато с условията в лабораторията, в която се

извършват изпитванията и съответните процедури, имащи отношение към

продуктите, които се сертифицират.

Изпитване и освобождаване на партиди лекарствени продукти, внесени от

трета страна

вносител, който отговаря на изискванията на чл. 161 ЗЛПХМ.

23.28. Всяка внесена партида готов лекарствен продукт трябва да бъде

сертифицирана от квалифицираното лице на вносителя преди освобождаването й за

продажба в ЕО/ЕИЗ.

23.29. Ако между ЕО и третата страна износител не е в сила споразумение

за взаимно признаване, проби от всяка внасяна партида трябва да се изпитват в

ЕО/ЕИЗ преди сертифицирането на готовия лекарствен продукт от квалифицирано

лице. Не е задължително вносът и изпитването да се извършват в една и съща

страна членка.

23.30. Указанията в този раздел са в сила и за вноса на междинни

лекарствени продукти.

Внасяне на цялото количество от партидата лекарствен продукт или част от

нея

квалифицираното лице на вносителя преди нейното освобождаване. Посоченото

квалифицирано лице може да вземе предвид данните от контрола и изпитванията

на внесената партида, предоставени от квалифицираното лице на друг притежател

на разрешение за производство.

23.32. Една част от партидите готов лекарствен продукт се внасят, след

като друга част от същата партида е била внесена в същия или друг обект.

23.32.1. Квалифицираното лице на вносителя, внасящ последваща част от

партидата, може да вземе предвид изпитванията и сертифицирането на първата

част от партидата, извършено от друго квалифицирано лице. В този случай

квалифицираното лице трябва да удостовери със съответните документи, че двете

части са от една и съща партида, че следващата част е транспортирана при

същите условия като първата част и че изпитаните проби са представителни за

цялата партида.

23.32.2. Условията, посочени в точка 23.33, могат да бъдат изпълнени,

ако производителят, намиращ се в трета страна, и вносителят, намиращ се в

ЕО/ЕИЗ, принадлежат към една компания, функционираща съгласно корпоративна

система за осигуряване на качеството. Ако квалифицираното лице не може да

осигури спазването на условията в точка 23.33., всяка партида или част от

партида трябва да бъдат разглеждани като отделна партида.

23.32.3. Когато отделните части на партидата са освободени съгласно едно

разрешение за употреба, трябва да има назначен служител, обикновено

квалифицираното лице на вносителя на първата част на партидата, който да

поеме отговорност за документиране на вноса на всички части на партидата и за

осигуряване проследяемостта на разпространението на всички части от партидата

в ЕО/ЕИЗ. Този служител трябва да е информиран за всяко установено отклонение

в качеството на която и да е част от партидата и да съгласува всички

необходими действия, свързани с тези отклонения и тяхното решаване.

Местоположение на обектите за вземане на проби и изпитване в ЕО/ЕИЗ

23.33. Взетите проби трябва да бъдат представителни за партидата и да

бъдат изпитани в ЕО/ЕИЗ. За оценка на партидата е желателно да бъдат вземани

проби по времето на самото производство в третата страна. Например пробите за

изпитване за стерилност е най-подходящо да бъдат взети по време на пълненето

на лекарствения продукт. Въпреки това за оценка на партидата след

съхранението и транспортирането й трябва да бъдат взети проби след

получаването на партидата в ЕО/ЕИЗ.

23.33.1. В случаите, в които пробите са взети в трета страна, те трябва

да бъдат транспортирани при същите условия като партидата, която представят.

Ако се изпращат отделно, трябва да бъде доказано, че пробите са

представителни за партидата чрез определяне и проследяване на условията на

съхранение и транспортиране. В случаите, в които квалифицираното лице взема

предвид условията за вземане на проби и резултатите от изпитванията в трета

страна, това трябва да бъде доказано със съответните данни.

Изпитване и освобождаване на партиди лекарствени продукти, внесени от

трета страна, с която ЕО е сключила споразумение за взаимно признаване

23.34. Дадено споразумение за взаимно признаване не отменя изискването

квалифицирано лице в ЕО/ЕИЗ да сертифицира партидите преди тяхното

освобождаване за продажба или разпространение в ЕО/ЕИЗ освен в случаите, в

които това е посочено в самото споразумение. Въпреки това обаче съгласно

условията, посочени в дадено споразумение, квалифицираното лице на вносителя

може да вземе предвид предоставените му данни от производителя, съгласно

които партидата е произведена и изпитана в съответствие с разрешението за

употреба и изискванията за ДПП, установени в третата страна. В този случай не

е необходимо да се извършва отново пълно изпитване. Квалифицираното лице може

да сертифицира и освободи партидата, ако прецени, че предоставените данни

позволяват това, ако транспортирането е извършено съгласно изискваните

условия и ако партидата е получена и съхранявана в ЕО/ЕИЗ от вносител при

спазване на изискванията, посочени в точка 23.35.

Задължения на квалифицираното лице

23.35. За да сертифицира дадена партида преди нейното освобождаване,

квалифицираното лице трябва да осигури спазването на следните изисквания:

а) партидата и нейното производство са в съответствие с условията на

разрешението за употреба (както и с разрешението за внос при необходимост);

б) производството се извършва в съответствие с изискванията за ДПП, а

вносът от трета страна в съответствие с изискванията за ДПП, отговарящи

най-малко на тези, посочени в ръководството за ДПП на ЕО;

в) основните производствени процеси и методики за качествен контрол са

валидирани и са взети предвид действителните условия за производство и

документация;

г) всяко отклонение от планираните промени на производствените дейности

или качествения контрол са одобрени от отговорните лица в съответствие с

утвърдената система; всички изменения, изискващи промяна на разрешението за

употреба или разрешението за производство, са разрешени от съответния

регулаторен орган;

д) всички необходими контролни дейности и изпитвания са извършени

(включително допълнително вземане на проби, проверки и анализ поради

отклонения в планираните промени);

е) цялата документация за производството и качествения контрол е

изготвена и одобрена от съответния персонал, упълномощен за това;

ж) всички проверки са извършени съгласно системата за осигуряване на

качеството;

з) да вземе предвид всички други фактори, които са му известни и които

имат отношение към качеството на партидата.

23.36. На квалифицираното лице могат да бъдат възложени допълнителни

задължения съгласно съответното национално законодателство или

административни процедури.

23.37. Квалифицираното лице, потвърждаващо съответствието на определен

междинен етап от производството, има същите задължения като изброените

по-горе по отношение на този етап, освен ако в споразумения между

квалифицираните лица не е посочено друго.

23.38. Квалифицираното лице трябва да поддържа знанията и опита си в

съответствие с техническия и научния напредък и промените в управлението на

качеството, свързани с продуктите, които сертифицира.

23.39. Ако се налага квалифицираното лице да сертифицира партида

лекарствен продукт, с чиито особености на производство не е запознато,

например при въвеждане на нова гама продукти или започване на работа при друг

производител, квалифицираното лице трябва да придобие съответните познания и

опит за изпълнението на тези задължения.

23.40. В съответствие с разпоредбите на националното законодателство на

страната, може да е необходимо квалифицираното лице да уведоми регулаторния

орган за посочените промени и да се наложи промяна на разрешението.

Определения

23.41. Партида насипен лекарствен продукт - партида лекарствен продукт с

големина, посочена в заявлението за разрешаване за употреба, готова за

опаковане в първична опаковка или в първична опаковка, готова за опаковане

във вторична опаковка/крайна опаковка. (Партидата насипен лекарствен продукт

може да е течен продукт, твърда дозирана лекарствена форма като таблетки или

капсули, или пълни ампули).

23.42. Сертифициране на партиди готов лекарствен продукт - сертифицирането

в регистър или аналогичен документ от квалифицирано лице съгласно чл. 51 от

Директива 2001/83/ЕС преди освобождаване за продажба или разпространение.

23.43. Протокол за потвърждение - подписано съгласие, че даден процес или

изпитване са проведени в съответствие с изискванията за ДПП и съответното

разрешение за употреба, изложено писмено от квалифицираното лице, отговорно

за сертифициране на партидата готов продукт преди нейното освобождаване.

23.44. Партида готов лекарствен продукт - по отношение на контрола на

крайния лекарствен продукт партида готов лекарствен продукт означава всички

съставки на фармацевтичната форма, произведени от едно и също начално

количество суровини и преминали един и същ процес на обработващи и/или

стерилизиращи процеси или в случай на непрекъснат производствен процес

всички бройки, произведени за определен период от време. В контекста на този

раздел терминът се отнася за партида лекарствен продукт в своята крайна

опаковка, предназначен за освобождаване на пазара.

XХIV. Освобождаване по показатели

Принцип

24.1. Освобождаването по показатели трябва да отговаря на основните

раздел указания.

Освобождаване по показатели

24.2. Освобождаването по показатели представлява извършване на поредица

от контролни изпитвания по време на производствения процес ("in-process"),

осигуряващи по-висока степен в съответствието на качеството на готовия

продукт с изискванията на спецификацията в сравнение с крайния контрол.

24.3. Освобождаването по показатели на партиди може да включва

по-специфични показатели за изследване като алтернатива на рутинния краен

контрол. Одобряването на освобождаването по показатели трябва да се извършва

съвместно с отговорните за качеството на продукта длъжностни лица в

дружеството и инспекторите по ДПП.

24.4. Включва изпитвания за качество на крайния продукт без провеждане

на тест за стерилност. Елиминирането на теста за стерилност трябва да се

основава на успешно демонстриране, че са постигнати валидирани условия при

производството на стерилни лекарствени продукти.

24.5. Извършването на теста за стерилност като контролно изпитване дава

възможност да се установи голямо несъответствие в системата по осигуряване на

стерилността на крайния продукт, което се дължи на недостатъци в използвания

метод.

24.6. Освобождаването по показатели може да бъде одобрено само ако

производствена практика дават достатъчна сигурност, че процесът на

стерилизация е одобрен и валидиран.

24.7. Освобождаването по показатели за стерилни лекарствени продукти

може да се прилага за лекарствени продукти, които се подлагат на стерилизация

в тяхната вторична опаковка.

24.8. Стерилизационните методи съгласно Европейската фармакопея,

включващи пара, суха топлина и йонизиращо лъчение, могат да се включат в

препоръките за освобождаване по показатели на стерилни продукти.

24.9. Не е подходящо да се извършва освобождаване по показатели за нови

лекарствени продукти, тъй като е необходимо наличието на задоволителни

резултати от тестовете за стерилност за формиране на критериите за

толерантност. В някои случаи е допустимо да се извършва освобождаване по

показатели за нови стерилни лекарствени продукти, ако разликите с други

одобрени вече за освобождаване по показатели лекарствени продукти са

минимални и установените за тях методи се считат подходящи и приложими за

новия продукт.

24.10. Необходимо е да се направи анализ на риска на методиката за

осигуряване на стерилност, концентриран върху оценката при освобождаването на

нестерилизирани продукти.

24.11. Производителят трябва да има опит при осигуряване на условия за

ДПП.

лекарствени продукти и резултатите от тестовете за стерилност могат да се

вземат предвид при оценка на съответствието на условията на производство с

изискванията на добрата производствена практика.

24.13. Необходимо е производителят да разполага на място със специалист

с опит в осигуряването на стерилност на крайни продукти, както и с

квалифициран микробиолог.

24.14. Валидирането на производствения процес на продукта трябва да

гарантира, че неговото производство е възможно да се поддържа при съответните

условия.

всички промени, свързани с персонала, ангажиран в осигуряване на стерилността

на крайния продукт.

24.16. Необходимо е наличие на система за контрол на микробното

замърсяване на продукта преди стерилизирането му.

24.17. Трябва да се изключи всяка възможност за кръстосано замърсяване

между стерилни и нестерилни лекарствени продукти. Това може да се осигури

чрез физически прегради или валидирани електронни системи.

24.18. Протоколите за стерилизация трябва да се проверяват за

съответствие с изискванията на спецификацията поне чрез две независими

системи за контрол. Тези системи трябва да се състоят от двама души или от

валидирана компютърна система и един човек.

24.19. Преди освобождаването на партидата е необходимо да бъдат

потвърдени следните допълнителни показатели, а именно, че:

а) използваното оборудване за стерилизация подлежи на системни проверки

и техническа поддръжка;

б) всички извършени промени и ремонти са одобрени от инженера и

микробиолога, представляващи квалифицирания персонал;

в) всички измервателни уреди са калибрирани;

г) оборудването за стерилизация притежава актуален валидационен статус

за произвеждания продукт.

24.20. След като освобождаването по показатели е било одобрено веднъж,

всички решения за освобождаване или отхвърляне на партидата трябва да се

базират на одобрени спецификации. Несъответствието със спецификацията на

освобождаването по показатели може да се ревизира чрез извършване на тест за

стерилност.

Определения

24.21. Освобождаване по показатели на партиди - система за освобождаване

на партиди, която гарантира, че лекарственият продукт отговаря на заложените

изисквания за качество, базираща се на информация, получена по време на

производството, че е произведен в съответствие със специфични изисквания на

добрата производствена практика.

24.22. Система за осигуряване на стерилност - представлява набор от

условия, които осигуряват стерилността на лекарствения продукт. За

лекарствени продукти, подлежащи на стерилизация на краен етап от

производствения процес, тази система включва следните етапи:

а) структура на продукта;

б) потвърждение и по възможност контрол на микробиологичните условия на

изходните материали (например газове и лубриканти);

в) контрол на замърсяването на процеса на производство за избягване на

достъпа на микроорганизми и тяхното размножаване в лекарствения продукт; това

се постига чрез почистване и саниране на повърхностите, намиращи се в контакт

с лекарствения продукт, превенция на замърсяване от въздуха, като се

използват чисти помещения, ограничения във времето за извършване на процеса

и ако е възможно, провеждане на филтрация;

г) предотвратяване на кръстосано замърсяване между стерилни и нестерилни

потоци пара;

д) осигуряване на целостта на продукта;

е) процес на стерилизация;

ж) цялостна система по качеството, която включва система за осигуряване

на стерилност (контрол на промените, обучение, писмени процедури, проверки за

освобождаването, планирана превантивна поддръжка, анализ на методите

определяне на допустима грешка анализ на авариен режим, предотвратяване на

човешка грешка, калибириране на валидирането).

XХV. Добра производствена практика на активни вещества

Въведение

Цел

25.1. Целта на този раздел е да осигури ръководство за Добра

за управление на качеството. Ръководството следва да подпомогне осигуряването

на съответствие на активните вещества с изискванията за качество и чистота,

за които претендират или се предполага, че притежават.

Обхват

25.2. Този раздел като цяло не обхваща безопасността на персонала,

това отношение е отговорност на производителите и се ръководи от

законодателството.

25.3. Този раздел не определя изискванията при регистрация и не променя

изискванията на фармакопеята. Тук не се засягат пълномощията на отговорната

регулаторна агенция да установи специфични изисквания по отношение на

регистрацията на активни вещества в контекста на разрешенията за производство

и търговия или употребата на лекарствени продукти. Всички отговорности трябва

да бъдат представени в документите за регистрация.

25.4. Този раздел се отнася за производителите на активни вещества за

влагане в лекарствени продукти за хуманната медицина. Отнася се за

производителите на стерилни активни вещества само до момента, след който

веществата се подлагат на стерилизация. Стерилизацията и асептичното

производство на стерилни активни вещества не са обхванати в този раздел, но

би трябвало да бъдат извършвани в съответствие с Ръководството за добра

производствена практика на всички видове лекарствени продукти и активни

вещества.

25.5. Този раздел важи за активни вещества, произведени чрез химичен

синтез, екстракция, клетъчнo култивиране/ферментация, при възстановяване на

природни източници или при каквато и да е комбинация от тези процеси.

Специално упътване за активни вещества, произведени чрез клетъчно

култивиране/ферментация, е описано в точки от 25.306 до 25.334.

25.6. Този раздел изключва всички ваксини, цели клетки, цяла кръв и

плазма, кръв и производни на плазмата (фракции на плазмата), както и

геннотерапевтични активни вещества. Същевременно включва активни вещества,

които са произведени с използване на кръв или плазма като изходен материал.

Трябва да бъде отбелязано, че клетъчни субстрати (от бозайници, растения,

насекоми или микроорганизми, тъкани или други животински източници,

включително генномодифицирани животни) и етапите в по-ранния стадий на

процеса могат да бъдат обект на ДПП, но не са обхванати в този раздел. Този

раздел не важи за медицински газове, опаковани насипни лекарствени

(медицински) продукти, както и за производствените/контролни аспекти,

специфични за радиофармацевтичните лекарствени продукти.

25.7. Точки от 25.335 до 25.357 представляват указания, предназначени

само за производителите на активни вещества, използвани при производството на

лекарствени продукти за клинични изпитвания.

25.8. Производителят би трябвало да определя и документира обосновката

за момента, от който започва производството на активното вещество. За

синтетични процеси това е моментът, в който изходният материал за активно

вещество се включва в процеса. За други процеси (ферментация, екстракция,

пречистване и други) тази обосновка би трябвало да се установява в зависимост

от случая. Посочената по-долу таблица № 1 дава насока за моментите, в които

изходният материал за активното вещество обикновено се включва в процеса.

25.9. За етапите на производство на междинен продукт или активно

вещество от този определен момент нататък следва да бъдат прилагани

съответните изисквания на ДПП, описани в този раздел. Това следва да включва

и валидирането на критичните производствени етапи, които са определящи за

качеството на активно вещество. Трябва да се отбележи, че ако производителят

избира да валидира даден етап от процеса, то това не означава непременно, че

този етап е критичен.

25.10. Препоръките в този документ могат да бъдат приложени за етапите,

показани в сиво в таблица № 1. Това не означава, че всички етапи трябва да

бъдат завършени. Стриктното спазване на ДПП при производството на активни

вещества би трябвало да нараства с протичането на процеса от началните към

крайните етапи, пречистването и опаковането. Физичните процеси, извършвани с

активни вещества, като гранулиране, обвиване или физически манипулации във

връзка с размера на частиците (смилане, микронизиране), трябва да бъдат

отнесени най-малко към стандартите на този раздел.

25.11. Този раздел не се отнася за етапите, предшестващи включването на

изходните суровини за активно вещество.