Таблица № 1: Прилагане на този раздел към произвoдството на активни вещества

Принципи

ангажирани в производството.

25.13. Всеки производител трябва да създаде, документира и осъществява

ефективна система за управление на качеството, която включва активното

участие на ръководните кадри и съответния персонал, зает в производството.

25.14. Системата за управление на качеството трябва да обхваща

организационната структура, процедурите и похватите, както и дейностите,

необходими за осигуряване на съответствието на активни вещества със

спецификациите за качество и чистота. Всички дейности, свързани с качеството,

трябва да бъдат дефинирани и документирани.

25.15. Трябва да има отдел по качеството, който да е независим от отдел

"Производство" и да обединява отговорностите на отделите "Осигуряване на

качеството" и "Качествен контрол". Това може да бъде под формата на отделни

отдели "Осигуряване на качеството" и "Качествен контрол", един-единствен

служител или група от служители, в зависимост от размера и структурата на

организацията.

25.16. Служителят, оторизиран да освобождава междинни продукти и активни

вещества, трябва да бъде точно определен.

25.17. Всички дейности, свързани с качеството на произвеждания продукт,

трябва да бъдат документирани в момента на тяхното извършване.

25.18. Всякакви отклонения от установените процедури трябва да бъдат

документирани и обяснени. Критичните отклонения трябва да бъдат разследвани и

заключенията от тях да бъдат документирани.

25.19. Не трябва да бъдат освобождавани или използвани материали, преди

да бъде получено задоволително заключение от оценката на отдел "Качествен

контрол", освен ако не са налице подходящи системи, които да позволяват

такава употреба (например освобождаване под карантина, описано в точка

25.190, или употреба на суровини или междинни продукти, чакащи заключението

от анализа/изпитването).

25.20. Трябва да бъдат разработени процедури за уведомяване на

отговорните лица от ръководството в най-кратък срок за извършени

самоинспекции, сериозни несъответствия с изискванията на добрата

производствена практика, дефекти на продуктите и свързаните с тях дейности

(оплаквания във връзка с качеството, рекламации, действия на ръководството).

Отговорности на отделите по качеството

25.21. Отделите по качеството трябва да бъдат ангажирани с всички

въпроси/дейности, свързани с качеството.

25.22. Отделите по качеството трябва да преразглеждат и одобряват всички

документи, имащи отношение към качеството.

25.23. Основните отговорности на независимите отдели по качеството не

трябва да бъдат делегирани. Тези отговорности трябва да бъдат описани писмено

и да включват следните дейности, без непременно да се ограничават с тях:

а) освобождаване или отхвърляне на всички активни вещества;

освобождаване или отхвърляне на междинни продукти за употреба извън контрола

на компанията;

б) създаване на система за освобождаване или отхвърляне на суровини,

междинни продукти, опаковъчни и печатни материали;

в) преглед на пълната партидна документация и записите от лабораторните

анализи за всички критични етапи на процеса преди освобождаването на активни

вещества за продажба;

г) проверка за изследването на критичните отклонения и за предприетите

мерки за тяхното отстраняване;

д) одобряване на всички спецификации и основни производствени

инструкции;

е) одобряване на всички процедури, свързани с качеството на междинни

продукти и на активни вещества;

ж) проверка за извършването на самоинспекции;

з) одобряване на производителите на междинни продукти и активни

вещества, с които има сключени възлагателни договори;

и) одобряване на промените, които е възможно да повлияят върху

качеството на междинните продукти или на активните вещества;

й) преглед и одобряване на протоколите и докладите от валидирането;

к) проверка за разследването на оплакванията, свързани с качеството, и

за предприетите мерки по тяхното отстраняване;

л) проверка за използването на ефективни системи за поддръжка и

калибриране на оборудването, използвано по време на критичните етапи на

процеса;

м) проверка за необходимите изпитвания на материалите и докладване на

резултатите;

н) проверка за наличието на данни за стабилността, които да потвърждават

валидността на датата на повторен анализ или датата на изтичане срока на

годност, както и условията на съхранение на активни вещества и/или междинни

продукти, където е необходимо;

о) извършване на ревизии на качеството на продукта (както е посочено в

точки 25.27 и 25.28).

Отговорности на отдел "Производство"

25.24. Отговорностите (задълженията) на отдел "Производство" трябва да

бъдат описани в писмен вид и трябва да включват следните дейности, без

непременно да се ограничават с тях:

а) изготвяне, преразглеждане, одобряване и разпространение на

инструкциите за производство на междинни продукти и активни вещества съгласно

писмени процедури;

б) производство на активни вещества и когато е необходимо, на междинни

продукти в съответствие с одобрени процедури;

в) преглед на всички записи, свързани с партидата, и проверка за тяхната

завършеност и наличието на заверка (печат);

г) проверка за наличието на доклад и оценка за всички отклонения в

производството, както и за разследването на критичните отклонения и

документиране на заключенията от тях;

д) проверка за чистота и когато е необходимо, дезинфекция на

производственото оборудване;

е) проверка за извършване на необходимите калибровки, тяхното

документиране и съхранение на записите;

ж) проверка за поддържането на помещенията и оборудването съгласно

изискванията и за своевременното изготвяне на протоколи и дневници;

з) проверка за прегледа и одобрението на протоколите и докладите от

валидирането;

и) оценяване на предложените промени в продукта, процеса или

оборудването;

й) проверка за квалифицирането на новата и съответно на модифицираната

апаратура и оборудване.

Самоинспекции

25.25. За да бъде потвърдено съответствието с принципите на ДПП за

производството на активни вещества, съгласно утвърден график трябва да бъдат

провеждани вътрешни проверки (самоинспекции).

25.26. Констатациите от проверките и съответните корективни мерки трябва

да бъдат документирани и доведени до знанието на отговорните длъжностни лица

във фирмата. Одобрените корективни мерки трябва да бъдат изпълнени по

най-бързия и ефективен начин.

Преглед на качеството на продукта

25.27. Необходимо е да бъде извършван периодичен преглед на качеството

на активните вещества с цел да бъде потвърдено постоянството (стабилността)

на процеса. Такъв преглед трябва да бъде извършван всяка година и да включва

най-малко следното:

а) преглед на критичния "in-process" контрол и резултатите от критичните

тестове на активни вещества;

б) преглед на всички партиди, които не са отговорили на утвърдените

спецификации;

в) преглед на всички критични отклонения или несъответствия и на

свързаните с тях разследвания;

г) преглед на всички промени, свързани с процесите или аналитичните

методики;

д) преглед на резултатите от програмата за мониторинг на стабилността;

е) преглед на всички изтеглени партиди, оплаквания и рекламации,

свързани с качеството;

ж) преглед на адекватността на корективните действия.

25.28. Резултатите от този преглед трябва да бъдат оценени и да бъде

направено заключение дали да бъдат предприети корективни действия или

някакво ревалидиране. Причините за корективните мерки трябва да бъдат

документирани. Одобрените корективни мерки трябва да бъдат изпълнени по

най-бързия и ефективен начин.

Персонал

25.29. Персоналът трябва да бъде достатъчно на брой, с подходящо

образование, обучение и/или опит, за да изпълнява и наблюдава производството

на междинни продукти и активни вещества.

25.30. Отговорностите на персонала, ангажиран в производството на

междинни продукти и активни вещества, трябва да бъдат точно определени в

писмен вид.

25.31. Редовно трябва да бъде провеждано обучение, ръководено от

квалифицирани лектори. То трябва да покрива най-малко специфичните операции,

извършвани от служителите, и принципите на ДПП, свързани с функциите им.

Записите от обученията трябва да бъдат съхранявани. Обученията трябва

периодично да бъдат оценявани.

Хигиена на персонала

25.32. Персоналът трябва да поддържа добра лична хигиена и да е в добро

здравословно състояние.

25.33. Персоналът трябва да носи чисто облекло, подходящо за

извършваните производствени дейности, в които участва. Облеклото трябва да

бъде сменяно на определените за целта места. Когато е необходимо с цел

предпазване на междинните продукти и активните вещества, трябва да бъдат

носени допълнителни предпазни части на облеклото, предназначени за главата,

лицето и ръцете и дланите на операторите.

25.34. Трябва да бъде предотвратен директният контакт на кожата на

ръцете на персонала с междинните продукти или активните вещества.

25.35. Пушенето, храненето, пиенето, дъвченето на дъвки и съхранението

на храна трябва да бъде ограничено в точно определени зони, предназначени за

целта и ясно обозначени, които да бъдат отделени от производствените зони.

25.36. Персонал, който страда от инфекциозни болести или има отворени

рани по откритите части на тялото си, не трябва да взема участие в дейности,

при които може да се компрометира качеството на активното вещество. Във всеки

един момент, когато бъде установено, че член на персонала е болен или има

открити рани по тялото си, то той трябва да бъде отстранен от дейностите, при

които здравословното му състояние би могло да повлияе неблагоприятно

качеството на активното вещество, до момента, в който състоянието му се

подобри или квалифицирано медицинско лице потвърди, че участието на служителя

няма да изложи на опасност качеството и сигурността на активното вещество.

25.37. Консултантите по производството и контрола на междинни продукти и

активни вещества трябва да имат подходящите образование, обучение и опит,

необходими за даване на съвети по въпросите, за които са ангажирани.

25.38. Трябва да бъдат съхранявани документи с името, адреса и

квалификацията на консултантите, както и типа обслужване, поддържано от тях.

Помещения и апаратура

Дизайн и конструкция

25.39. Помещенията и оборудването, използвани за производство на

междинни продукти и активни вещества, трябва да бъдат инсталирани,

предназначени и конструирани по начин, който да улеснява почистването и

поддръжката им, както и операциите в зависимост от типа и етапа на

производство. Оборудването трябва да бъде конструирано по начин, който свежда

до минимум опасността от замърсяване. В случаите, когато за междинните

продукти или активните вещества е одобрена спецификация за микробиологично

качество, оборудването трябва да бъде изпълнено по начин, който да ограничава

излагането на продуктите на нежелано микробиологично замърсяване.

25.40. Помещенията и оборудването трябва да разполагат с достатъчно

пространство за подходящото разположение на оборудването и материалите с цел

да се предотврати объркване и замърсяване.

25.41. Когато самото оборудване (затворена система) осигурява адекватна

защита на материала, тогава то може да бъде инсталирано извън

производствените помещения.

25.42. Потоците на материалите и персонала през помещенията и

оборудването трябва да се движат по начин, който да предпазва от объркване и

замърсяване.

25.43. Трябва да има определени зони или други контролни системи за

следните дейности:

а) получаване, идентификация, вземане на проби и карантиниране на

постъпващи суровини и на такива, които чакат освобождаване или отхвърляне;

б) карантиниране преди освобождаване на междинни продукти и активни

вещества;

в) вземане на проби от междинни продукти и активни вещества;

г) съхранение на отхвърлените материали до по-нататъшни разпореждания

(връщане, преработване или унищожаване);

д) съхранение на освободени материали;

е) производствени операции;

ж) операциите по опаковане и етикетиране;

з) лабораторни операции.

25.44. Трябва да бъдат осигурени подходящи помещения за измиване, както

и тоалетни за персонала. Тези помещения трябва да бъдат снабдени с топла и

студена вода, сапун или детергент, сешоари или кърпи за еднократна употреба

за подсушаване на ръцете. Санитарните помещения трябва да бъдат отделени от

производствените помещения, но да са лесно достъпни. При необходимост трябва

да бъдат осигурени и помещения за вземане на душ и/или смяна на облеклото.

25.45. Лабораторните зони трябва да бъдат отделени от производствените

зони. Някои лабораторни зони, по-специално тези за "in-process" контрол,

могат да бъдат разположени в производствените зони, при условие че операциите

от производствения процес не повлияват неблагоприятно аналитичните измервания

и че лабораторията и операциите, извършвани в нея, не повлияват

неблагоприятно производството на междинни продукти и активни вещества.

Съоръжения

25.46. Всички съоръжения, които биха могли да повлияят качеството на

продукта (пара, газ, сгъстен (компресиран) въздух и регулиране на

подгряването, вентилацията и въздуха), трябва да бъдат квалифицирани и

контролирани по подходящ начин, като трябва да бъдат предприемани съответните

мерки в случай на превишаване на приетите гранични стойности. Чертежите за

тези съоръжения трябва да бъдат на разположение.

25.47. В случаите, когато въздухът в производствените зони е

циркулационен, е необходимо да бъдат направени съответните замервания, за да

се контролира рискът от замърсяване и кръстосано замърсяване.

25.48. Тръбопроводите, инсталирани за постоянно, трябва да бъдат

идентифицирани по подходящ начин. Това може да бъде постигнато чрез

идентифициране на отделните линии, документация, компютърни контролни системи

и други средства. Тръбопроводите трябва да бъдат разположени по такъв начин,

че да бъде избегната опасността от замърсяване на междинни продукти и активни

вещества.

25.49. Каналите трябва да бъдат с подходящи размери и посредством

въздушна спирачка или друго подходящо средство да бъде предотвратено

връщането на канални газове.

Вода

25.50. Трябва да бъде доказано, че водата, използвана при производството

25.51. В случай че не е обосновано друго, водата трябва да съответства

най-малко на изискванията на директивите на Световната здравна организация

(СЗО) за качеството на питейната вода.

25.52. Ако питейната вода не е с необходимото качество за производство

на активни вещества и се изискват по-строги химични и микробиологични

спецификации за качество на водата, трябва да бъдат утвърдени съответните

спецификации за физико-химични свойства, общо микробно число, нежелани

организми и/или ендотоксини.

25.53. Когато производителят използва водата в процеса, за да бъде

постигнато определено качество на продукта, процесът на нейното обработване

трябва да бъде валидиран и контролиран в определени граници.

25.54. Когато даден производител на нестерилни активни вещества

възнамерява или твърди, че за по-нататъшната обработка е подходящо да се

произвежда стерилен лекарствен (медицински) продукт, водата, използвана на

етап финално изолиране и пречистване, трябва да бъде мониторирана и

контролирана за общо микробно число, нежелани организми и ендотоксини.

Специално предназначени помещения и мощности

25.55. За производството на силно сенсибилизиращи материали (пеницилини

и цефалоспорини) трябва да бъдат осигурени специално предназначени

производствени зони (помещения, вентилационни системи и/или производствено

оборудване).

25.56. Специални производствени зони трябва да бъдат осигурени и в

случаите, когато в процеса участва материал с инфекциозна същност или който е

силно фармакологично активен или токсичен (някои стероиди или цитотоксични

антиканцерогенни агенти), освен в случаите, когато е установено и поддържано

валидирано инактивиране и/или процедури за почистване.

25.57. Трябва да бъдат предприети подходящи мерки за предотвратяване на

кръстосаното замърсяване от персонал, материали и други движещи се от една

определена зона към друга.

Осветление

25.58. Във всички зони трябва да бъде осигурено подходящо осветление,

благоприятстващо почистващите, поддържащите и същинските операции.

Отпадни води и материали

25.59. Каналната вода, отхвърлените материали и отпадъците (твърди,

течни или газообразни странични продукти от производството) във и пред

сградите и най-близката околност трябва да бъдат отстранени по сигурен,

навременен и хигиенен начин. Контейнерите и/или тръбопроводите за отпадни

материали трябва да бъдат ясно обозначени.

Хигиенизиране и поддръжка

25.60. Сградите, използвани за производство на междинни продукти и

активни вещества, трябва да бъдат правилно поддържани и ремонтирани, както и

съхранявани в добро хигиенно състояние.

25.61. Трябва да бъдат установени писмени процедури, определящи

отговорностите за хигиенизиране и описващи графиците, методите, оборудването

и материалите, които трябва да бъдат използвани за почистването на

помещенията и оборудването.

25.62. С цел да бъде предотвратено замърсяването на оборудването

суровините, опаковъчните и печатните материали, междинните продукти и активните

вещества при необходимост трябва да бъдат установени писмени процедури за

съответните препарати за унищожаване на гризачи, инсектициди, фунгициди,

дезинфектанти и почистващи препарати.

Производствено оборудване

Дизайн и конструкция

25.63. Оборудването, използвано за производство на междинни продукти и

активни вещества, трябва да бъде с подходящ дизайн и адекватни размери, както

и да бъде стабилно инсталирано за предвидените цели, почистването,

стерилизацията (където е необходимо) и поддръжката.

25.64. Оборудването трябва да бъде така конструирано, че повърхностите,

които са в контакт със суровините, междинните продукти или активните

вещества, да не променят качеството на междинните продукти и активните

вещества извън границите, посочени в официалните или другите спецификации.

25.65. Производственото оборудване трябва да бъде използвано само за

операциите, за които е квалифицирано.

25.66. Голямото оборудване (реактори, контейнери за съхранение) и