1. Търговско име на лекарствения продукт Simvastatin “Genericon” 20 Симвастатин “Генерикон” 20

Кратка характеристика на продукта

1 филмирана таблетка Симвастатин “Генерикон” 20 съдържа 20 mg simvastatin като лекарствено вещество.

1 филмирана таблетка Симвастатин “Генерикон”40 съдържа 40 mg simvastatin като лекарствено вещество.

За помощните вещества виж т.6.1.

Филмирани таблетки за перорално приложение.

Симвастатин “Генерикон” 20 са бели, продълговати, двойно изпъкнали филмирани таблетки с делителна линия от едната страна и надпис “SVT” от другата.

Симвастатин “Генерикон” 40 са бели, продълговати, двойно изпъкнали филмирани таблетки с делителна линия от едната страна и надпис “SVT” от другата.

• 
  При пациенти със сърдечно-съдово заболяване и стойности на плазмения холестерол над 5,5 mmol/L (212 mg%), Симвастатин “Генерикон” e показан за понижаване на общата смъртност, понижаване на риска от фатален и нефатален инфаркт на миокарда, намаляване на необходимостта от коронарни реваскуларизационни процедури (включващи коронарен артериален бай-пас и перкутанна транслуменна коронарна ангиопластика), както и риска от прогресиране а коронарната атеросклероза.
  

• 
  Симвастатин “Генерикон” е показан в добавка към диетата за намаляване на повишените нива на общия холестерол, холестерола с ниска плътност (LDL-холестерол), триглицеридите (TG) и аполипопротеин В при пациенти с първична хиперхолестеролемия, включваща хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия или комбинирана хиперлипидемия Fredrickson тип IIb, когато повлияването от съответната диета или други нефармакологични средства е недостатъчно. Симвастатин “Генерикон” повишава нивата на холестерола с висока плътност (HDL-холестерол), като по този начин понижава съотношенията LDL/HDL и общ холестерол/HDL.
  
• 
  Симвастатин “Генерикон” понижава повишените стойности на общия холестерол и LDL-холестерола, както и на аполипопротеин В при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, които не се повлияват достатъчно от диета или други нефармакологични средства.
  

2. 
   Дозировка и начин на употреба
   

Обичайната начална дозировка е 20 mg simvastatin дневно, приложени веднъж дневно – вечер.

Препоръчителната стойност на LDL холестерола при пациенти със сърдечно-съдови заболявания е ≤ 100 mg/dl и терапевтичната доза simvastatin трябва да се съобрази с постигането на тези нива. При необходимост, коригирането на дозата се прави през интервали не по-малки от 4 седмици до максимална доза от 80 mg веднъж дневно вечер.

Необходима е редукция на дозата, в случай че нивата на LDL холестерола станат по-ниски от 75 mg/dl (1,94 mMol/l) или стойностите на общия холестерол паднат под 140 mg/dl (3,6 mMol/l).

Преминаването от 40 mg на 80 mg трябва да става само след внимателна оценка на евентуалната терапевтична полза спрямо повишеният риск от нежелани лекарствени реакции. Клиничните проучвания върху дълготрайното прилагане на simvastatin при пациенти със сърдечно-съдово заболяване са провеждани с дози от 20-40 mg

Пациенти с хиперлипидемия

Препоръчителната начална дозировка е 10 mg дневно, прилагани като еднократна доза вечер. Препоръчва се спазването на дозов интервал в рамките на 10 mg до 80 mg дневно. При пациенти с лека до умерена хиперхолестеролемия лечението може да започне с 5 mg simvastatin дневно.

В случай на необходимост, корекции в дозата могат да се правят, както е описано по-горе. Продължителността на лечението се определя от лекуващия лекар въз основа на индивидуалния терапевтичен отговор на пациента.

Пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Препоръчителната доза при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е 40 mg simvastatin дневно, приложена веднъж дневно вечер или 80 mg дневно, в 3 отделни дози от 20 mg и вечерна доза от 40 mg. При тези пациенти Симвастатин “Генерикон” трябва да бъде прилаган в допълнение към друго намаляващо холестерола лечение (напр. LDL-афереза) или в случай, че няма възможност за такова лечение.

Симвастатин “Генерикон” е ефективен самостоятелно или в комбинация със секвестранти на жлъчните киселини, като прилагането му трябва да става или 2 часа преди, или 4 часа след приемане на такива лекарствени продукти.

При пациенти, приемащи cyclosporine, други фибрати или понижаващи липидите дози ниацин (≥1 g дневно), дозировката на Симвастатин “Генерикон” не бива да надвишава 10 mg дневно. (Виж 4.4 Специални противопоказания и специални предупреждения при употреба и 4.5 Лекарствени и други взаимодействия).

Дозировка при бъбречна недостатъчност

Тъй като Симвастатин “Генерикон” не претърпява значима бъбречна екскреция, не е необходима корекция на дозата при пациенти с умерена степен на бъбречна недостатъчност.

При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс ≤ 30 ml/min), прилагането на дози, надвишаващи 10 mg дневно трябва да бъде внимателно обмислено и ако се приеме, че е необходимо, да става с повишено внимание.

Пациенти в напреднала възраст

При пациенти на възраст над 65 години, приемали simvastatin по време на контролираните клинични проучвания, е установена сходна ефективност, изразена чрез понижаване на нивата на LDL-холестерола и общия холестерол с тази установена при общата популация. Не е установена повишена честота на нежеланите лекарствени реакции.

Няма проучвания, потвърждаващи ефективността и безопасността на Симвастатин “Генерикон” при деца и по тази причина прилагането му не е препоръчително.

• 
  Свръхчувствителност към лекарственото или някое от помощните вещества;
  
• 
  Едновременно прилагане с mibefradil (калциев антагонист);
  
• 
  Активно чернодробно заболяване или неизяснено персистиращо повишение на серумните трансаминази;
  
• 
  Предшестваща миопатия;
  
• 
  Бременност и кърмене (виж 4.6 Бременност и кърмене).
  

Симвастатин, както и други инхибитори на ензима 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктаза (HMG-CoA редуктаза), понякога причинява миопатия, която се манифестира с мускулна болка или слабост, свързана с повишаване на нивата на креатинкиназата повече от 10 пъти над горната допустима граница на нормата. Миопатията понякога се проявява като рабдомиолиза, с или без остра бъбречна недостатъчност в следствие на миоглобинурия, в редки случаи с фатален изход.

По време на проучването “Scandinavian Simvastatin Survival Study”, което е с продължителност 5,4 години е наблюдаван 1 случай на рабдомиолиза по време на лечението на 1399 пациента с 20 mg дневно. По време на лечението на 822 пациента с дози от 40 mg дневно не е установен случай на рабдомиолиза. По време на 2 контролирани клинични проучвания, с продължителност по 6 месеца е наблюдаван 1 случай на миопатия (0,2%) при 436 пациента, получавали 40 mg дневно и 5 случая при 669 пациента, приемали 80 mg дневно (0,07%). Рискът от поява на миопатия се увеличава при едновременно прилагане на определени лекарствени продукти, някои от които са изключени при планиране на проучването.

Миопатия, предизвикана от лекарствени взаимодействия

Рискът от настъпване на миопатия и нейната тежест се увеличават, когато инхибиторите на HMG-CoA редуктазата се прилагат едновременно с лекарствени продукти със самостоятелен миопатен потенциал като напр.gemfibrozil и други фибрати, както и липидопонижаващи дози niacin (≥ 1 g дневно).

Установено е също, че рискът от миопатия се увеличава и при повишена активност на инхибиторите на HMG-CoA в плазмата.

Simvastatin и другите инхибитори на HMG-CoA редуктазата се метаболизират от CYP 3A4-изоензимната система. Лекарствени продукти, които в терапевтични дози значимо инхибират този метаболитен път, чувствително повишават плазмените концентрации на инхибиторите на HMG-CoA редуктазата, а по този начин и рискът от настъпване на миопатия. Такива лекарствени продукти са cyclosporine, itraconazole, ketoconazole, други азолни деривати с антимикотична активност, макролидните антибиотици erythromycin и clarithromycin, антидепресантът nefazodone и калциевия антагонист mibefradil (виж. раздел 4.3 Противопоказания).

Консумацията на големи количества сок от грейпфрут (600 ml) предизвиква повишаване на плазмените нива на инхибиторите на HMG-CoA редуктазата, като увеличава риска от миопатия. Препоръчително е да се избягва консумацията на големи количества сок от грейпфрут със simvastatin.

Мерки за понижаване на риска от миопатия

Общи мерки

Пациентите, които започват лечение със simvastatin трябва да бъдат информирани за риска от настъпване на миопатия и да им се обърне внимание да съобщават в най-кратък срок за настъпила мускулна болка, повишена мускулна чувствителност или мускулна слабост. Стойности на креатинкиназата (СК), 10 пъти по-високи от нормата при пациенти с необяснима мускулна симптоматика, са показателни за миопатия. В случай на диагностицирана или подозирана миопатия, лечението със simvastatin трябва да се прекрати. В повечето случаи мускулната симптоматика отшумява и стойностите на СК се нормализират при незабавно спиране на лечението.

При много от пациентите с рабдомиолиза е налице предистория с усложнения. При някои от тях е наблюдавана бъбречна недостатъчност, обикновено в резултат от продължителен диабет. При тези пациенти увеличаването на дозата трябва да става с повишено внимание.

Лечението със Симвастатин “Генерикон” трябва да бъде временно прекратено няколко дни преди голяма хирургична интервенция. Не са известни нежелани събития в резултат от такова краткотрайно прекъсване на лечението.

При назначаване на терапия със simvastatin и лекарствен продукт, който взаимодейства с него трябва много внимателно да се преценят ползите и рисковете в резултат на такова взаимодействие. Пациентите трябва да са подложени на стриктен мониторинг по отношение на симптоми на мускулна болка, мускулна слабост или чувствителност особено по време на първите месеци от лечението, когато дозировката на някой от лекарствените продукти се повишава. В такива случаи се препоръчва и регулярно проследяване на стойностите на СК, въпреки че това не би могло да предотврати появата на миопатия.

Комбинирането на simvastatin с фибрати и niacin трябва да се избягва, освен ако очакваната полза не превишава възможните рискове. Комбинирането на фибрати и niacin с ниски дози simvastatin е прилагано при краткотрайни клинични проучвания с малък брой пациенти без това да доведе до поява на миопатия. Комбинирането на simvastatin и тези лекарствени продукти обикновено води до леко понижаване на нивата на LDL-холестерола, като може да се постигне и допълнително понижаване на стойностите на триглицеридите и повишаване на нивата на HDL-холестерола. Ако е наложително използването на някой от тези продукти със simvastatin, то в резултат от клиничния опит е установено, че рискът от миопатия е по-нисък при използване на niacin, отколкото при фибрати. При пациенти, приемащи cyclosporine, фибрати или niacin по едно и също време със simvastatin, неговата доза не бива да превишава 10 mg (виж. Раздел 4.2. Дозировка и начин на употреба), тъй като риска от миопатия се повишава при прилагане на по-високи дози. Препоръчително е временно спиране на лечението със simvastatin по време на приемане на азолови производни с антимикотична активност или макролидни антибиотици. Трябва да се избягва прилагането на други лекарствени продукти, мощни инхибитори на CYP 3A4 изоензимната система в терапевтични дози.

Чернодробни ефекти

По време на клиничните проучвания постоянно повишение на серумните трансаминази (> 3 пъти горната допустима граница) се е наблюдавало при много малко пациенти, приемащи simvastatin. При спиране на лечението, нивата бавно са възвръщали стойностите си от преди началото на терапията. Това повишаване на трансаминазите не е съпътствано с иктер или други клинични симптоми. Не е наблюдавана свръхчувствителност. При част от тези пациенти стойностите на чернодробните ензими са били повишени и преди започване на лечението и/или имат предистория за значителна консумация на алкохол.

По време на проучването “Scandinavian Simvastatin Survival Study” (4S) e установено покачване на стойността на АСАТ 3 пъти над горната допустима граница при 23 пациента от плацебо групата и съответно при 20 от групата, получавала simvastatin. Повишаване на стойностите на АЛАТ е наблюдавано съответно при 33 и 49 пациента от двете групи.

Препоръчително е изследване на чернодробната функция преди началото на терапията, както и когато това се налага след нейното започване. При пациенти, при които се налага повишение на дозата до 80 mg, такова изследване трябва да се проведе непосредствено преди корекцията, 3 месеца след нея и периодично (напр. на всеки 6 месеца) по време на първата година от лечението. Със специално внимание трябва да се подхожда при пациенти, при които нивата на серумните трансаминази са повишени. При тях се налага внимателно и по-често проследяване на резултатите.

В случай, че стойностите на серумните трансаминази показват постоянна тенденция към повишаване (особено над 3 пъти горната допустима граница), приемът на simvastatin трябва да бъде прекратен.

Лекарственият продукт трябва да се прилага с внимание при пациенти, консумиращи значителни количества алкохол.

Както и при другите антихиперлипидемични лекарства, умерено повишение на нивата на серумните трансаминази са наблюдавани в началото на лечението със simvastatin. Тези резултати се наблюдават предимно в началото на терапията, най-често са преходни, не са съпроводени от симптоми и не налагат спиране на лечението.

Ефекти върху зрението

Потъмняването на лещата обикновено настъпва в резултат от напредване на възрастта и без лекарствена терапия. Наличните данни от контролираните клинични проучвания не свидетелстват за вредно въздействие на simvastatin върху очната леща.

Няма проучвания, потвърждаващи ефективността и безопасността на Симвастатин “Генерикон” при деца и по тази причина прилагането му не е препоръчително.

Едновременното прилагане на simvastatin с лекарствени продукти - мощни инхибитори на CYP 3A4 изоензимната система води до повишен риск от рабдомиолиза. Такива лекарствени продукти са cyclosporine, itraconazole, ketoconazole, други азолни деривати с антимикотична активност, макролидните антибиотици erythromycin и clarithromycin, антидепресантът nefazodone и калциевия антагонист mibefradil (виж. Раздел 4.3 Противопоказания и раздел 4.4 Специални противопоказания и специални предупреждения при употреба).

Едновременното прилагане на simvastatin и digoxin при здрави доброволци води до леко повишаване (по-малко от 0,3 ng/ml) на плазмената концентрация в сравнение с едновременно прилагане на simvastatin и плацебо (измерването е проведено чрез digoxin радиоимунологичен тест).

Сокът от грейпфрут съдържа 1 или повече компоненти, които инхибират CYP 3A4 изоензимната система и може да повиши плазмените концентрации на лекарствените продукти, които се метаболизират от тази система. Ефектът на нормално количество сок от грейпфрут (250 ml дневно) е минимален и не е клинично значим. Прекомерната му употреба може да увеличи активността на инхибиторите на HMG-CoA редуктазата чрез повишаване на плазмената концентрация на simvastatin и по тази причина трябва да се избягва (виж. Раздел 4.4. Специални противопоказания и специални предупреждения при употреба).

По време на 2 клинични проучвания, едното от които е проведено върху здрави доброволци, а другото – върху пациенти с хиперхолестеролемия, прилагането на simvastatin в дози от 20-40 mg дневно, умерено потенцира действието на кумариновите антикоагуланти.

При пациенти, лекувани с кумаринови антикоагуланти, протромбиновото време трябва да се измери преди началото на терапията и да се проследява достатъчно често след това, за да се установи, че не настъпва значима промяна в стойностите му. След като се установят постоянни стойности на протромбиновото време, то би могло да се проследява на интервали, обичайно препоръчвани при пациенти на кумаринови антикоагуланти.

4.6. Бременност и кърмене

Бременност

Симвастатин “Генерикон” е противопоказан по време а бременност (виж 4.3).

Simvastatin трябва да се прилага на пациентки в детеродна възраст, само ако се използват подходящи методи на контрацепция. Ако бременността настъпи по време на лечението, приемът на лекарствения продукт трябва да се прекрати незабавно и майката да бъде информирана за възможните рискове за плода.

Кърмене

Не е известно дали simvastatin или неговите метаболити се екскретират в майчиното мляко. Тъй като много лекарства се екскретират в майчиното мляко и поради потенциалния риск от тежки странични ефекти, жените, получаващи Симвастатин “Генерикон” не бива да кърмят.

Няма сведения, които да предполагат, че Симвастатин “Генерикон” се отразява върху способността за шофиране и работа с машини.

Симвастатин “Генерикон” се понася добре, по-голяма част от нежеланите реакции, които настъпват в следствие от прилагането му са леки и преходни. Прекратяване на лечението в резултат от настъпилите нежелани лекарствени реакции по време на контролираните клинични проучвания се е наложило при по-малко от 2% от пациентите.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции, установени по време на клинични проучвания и/или постмаркетингово приложение се определя въз основа на оценка на честотата им по време на големи и продължителни плацебо-контролирани проучвания, включително HPS (Heart Protection Study) и 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в които участват съответно 20 536 и 4 444 пациента (виж 5.1).

По време на проучването HPS са отбелязвани само сериозни нежелани реакции, както и миалгия, повишени нива на серумните трансаминази и СК. По време на 4S са установени всички нежелани реакции, описани по-долу. В случай, че честотата на нежеланата лекарствена реакция и на спонтанните съобщения с установена причинно-следствена връзка е по-малка или подобна на тази при плацебо, тази нежелана реакция се категоризира като “рядка”.

По време на проучването HPS (виж 5.1), включващо 20 536 пациента, лекувани с 40 mg simvastatin дневно (n = 10 269) или плацебо (n = 10 267), профилът на безопасност на пациентите, получавали лекарствения продукт и тези, получавали плацебо, е сходен по време на продължителността на клиничното проучване (около 5 години).

Честотата на прекъсване на терапията поради нежелани лекарствени реакции при двете групи също е сходна (4,8% при пациентите, получавали 40 mg simvastatin и 5,1% при пациентите, получавали плацебо). Честотата на миопатията при пациентите, получавали simvastatin е 0,1%. Повишени нива на серумните трансаминази (> 3 пъти горната допустима граница, потвърдени при повторно проследяване) се наблюдават при 0,21% (n = 21) от пациентите, получили simvastatin и 0,09% (n = 9) от пациентите, получили плацебо.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции се определя съгласно следната класификация:

Много чести (>1/10), чести (1/100, <1/10), сравнително редки (1/1000, <1/100), редки 1/10,000, <1/1000), много редки (<1/10,000), включително и изолирани случаи.

Рядко: анемия;

Рядко: главоболие, парестезия, замаяност, периферна невропатия;

Рядко: констипация, коремна болка, газове, диспепсия, диария, гадене, повръщане, панкреатит;

Рядко: Хепатит/ иктер;

Рядко: обрив, пруритус, алопеция, ангионевротичен оток;

Рядко: миопатия, рабдомиолиза (виж 4.4), миалгия, мускулни спазми;

Рядко: Еректилна дисфункция

Рядко: астения;

Съобщава се за синдром на свръхчувствителност със следните симптоми: ангиоедем, lupus-подобен синдром, ревматична полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, еозинофилия, повишено ниво на утаяване на еритроцитите, артрит и артралгия, уртикария, фоточувствителност, треска, зачервяване, диспнеа и общо неразположение.

Промяна в лабораторните показатели:

Рядко: Повишени нива на серумните трансаминази (АЛАТ, АСАТ, ГГТП), на алкалната фосфатаза и креатинкиназата.

Има съобщения за няколко случая на предозиране, като максималната приета доза е била 450 mg. Всички пациенти са се възстановили без последствия. В такива случаи трябва да бъдат приложени общоприетите мерки.

Фармакотерапевтична група: инхибитори на HMG-CoA редуктазата

АTC код: С10А А01

Структурно, Simvastatin представлява неактивен лактон. Приет перорално, той се хидролизира в черния дроб до съответната β-хидроксилна киселина, която е активна и инхибира HMG-CoA редуктазата (3-хидрокси-3-метилглутарил CoA редуктаза).

Този ензим катализира превръщането на HMG-CoA в мевалонат, ранен и лимитиращ стадий в биосинтезата на холестерола.

Установено, е че simvastatin понижава както нормалните, така и повишените концентрации на LDL холестерола. LDL холестеролът се формира от липопротеините с много ниска плътност (VLDL) и се катаболизира предимно от LDL рецепторите с висок афинитет. Понижаването нивата на LDL от simvastatin би могло да включва, както понижаване на концентрацията на VLDL холестерола, така и индуциране на LDL-рецептора, което води до понижен синтез и засилен катаболизъм на LDL холестерола. Нивата на аполипопротеин В също се понижават значително при лечение със simvastatin. В допълнение, simvastatin умерено повишава нивата на HDL-холестерола и понижава нивата на триглицеридите. В резултат от тези промени, отношенията между общия и HDL-холестерола, и между LDL и HDL-холестерола са редуцирани.

По време на HPS-проучването (Heart Protection Study), e проучен ефектът от терапията със simvastatin при 20 536 пациента (на възраст между 40 и 80 години), с или без хиперлипидемия и страдащи от сърдечно-съдово заболяване, друго оклузивно артериално нарушение или захарен диабет.

В това проучване, продължило 5 години, участват 10 269 пациента, приемащи simvastatin в дозировка 40 mg на ден и 10 267 пациента, получаващи плацебо. 6793 пациента (около 33%) имат нива на LDL-холестерола под 116 mg/dl; 5 063 пациента (25%) са с нива между 116 mg/dl и 135 mg/dl, а 8 680 пациента (42%) са с нива, по-високи от 135 mg/dl. Лечението с 40 mg дневно simvastatin значително понижава смъртността (1 328 [12,9%] при пациентите, получаващи simvastatin срещу 1 507 [14,7%] от пациентите, получаващи плацебо; p = 0,0003) поради понижаване с 18% на степента на смъртност в резултат от сърдечно заболяване (587 [5.7 %] срещу 707 [6.9 %]; р = 0.0005; аболютната редукция на риска е 1,2%). Понижената смъртност в случаите без сърдечно-съдова етиология няма статистическо значение. Simvastatin понижава риска от големи съдови инциденти с 27% (p<0.0001). Simvastatin намалява нуждата от провеждане на реваскуларизационни процедури (включително артериален бай-пас или перкутанна, транслуменна коронарна ангиопластика), както и от периферни и други некоронарни реваскуларизационни процедури съответно с около 30% (p <0.0001) и 16% (p=0.006). Simvastatin понижава риска от инсулт с 25% (p <0.0001), като рискът от настъпване на исхемичен инсулт е по-нисък с 30 % (p <0.0001). В допълнение, при подгрупата пациенти, страдащи от диабет, simvastatin понижава риска от поява на макроваскуларни усложнения, вкл. Периферни реваскуларизационни процедури (хирургична интервенция или ангиопластика), ампутация на долен крайник или поява на улцерации с 21% (p=0.0293). Пропорционалното понижаване на честотата на тези събития е подобно при всички изследвани подгрупи, включително и тези без коронарно, но с цереброваскуларно заболяване или такова на периферните артерии, мъже и жени, възраст под или над 70 г. при включване в проучването, наличие или липса на хипертония, и особено тези, при които LDL-холестеролът е под 3.0 mmol/l при включването.

По време на проучването 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) е оценено влиянието на лечението със simvastatin при 4 444 пациента със сърдечно-съдови заболявания и ниво на общ холестерол 212-309 mg/dl (5.5-8.0 mmol/L). В рамките на това мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо проучване, продължило 5,4 години, пациенти със стенокардия или предшестващ инфаркт на миокарда са подложени на диета, стандартно лечение и simvastatin в дозировка 20-40mg/дневно (n=2,221), или плацебо (n = 2,223). Simvastatin понижава риска от смърт с 30%, (абсолютна редукция на риска 3,3%). Рискът от настъпване на смърт в резултат от сърдечно-съдово заболяване се понижава с 42% (абсолютна редукция на риска 3,5%). Simvastatin също така понижава риска от големи коронарни инциденти (смърт в резултат от сърдечно-съдов инцидент и нефатален инфаркт на миокарда) с 34%. В допълнение simvastatin понижава с 28% риска от настъпване на фатални и нефатални цереброваскуларни инциденти (инсулт или преходни исхемични атаки). Няма статистически значима разлика между групите по отношение на некардио-васкуларната смъртност.

По време на мултицентровото плацебо-контролирано Anti-Atheroma проучване (MAAS) на 381 пациенти със сърдечно-съдово заболяване, общ холестерол в рамките на 212-309 mg/dl (5.5-8.0 mmol/L) и средни стойности на LDL-холестерола – 4.4 mmol/l (170 mg/dl) се прилагат диета и simvastatin (20 mg/дневно, n=193) или диета и плацебо (n=188) в продължение на 4 години. Ефектът върху коронарната склероза е проучен чрез използване на количествена коронарна ангиография (в началото на проучването, на втората и на четвъртата година). Проследяваща ангиограма е била налице при 167 пациента (89%) от симвастатиновата група и при 178 (92%) от плацебо-групата. Установени са следните резултати при симвастатиновата група в сравнение с плацебо-групата: понижаване на общия холестерол с 22,7%; понижаване на LDL-холестерола с 31,4%; повишаване на HDL-холестерола с 9,1%. Simvastatin забавя прогресията на коронарната склероза (редукция на минималния и среден диаметър на лумена; процентно увеличение на стенозния диаметър). При пациентите от плацебо групата коронарните лезии са с влошени параметри в сравнение със simvastatin (по-голяма редукция на минималния и средния диаметър на лумена; по-голямо процентно увеличение на стенозния диаметър). При групата, получавала simvastatin се наблюдават по-малко нови лезии в сравнение с плацебо-групата (28 срещу 48 пациента), както и по-малко общи нови оклузии (8 срещу 18). По отношение на смъртността в резултат от инфаркт на миокарда не е установена значима разлика между двете групи.

При контролирано проучване върху 12 пациента с фамилна хомозиготна хиперхолестеролемия, прилагането на 40 или 80 mg simvastatin дневно (разделени на 3 приема) водят до понижаване на стойността на LDL-холестерола съответно с 14% и 25%. При един пациент с липса на LDL-рецептори, стойността на LDL-холестерола е понижена с 41%.

Simvastatin е неактивен лактон, който in vivo се хидролизира до съответната β-хидроксилна киселина – мощен инхибитор на HMG-CoA редуктазата. Хидролизата се осъществява основно в черния дроб, като степента на хидролиза в плазмата е много малка.

Цитохром Р450 системата има основна роля в метаболизирането на simvastatin, който функционира основно като CYPA3 субстрат.

Най-активният метаболит в човешката плазма е производното на β -хидроксилната киселина. Другите метаболити като 6-β-хидрокси-симвастатин, 6-α-хидрокси-симвастатин, 6-β-хидроксиметил-симвастатин, 6-α-карбокси-симвастатин или 6-екзометилен-симвастатин имат по-малък инхибиторен ефект.

След прилагане на ¹⁴С-маркиран simvastatin е установено, че в рамките на 96 часа 13% се отделят чрез урината, а 60% чрез фекалиите. Количеството, отделено чрез фекалиите е сумата от количествата на абсорбирания simvastatin, отделен през жлъчката, както и на неабсорбирания simvastatin. По-малко от 0,5% от количеството, отделено в урината е под формата на инхибитор на HMG-CoA.

Системната бионаличност на активната форма след перорална доза е под 5%. Максимална плазмена концентрация се достига 1,3-2,4 часа след прилагане на дозата. Времето на полуелиминиране е около 2 часа. Проучвания върху пропорционалността на дозиране при дозировки от 5 до 120 mg simvastatin не показват сериозни отклонения от линейния AUC профил на инхибиторите с повишаване на дозата. Храната не влияе върху абсорбцията. Фармакокинетиката на единична и многократни дози simvastatin показва, че не настъпва кумулиране на лекарствения продукт след многократно дозиране.

Пероралната LD50 за simvastatin при мишки е около 3,8 g/kg, а при плъхове приблизително 5 g/kg.

Многократното прилагане на високи дози simvastatin при проучванията на хроничната и субхронична токсичност при различни животински видове води до токсични ефекти върху черния дроб, мускулите и очната леща, които се дължат основно на засиления фармакодинамичен ефект на simvastatin (инхибиране синтеза на мевалонова киселина или холестерол).

При животни се наблюдава още и миотоксичност, която се демонстрира in vitro при клетъчни култури.

Simvastatin не оказва влияние върху фертилитета и не предизвиква малформации при плъхове или зайци, но при прилагане на хидроксилната киселина се наблюдават скелетни малформации, които се дължат на биохимичните ефекти на инхибирането HMG-CoA редуктазата от метаболитите на simvastatin. В резултат от този тератогенен ефект, приложението на simvastatin при бременни е противопоказано.

Simvastatin не влияе върху развитието, репродукцията и фертилитета при F1 поколението по време на пери и постнатални токсикологични проучвания при плъхове.

Мутагенност и карциногенност

При множество проучвания върху генотоксичността не е установен токсичен потенциал при in vitro и in vivo проучвания при максимални допустими дози.

Първоначални проучвания върху карциногенността са провеждани при мишки и плъхове в дозировки до 25 mg/mg дневно. Наблюдавано е значимо увеличение на случаите на фоликуларен аденом само при женски мишки в най-високата дозова група (25 mg/kg дневно). Появата на тези тумори се обяснява с повишен метаболизъм на тиреоидните хормони при женските животни.

При 73-седмично проучване на карциногенноста, проведено при мишки в дозировки до 400 mg/kg дневно е установена повишена честота на хепатоцелуларен аденом и карцином, белодробен аденом и аденом на жлезата на Harder. Дозата, непредизвикваща ефект при проучванията върху мишки, е около 25 mg/kg дневно (приблизително 21 пъти максималната допустима дневна доза при 70 килограмов човек – 80 mg).

По време на 106 седмично проучване на карциногенността при плъхове (с дозировки до 100 mg/kg дневно). Е установена повишена честота на хепатоцелуларен аденом и карцином, тиреоиден аденом и карцином (тези дозировки превишават 42 до 84 пъти максималната дневна доза, която се препоръчва при човека – 80 mg).

6. Фармацевтични данни

6.1 Списък на помощните вещества и техните количества

Помощни вещества	Симвастатин “Генерикон” 20	Симвастатин “Генерикон” 40
Ядро на таблетката
Lactose anhydrous	149,00	298,00
Microcrystalline cellulose	10,00	20,00
Pregelatinized maize starch	20,00	40,00
Butylhydroxyanisole	0,04	0,08
Magnesium stearete	1,00	2,00
Talc	2,00	4,00
Филмово покритие
Hydroxypropyl cellulose	1,65	3,06
Methylhydroxypropyl cellulose	1,65	3,06
Talc	0,60	1,11
Titanium dioxide (E171)	1,50	,78

6.2. Физико-химични несъвместимости

Не са известни.

3 години

Да се съхранява под 30º С в оригиналната опаковка!

Да се съхранява на място, недостъпно за деца!

6.5 Опаковка

PVC/PE/PVDC/ алуминиеви блистери

10 таблетки в блистер, 3 броя блистери в картонена кутия.

6.6 Препоръки при употреба

Няма такива

Hafnerstraße 211, 8054 Graz

Austria

8. Регистрационен № в регистъра по чл.28 от ЗЛАХМ

9. Дата на първото разрешаване за употреба на лекарствения продукт

10. Дата на последната редакция на текста

Септември, 2003 г.