Мембранни транспортни протеини1
Основна роля в транспорта на лекарства през плазмата и биологични мембрани играят две суперфамилии трансмембранни транспортни протеини: SLC (solute
linked carrier) и ABC (ATP bindiug casette).
Този вид транспорт играе основна роля за хепатобилиарната и уринна екскреция на лекарствата, за тяхната резорбция в тънкото черво и за ефлукса на лекарства от мозъка чрез мозъчните ендотелиални клетки и епителните клетки на plexus
chorioideus.
-
SLC тип транспортерите медиират както инфлукса, така и ефлукса на химични вещества, вкл. лекарства.
-
АВС транспортерите медиират еднопосочно само ефлукса на ксенобиотици и лекарства, като утилизират АТР.
|
В SLC суперфамилията са клонирани 43 семейства (SLC 1-43). Транспортерите на тази суперфамилията пренасят различни йонни и нейонни ендогенни съединения и ксенобиотици. Те могат да улесняват транспортери или активни
симпортери и антипортери.
АВС транспортерите се подразделят в седем семейства: АВС А (с 12 члена), АВС В (11 члена), АВС С (13 члена), АВС D (4 члена), АВС E (1 член), АВС F (3 члена), АВС G (5 члена). Важен фармакологичен аспект на тези транспортери е извеждането на лекарства от тъканите, с оглед на множествената лекарствена резистенност MDR. Особено важно е значението на подсемейства
MDR1/ABCB1 и MRP2/ABCC2.
Най-широко е проучван транспортният Р-glycoprotein (P-gp), който е АВС транспортерът MDR1/ABCB1. Р-gр е експресиран върху клетките на много органи, но високи нива се установят в черен дроб, бъбреци, тънко черво, мозъчни съдове, хормон продуциращи тъкани (надбъбречни жлези, тестиси и плацента). Той участва в много важни физиологични процеси, между които отстраняването на структурно несвързани ксенобиотици, с оглед детоксикацията на клетките. Чрез
това P-gp участва и във фармакокинетиката на много лекарства и в лекарствените взаимодействия.
-
P-gl е експресиран и върху много неопластични клетки, което е свързано с ефлукса на структурно и функционално различни антинеопластични лекарства от природен произход като доксорубицин, винкристин, етопозид (фиг. 2.3).
-
Свръхекспресията на MDR1 гена за P-gl е отговорна за намаленото натрупване на тези лекарства в туморните клетки и е един от основните механизми за развитието на множествена лекарствена резистентност (MDR) при химиотерапията.
|
Субстрати на P-gl са и други неутрални катойнни лекарства като HIV–протеазни инхибитори (инданавир, ритонавир), сърдечно-съдови лекарства (дигоксин, хинидин, дигитоксин), имуносупресори (циклоспорин, такролимус), ГКС (дексаметазон, хидрокортизон), антибиотици и противогъбичкови лекарства (еритромицин, рифампицин, кетоконазол) и др.
Инхибицията на P-gl дава възможност за ресензибилизация на клетките и представлява подход за модулация на множествената лекарствена резистентност при ангинеопластичната терапия. При здрави хора това може да повлияе оралната резорбция и реналната екскреция на лекарства субстрати. Модулатори на Р-gр са лекарства като калциеви антагонисти (верапамил, нифедипин), фенотиазинови невролептици (трифлуперазин, флупентиксол), антибиотици (цефоперазон, цефтриаксон) и др. Те инхибират обаче помпата във високи концентрации, поради което не
намират приложение с оглед НЛР.
Сподели с приятели: |