Показатели за успех на прилаганото медикаментозно лечение

Показатели за успех на прилаганото медикаментозно лечение

не са показател за неуспех. След този период от време настъпването на нова остеопорозна фрактура изисква проверка на правилния прием от страна на пациента, както и изключване на други причинни фактори като дефицит на витамин D, ограничена бъбречна функция, медикаменти и заболявания, водещи до вторична остеопороза. Очаква се и намаляване на смъртността, асоциирана с тежки прешленни и бедрени фрактури при жени.

Диагностиката на пролактиномите се основава на лабораторните и визуализиращите методи.

1. 
   Лабораторна диагностика: със съвременните китове е достатъчно еднократно определяне на нивото на серумния пролактин, но трябва да се има предвид, че пролактинът е стресов хормон! За да се избегне преданалитична лабораторна грешка, е необходимо кръвта да се вземе след 20 минути покой /в легнало или седнало положение/.
   
2. 
   Образна дигностика – с най-голяма информативна стойност е магнитно-резонансната томография на хипоталамо-хипофизарна област с контрастно усилване на образа.
   

Лечението на хиперпролактинемията има 3 основни цели:

1. Възстановяване на гонадната функция;

2. Възстановяване на сексуалната функция;

3. Контрол и редукция на туморния обем.

Индикации за лечение:

• 
  Инфертилитет
  
• 
  Зрителни нарушения
  
• 
  Хипогонадизъм
  
• 
  Нарушения в пубертетното развитие
  
• 
  Галакторея /ако е единствен симптом, само в случй, че създава дискомфорт/
  
• 
  Превенция на костната загуба при жени
  

При около 10% от пациентите се наблюдава резистентност към Бромокриптин, която се дефинира като неповлияваща се хиперпролактинемия в продължение на поне 3 месеца лечение на фона на доза от минимум 15 мг дневно.

До момента няма категорични данни за профибротичен ефект на Каберголин за разлика от пациентите с Паркинсонов синдром, при които обичайните лечебни дози на медикамента са десетократно по-високи. Независимо от това, специално внимание се изисква при пациентите с високи поддържащи дози, при които изходното и ежегодното ехокардиографски изследване са наложителни.

Хирургичното лечение е средство на втори избор при пролактином, тъй като успеваемостта е подобна на тази при медикаментозната терапия, но усложненията са значително по-чести /риноликворея, инсипиден диабет, менингит, хипопитуитаризъм/. .

1. Хипофизарна апоплексия (не всички случаи; по клинична преценка);

2. Неуспех от лечението с DA при макропролактином и желание за бременност;

3. Резистентност към лечението с допаминови агонисти;

4. Непоносимост към допаминови агонисти;

5. Изрично желание на пациента за оперативно лечение

Лъчетерапията е «терапия на отчаянието» при пролактином. От една страна, пролактиномите са слабо лъчечувствителни тумори. От друга страна, лъчетерапията често се последва от изява на хипопитуитаризъм, чиито риск прогресивно нараства с всяка следваща година след извършването й. По-редки, но изключително сериозни усложнения на лъчетерапията могат да бъдат: увреда на зрителния нерв, риск от инсулт и вторични мозъчни тумори.

При инвазивните макроаденоми лечението на практика е доживотно.

1. 
   Лабораторен контрол:
   

Изследване на пролактин на 3 месеца при постигната нормопролактинемия

Изследване на пролактин на 3 месеца в първата година след спиране на лечението

2. 
   Офталмологичен преглед
   

1. 
   Базално изследване /при поставяне на диагнозата/
   
2. 
   На 6 месеца в хода на лечението
   
3. 
   На 3 месеца в хода на бременност при жени с пролактином
   

3. 
   Образна диагностика /МРТ с контрастна материя/
   

1. 
   Базално изследване /при поставяне на диагнозата/
   
2. 
   Ежегоден МРТ контрол при микроаденомите и неинвазивните макроаденоми
   
3. 
   На 2 години при липса на динамика в хода на лечението с ДА при микроаденом
   
4. 
   На 6 месеца в някои случаи на инвазивен макропролактином
   
5. 
   Постоперативно /на 3ти месец/ при след транссфаноидална аденомектомия
   
6. 
   Ехокардиография: изходно и ежегодно в хода на лечението с допаминови агонисти, явяващи се агонисти и на 2Всубтип на серотониновите рецептори /Каберголин – пълен агонист; Бромокриптин – парциален агонист/
   

• 
  Акромегалията е клиничен синдром, резултат от повишена секреция на растежен хормон (РХ).
  
• 
  РХ е от групата на соматомамотрофните хормони и се секретира от соматотрофите разположени в предния дял на хипофизата /аденохипофизата/
  
• 
  Обща честота- 60-120 на 1 000 000 население /за България – 90 на 1 000 000 население/
  
• 
  Годишна честота на новооткритите- 3-4 на 1 000 000 население.
  
• 
  Съотношение М/Ж - 1 : 1 /за България - 1 : 2/
  
• 
  Средната възраст на диагностициране е 40-45г.
  

• 
  Соматотропни аденоми - най-честа причина - над 95%, понякога със смесена секреция и на Пролактин;
  

- Макроаденоми около 75% при диагностицираното

• 
  Ектопична секреция на:
  

- РХ

• 
  Овладяване на обемния процес / премахване на тумора, намаляване на обема му или спиране на нарастването му/, без нарушаване на нормалната хипофизарна функция
  
• 
  Нормализиране на биохимичните показатели
  
• 
  Достигане на нормална продължителност на живота за съответната популация
  
• 
  Овладяване на клиничната картина причинена от хиперсоматотропизма
  

• 
  IGF-I – нормален за възрастта, пола и етноса /при лечение с Pegvisomant– единствен критерий/
  
• 
  РХ случайна стойност - под 2,5мкг/л /или под 1,0мкг/л при измерване по WHO 98/574/
  
• 
  РХ супресиран в хода на ОГТТ – под 1мкг/л или под 0,4мкг/л при измерване по WHO 98/574/. Този тест не се препоръчва на фона на медикаментозно лечение със соматостатинов аналог.
  

• 
  Оперативно
  

- транскраниална / при супраселарна компонента/

• 
  Медикаментозно
  

- соматостатинови аналози

- допаминергични агонисти

2. Рецепторен антагонист

• 
  Лъчелечение
  

- стереотактична хирургия

• 
  Успешно – до 60% /преценено до 5 годишен период на проследяване/
  

- до 25 -30% при макроаденоми

- до 17% при гигантски аденоми

• 
  Усложнения до 3 – 6% - хипопитуитаризъм, менингит, синузит, риноликворея
  
• 
  Оперативният успех зависи от опита на екипа.
  

• 
  Много рядко, само при супраселарна компонента на тумора
  
• 
  Обикновено като второетапна операция след транссфеноидална аденомектомия
  

• 
  Бързодействащи /не се използват/
  
• 
  Дългодейсктващи
  

- Lanreotide /Sumatolin autogel/ - 60 – 120 мг/месечно

- Pasireotide

• 
  Ефективност
  

- напълно отговарящи около 18 – 25% /за Pasireotide – до 30%/

- намаляване на обема на тумора

• 
  Странични ефекти
  

- влошаване на въглехидратния метаболизъм

- алергии – 1-2%

Продължителност – доживотно.

Рецепторен антагонист / Pegvisomant /

• 
  Pegvisomant /Somavert/ доза 10 – 30 мг/дневно - /по – високи дози ?/
  
• 
  Ефективност – до 65% нормализиране на IGF-I
  
• 
  Недостатък – не действа на туморния процес в хипофизата
  
• 
  Странични ефекти
  

- астения – 6%

- главоболие – 6%

- увеличаване на трансаминазите – 1%

Продължителност - доживотно

Лечение медикаментозно

Комбинации: Продължителност - доживотно

- SSA-соматостатинови аналози, DA-допаминови агонисти

- SSA, Pegvisomant

- SSA, DA, Pegvisomant

- DA, Pegvisomant

Лъчелечение

• 
  Фракционирано
  
• 
  Стереотактична хирургия
  

• 
  Ефективност – до 50%
  
• 
  Недостатък – бавно настъпващ ефект
  
• 
  Странични ефекти:
  

- увреждане на очните нерви

- некроза на мозъчна тъкан и функционални дефицити

- риск от развитие на злокачествени мозъчни тумори

- съдови мозъчни инциденти

Лечение на агресивни тумори

• 
  Не стандартизирано
  
• 
  Медикаменти
  

• 
  Хипопитуитаризъм
  
• 
  Безвкусен диабет
  
• 
  СС усложнение
  

- СН

• 
  Захарен диабет
  
• 
  Остеоартроза
  
• 
  Туморобразуване /нодозна струма, полипи на колона и др./
  
• 
  Sleep apnoae s-me
  

• 
  АКТХ зависим (80-85 %):
  

Ектопичен АКТХ синдром 12 %

Eктопична секреция на KРХ < 1%

• 
  АКТХ независим (15-20 %):
  

Надбъбречен карцином 8 %

Микронодуларна хиперплазия 1%

Макронодуларна хиперплазия <1%

.

• 
  Показания: доказана болест на Кушинг
  
• 
  Усложнения:
  
  • 
    Инсипиден диабет
    
  • 
    Хипопитуитаризъм (парциален или панхипопитуитаризъм)
    
  • 
    Усложнения, свързани с хирургическата интервенция: риноликворея, менингит, енцефалит и т.н.
    

• 
  Микроаденом – ремисия 65-90% след ТСА.
  
• 
  Макроаденом – ремисия < 65%, по-чести и по-ранни рецидиви след ТСА.
  
• 
  При БК с нормален ЯМР – показана тотална или парциална хипофизектомия в случай, че интраоперативно не се визуализира аденома– по-рядко се постига ремисия (~ 70%), по-чести усложнения.
  

• 
  Изследване през първата постоперативна седмица – сутрешен плазмен кортизол (F pl)
  
  • 
    F pl<50 nmol/l – ремисия 10% до 10 г.
    
  • 
    F pl>140 nmol/l на 6 седмица постопераитвно– изисква допълнителни изследвания – при изключване на персистиращ СК- по-висок риск от рецидив в следващите години
    
  • 
    Fpl 50-140 nmol/l - ремисия, не са с по-висок риск от рецидив в сравнение с тези с F pl<50 nmol/l
    
• 
  При разнопосочни резултати- изследване на свободен уринен кортизол (СУК)
  
  • 
    СУК < 55nmol/24h - ремисия
    
  • 
    55-276 nmol/24h – допълнителни изследвания
    
  • 
    >276 nmol/24h – персистиращо заболяване
    

1.Реоперация - ТСА - по-нисък % на ремисия (50-70% срещу 65-90% ) и по-висок % усложнения. Препоръчва се реоперация възможно най-скоро след доказване на персистиращата активност на болестта.

2. Лъчетерапия – класическа или стереотаксична радиохирургия: ремисия в 50-60% в рамките на 3-5 г. Лъчетерапията не се препоръчва като първоетапно лечение. Показана само при персистираща активност на заболяването. Ефектът настъпва след няколко месеца до няколко години. Усложнения: хипопитуитаризъм; зрителни, слухови нарушения; главоболие; вторични тумори в полето на облъчване - менингеоми и др.; повишена мозъчно-съдова смъртност!

3. Билатерална адреналектомия: необходимо стриктно проследяване на нивата на АКТХ и ЯМР на хипофиза (риск от синдром на Нелсон). Не се препоръчва превантивна лъчетарапия!

4. Медикаментозно лечение (New developments in the medical treatment of Cushing's syndrome. Endocr Relat Cancer 2012 19: R205-R223)

• 
  Мястото на медикаментозното лечение:
  
  • 
    При неуспех от оперативно лечение или при неоперабилен рецидив;
    
  • 
    В очакване изява на ефекта на лъчетерапията;
    
  • 
    Първоетапно – за подготовка на болните за операция.
    
  • 
    Палиативно лечение.
    
• 
  Видове медикаментозно лечение:
  

1. 
   Лечение, насочено срещу надбъбреците - блокери на стероидогенезата
   
2. 
   Лечение, насочено срещу тумора.
   

1. 
   Допаминови агонисти: Бромокриптин, Каберголин
   
2. 
   Темозоломид (алкилиращ химиотерапевтик)
   
3. 
   Соматостатинови аналози.
   

• 
  eфективност до 25-30% според различните клинични проучвания
  
• 
  Дозировки: Каберголин (Достинекс): 0,5-7мг/седмично, продължителност-според преценката на лекуващия лекар;
  
• 
  Бромокриптин- до 3х5 мг дневно, продължителност-според преценката на лекуващия лекар;
  
• 
  Възможна монотерапия или комбинирано лечение.
  
• 
  Странични ефекти: гадене, повръщане, главоболие, обща замаяност, фиброза на сърдечните клапи при много висока кумулативна доза.
  

• 
  Ефективност: нормализиране на свободния уринен кортизол в 20% на 6-ти месец от лечението
  
• 
  Дозировки: 750-2400 мкргр/дн s.c.
  
• 
  Странични ефекти: хипергликемия, дефицит на растежен хормон, стомашно-чревни смущения, холелитиаза, главоболие
  
• 
  Одобрен в ЕС за лечение на пациенти с БК след неуспех от ТСА (Signifor). Предстои регистрирането му и в България.
  

Обща характеристика:

• 
  Бърз ефект, високо ефективни и напълно обратимо действие.
  
• 
  Не може да се постигне трайно излекуване.
  
• 
  Представители: Ketoconazole, Aminogluthetimide
  
• 
  Проследяване ефекта от лечение: клинична картина и свободен уринен кортизол.
  
• 
  ЦЕЛ на лечение: нормализиране на свободния уринен кортизол. Ритъмът на кортизола не е задължително да се възстанови!
  

А). Ketoconazole

• 
  Първоначално и основно използван като противогъбичково средство
  
• 
  Начин на действие: блокира ензимите: 20,22 desmolase (CYP11A1), 17 α hydroxylase-17,20 lyase (CYP17), 11β-hydroxylase (CYP11B1).
  
• 
  Дозировка: 2х200 mg до 3х400 mg (макс 1200-1600 mg) p.o. Продължителност - по преценка на лекуващия лекар.
  
• 
  Странични действия:
  
  • 
    Хепатотоксичност: покачване на чернодробните ензими (в 5-10% от случаите) до фулминантен хепатит (1/15 000). Възможно покачване на ензимите до 2-3 пъти, обикновено преходно. Необходимо е стриктно проследяване на чернодробната функция!
    
  • 
    Стомашно-чревни оплаквания
    
  • 
    Сърбеж
    
  • 
    Гинекомастия, хипогонадизъм
    
  • 
    Инхибира 1-алфа хидроксилирането на 25(ОН)D – води до намаляване на нивата на 1,25(ОН)2D и калций.
    

Б) Aminogluthetimide

• 
  Антиконвулсивно средство
  
• 
  Начин на действие: блокира ензимите: 20,22 desmolase (CYP11A1), 11β-hydroxylase (CYP11B1).
  
• 
  Дозировка: 2х500 mg до 2х1000 mg (макс 2000 mg) p.o. Продължителност – по преценка на лекуващия лекар.
  
• 
  Странични действия: астения, обриви, хипотиреоидизъм, хемотологични отклонения, с времето – толеранс към медикамента.
  

• 
  о,р’DDD (орто,пара’дихлоро-дифенил-дихлороетан) (Lysodren®, Mitotane ®)
  
• 
  Начин на действие: цитотоксичен ефект върху надбъбречно-коровите клетки: “химическа адренолектомия” + блокиране на стреоидогенезата: 20,22 desmolase (CYP11A1) и 11β-hydroxylase (CYP11B1).
  
• 
  Ефектът настъпва бавно
  
• 
  Дозировка: 3-4 g – max. 12 g. Продължителност – по преценка на лекуващия лекар.
  
• 
  Липофилно вещество, натрупва се в мастната тъкан, дълъг полуживот, бавно настъпване на ефекта. Не винаги ефектът е траен.
  
• 
  Оценка на ефекта от лечение - свободен уринен кортизол и слюнчен кортизол.
  
• 
  о,р’DDD ускорява чернодробния метаболизъм на глюкокортикоидите – при настъване на хипокортицизъм - необходими по-високи дози на заместващо лечение с кортикостероиди).
  
• 
  Странични ефекти:
  
  • 
    Стомашно-чревни: гадене, безапетитие, повръщане
    
  • 
    Чернодробно увреждане - холестаза
    
  • 
    Неврологични: атаксия, депресия
    
  • 
    Хиперхолестеролемия
    
  • 
    Гинекомастия
    
  • 
    Тератогенен ефект /2-5 години/
    
• 
  Медикаментът е наличен в България.