Антихипертензивни лекарства1 Въведение



Дата25.07.2016
Размер296.09 Kb.
АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ ЛЕКАРСТВА1

Въведение

Артериалната хипертония (АХ) обхваща около 25% от трудоспособното население на развитите държави и е най-честият рисков фактор като причина за смърт в световен мащаб. Нейното своевременно и комплексно лечение предотвратява или забавя развитието на редица усложнения – съдови, сърдечни, мозъчни, бъбречни, офталмологични и др.



Патогенезата на АХ е свързана с повишен симпатиков тонус, увеличен обем на циркулиращата кръв и повишена активност на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС). AХ е следствие на повишен минутен обем, на повишено периферно съдово съпротивление и/или на двата фактора едновременно. Тя се развива на базата атеросклероза.

Антихипертензивните лекарства (АХЛ) повлияват един или повече патогенетични механизми. Тяхната фармакологична класификаци почива главно на фармакодинамиката и на химическата им структура:




  • Лекарства, повлияващи РААС

  • Лекарства, намаляващи повишения симпатиков тонус

  • Калциеви антагонисти

  • Диуретици

  • Миотропни АХЛ

  • Комбинирани АХЛ

Лекарства, повлияващи РААС


ACE инхибитори

Класификация: Benazepril, Captopril (използва се рядко), Cilazapril, Enalapril, Fosinopril (със значителна жлъчна екскреция), Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Ramipril, Quinapril, Spirapril, Trandolapril, Zofenopril.

Фармакокинетични особености. С изключение на каптоприл и лизиноприл повечето ангиотензин-конвертазни (АСЕ) инхибитори са предлекарства, които в черния дроб се превръщат във фармакологично активни метаболити (т. нар. прилати, напр. енаприлат, периндоприлат и др.) със значително по-силен инхибиращ ефект върху АСЕ в сравнение с родителското съединение. Поради краткия си плазмен полуживот първият въведен в клиничната практика препарат от тази група – каптоприл се назначaва три пъти на ден, което затруднява съучастието на пациента и затова той се предписва рядко. ДД на беназеприла, еналаприла и фосиноприла се разделя обикновено на 2 приема. Поради по-дълъг плазмен полуживот ДД на препаратите лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл и цилазоприл се предписват в 1 орален прием. Дозирането на АСЕ инхибиторите се съобразява с КК.

Фармакодинамика. ACE инхибиторите потискат синтеза на ангиотензин II (АТ). Те повлияват както реналната, така и съдовата (тъканната) РААС. Освен това намаляват разграждането на вазодилатиращи кинини, защото ангиотензин-I-конвертиращият ензим (АCE) е идентичен с кининаза II, разграждаща кинините, които имат съдоразширяващ ефект и освен това участват в патогенезата на бронхоспазъма (фиг. 1). Рениновият ген се експресира освен в бъбреците още и в други органи. Същото се отнася и за гена на ангиотензиногена.

АСЕ инхибиторите проявяват още органотерапевтичен и органопротективен ефект върху кръвоносните съдове, миокарда, бъбреците, панкреаса. Те повлияват благоприятно миокардната хипертрофия и бъбречната функция. Oтстраняват протеинурията, защото разширяват отводящите съдове на нефрона и понижават вътрегломерулното налягане.



Фиг. 1. Биосинтез на ангиотензин II и механизъм на действие на ренинонивите инхибитори, ACE инхибиторите и сартаните. Означения: ACE – ангиотензин-I-конвертаза (кининаза II), AT1 – ангиотезин II1-рецептор, AT2 – ангиотезин II2-рецептор
Терапевтични показания. Освен за лечение на есенциална хипертония ACE инхибиторите са показани още при хронична сърдечна недостатъчност, исхемична болест на сърцето, атеросклероза, захарен диабет.

Лекарствени взаимодействия. При ко-медикация с калиеви соли или с калий-запазващи диуретици рискът от развитие на хиперкалиемия, особено при съпътстваща бъбречна недостатъчност, е повишен. По-често се наблюдава ортостатична хипотония при приемане на ACE инхибитори заедно с невролептици. НСПВЛ могат да намалят антихипертензивния ефект на ACE инхибиторите главно поради инхибиране синтеза на съдоразширяващи простагландини. Ако АСЕ инхибиторите се прилагат след предшестващо лечение с диуретици, може да се наблюдава много силно понижаване на артериалното налягане. Поради ензимна инхибиция ACE инхибиторите могат да повишат серумното ниво на лития, както и да потиснат метаболизма на дигоксина и етанола. Антиацидите намаляват серумната концентрация и бъбречната екскреция на АСЕ инхибиторите.

Главните НЛР на ACE инхибиторите включват: суха непродуктивна кашлица в 10 до 25% от случаите, кожни обриви, бронхоспазъм, ангионевротичен оток (рядко), сърбеж, еозинофилия. Тези НЛР се дължат на натрупване на кинини в белия дроб и други органи. Описани са още артралгия, миалгия, повдигане, диспепсия, обърканост, сънливост (или безсъние), главоболие, световъртеж, отпадналост, ортостатична хипотония, тахикардия, ретростернални болки и стенокардни пристъпи (при предозиране), хиперкалиемия и хиперкреатининемия.

AСЕ инхибиторите преминават диаплацентарно и могат да предизвикат тежки увреждания на плода и новороденото (олигохидрамнион, артериална хипотония, анурия, бъбречна недостатъчност, хипоплазия на черепа) и дори смърт, особено ако бъдат приемани през II или III гестационен триместър.

При продължителното (няколкогодишно) прилагане на АСЕ инхибитори предимно при по-възрастни пациенти и ПНВ се включват алтернативни пътища за биосинтез на АТ при участие на химаза и други ензими и ефективността им може да се понижи. В този случай АСЕ инхибиторите трябва да се заменят със сартани.

Enalapril (Enap® – таблетки по 10 и 20 mg). Еналаприлът се приема от повечето кардиолози като еталон за АСЕ инхибиторите. В черния дроб той се превръща в активен метаболит – еналаприлат, който блокира над 10 пъти по-силно ACE в сравнение с каптоприла. Антихипертензивният му ефект се проявява 1 h след p.o. приложение и продължава около 12 h. Еналаприлът (Enap®, Renapril®) е показан за лечение на АХ (самостоятелно или в комбинация с диуретици и/или β-блокери) и застойна сърдечна недостатъчност. ДД се предписва орално в 1–2 приема. При АХ лечението обикновено започва с ДД 5–10 mg. Промени в дозировките се извършват постепенно с 5 mg/24 h през интервали от 2–3 седмици. При застойна сърдечна недостатъчност еналаприлът се комбинира с диуретици и СГ, като началната орална ДД еналаприл в този случай е ниска – 2,5 mg, приета сутрин.

Perindopril (Prestarium® – табл. по 4, 5 и 10 mg) има орална бионаличност 65–80%. Около 20% от приетата доза се превръща в черния дроб във фармакологично активен метаболит – периндоприлат с t1/2 25 h, който има 40 пъти по-силна блокираща активност върху ACE в сравнение с каптоприла. Периндоприлът възстановява баланса брадикинин/AT, регулира активността на ендотелната конститутивна NO-синтаза (еcNOS), понижава нивата на TNF-α и намалява ендотелната апоптоза. Намалява риска от развитие на ОМИ, сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдов леталитет с 20%. Благоприятно повлиява ендотелната дисфункция при хипертонични пациенти и така предотвратява ранното развитие на атеросклероза. Този негов ефект е по-силен в сравнение с калциевите антагонисти, AT1- и бета-блокерите. Периндоприлът осъществява цялостна сърдечно-съдова протекция. Неговият антихипертензивен ефект се проявява още в края на първия час, достига максимум след 4–8 h и продължава ≥ 24 h. Съотношението краен ефект/максимален ефект е >75%. ДД периндоприл се назначава орално в 1 прием. Препоръчителната начална доза при лечение на АХ е 4 mg веднъж дневно сутрин. След едномесечно лечение при необходимост ДД може да се удвои. При конгестивна ХСН най-често се използва ДД 4 mg.

Trandolapril (Gopten® – табл. 2 mg) се хидролизира в черния дроб в активен метаболит – трандолаприлат с t1/2 24 h. Трандолаприлът намалява миокардната хипертрофия с 6–8% и сърдечно-съдовата смъртност с 25%. Показан е при АХ и застойна сърдечна недостатъчност. Лечението обикновено започва с ДД 1 mg в 1 прием. При необходимост ДД се повишава с 0,5 mg през 7-дневни интервали. Повечето пациенти се повлияват от ДД 2–4 mg.


AT1-блокери (сартани)

Класификация: Eprosartan, Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan, Valsartan.

Фармакодинамика. Сартаните блокират AT1-рецепторите и инхибират вазоконстрикторното действие на ангиотензин II (AT). Те предизвикват вазодилатация, понижават сравнително по-силно систолното артериално налягане и намаляват следнатоварването на сърцето. Потискат пролиферативните съдови ефекти на АТ. Имат значително по-добра поносимост в сравнение с ACE инхибиторите, защото не повлияват метаболизма и плазмените нива на кинините и не потенцират ефектите им.

Сартаните блокират напълно AT1-рецепторите и затова при лечение с тях алтернативните пътища за биосинтез на АТ през химаза и други ензими нямат съществено значение. AT1-блокерите индиректно стимулират AT2-рецепторите, за разлика от АСЕ инхибиторите, които не активират както AT1- рецепторите, така и AT2-рецепторите. Сартаните имат дълъг плазмен полуживот. Това позволява ДД да се назначава в един прием и улеснява съучастието на пациента.



Терапевтични показания. Сартаните са показани за лечение на АХ, за намаляване на риска от развитие на мозъчен инсулт при пациенти с АХ с левокамерна хипертрофия, за ренопротекция при болни със захарен диабет тип 1 с протеинурия, за терапия на диабетична нефропатия с креатининемия и протеинурия при пациенти с захарен диабет тип 2 и анамнеза за АХ.

Главните НЛР на AT1-блокерите са: световъртеж, главоболие, адинамия, епигастралгия и повръщане, а при предозиране – артериална хипотензия и тахикардия. Ко-медикацията с калий-запазващи диуретици може да предизвика хиперкалиемия.

Irbesartan (Aprovel®) има висока орална бионаличност (60–80%) и t1/2 11–15 h. Максимален антихипертензивен ефект се развива 3–6 h след орално еднократно приложение и се запазва в продължение на 24 h. Устойчив терапевтичен ефект се постига след 2–3-седмично лечение. Irbesartan не повлиява ACE (кининaза II) и се отличава с добра поносимост. Началната ДД обикновено е 75–150 mg.

Losartan (Lorista® – tabl. 50 mg) има ниска орална бионаличност (33%). В черния дроб се превръща в 10 до 40 пъти по-активен метаболит с t1/2 до 9 h, което дава възможност за еднократно дневно приемане на ДД. Лосартанът има антихипертензивно действие, свързано с блокиране на AT1-рецепторите. Освен това той понижава плазмените нива на пикочна киселина. Назначава се по 50 mg p.o./24 h в един прием. Влиза в състава на комбинирания антихипертензивен препарат Lorista H® (losartan/hydrochlorothiazide).

Valsartan (Diovan®) има ниска орална бионаличност (23%) и елиминационен полуживот (t1/2β) 9 h. Блокира AT1-рецепторите около 20 хиляди пъти по-силно в сравнение с AT2-рецепторите, понижава периферната съдова резистентност и предизвиква вазодилатация. Намалява натриевата задръжка, алдостероновата секреция и съдовата пролиферация. Понижава артериалното налягане, особено систолното, без да повлиява пулсовата честота. Антихипертензивният му ефект се проявява 2 h след оралното приложение, а максималният ефект се развива след 4–6 h и продължава 24 h. Особено подходящ е при АХ у пациенти с непоносимост към ACE инхибитори.


Директни ренинови инхибитори

Aliskiren инхибира ензима ренин и потиска РААС. Той предотвратява превръщането на ангиотензиногена в ангиотензин I. В резултат се понижавт серумните концентрации на ангиотензин II. За разлика от АСЕ инхибиторите и АТ1-блокерите, които повишават плазмената ренинова активност, алискирен понижава тази активност с 60 до 80%. Същото понижение се наблюдава и при комбинирана терапия с други АХЛ.


Лекарства, намаляващи повишения симпатиков тонус


  • Селективни β1-блокери, освобождаващи NO: Nebivolol

  • Селективни β1-блокери: Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Celiprolol, Metoprolol

  • Неселeктивни β-блокери: Oxprenolol, Pindolol, Propranolol

  • Бета-блокери с ISA (парциални агонисти): Acebutolol, Celiprolol, Oxprenolol, Pindolol

  • Препарати с бета- и алфа-блокираща активност: Carvedilol, Labetalol

  • Селективни постсинаптични α1-блокери: Doxazosin, Prazosin

  • Неселективни α1-блокери: Phentolamine (при хипертонични кризи), Phenoxybenzamine

  • Агонисти на имидазолиновите I1-рецептори: Moxonidine, Rilmenidine

  • Агонисти предимно на централните α2-адренорецептори: Clonidine, Methyldopa

  • Лекарства, изтощаващи катехоламинните депа: Guanethidine, Debrisoquine, Reserpine


Бета-блокери

Фармакокинетични особености. Липофилните β-блокери (пропранолол, окспренолол, метопролол) се резорбират бързо и пълно в СЧТ. Mетаболизират се в черния дроб (first pass effect), което е причина за по-ниската им p.o. бионаличност. За тези бета-блокери са характерни големите индивидуални различия в плазмените концентрации след орално приемане. Те проникват в ЦНС и могат да предизвикат нарушения на съня. Водноразтворимите β-блокери (атенолол) не преминават ХЕБ и се екскретират обикновено непроменени с урината. Дозирането им трябва да се съобразява с КК. У пушачи ефектът на бета-блокерите намалява поради никотиновата ензимна индукция.

Фармакодинамика. Антихипертензивният ефект на бета-блокерите се дължи на намаляване на сърдечния дебит (което е свързано с блокада на β1-рецепторите в миокарда), намаляване на рениновата секреция (свързано с блокада на β1-рецепторите в ЮГА), блокиране на централните β-адренергични рецептори в nucleus tractus solitarii и nucleus reticularis paramedialis и блокиране на периферните пресинаптични β2-рецептори (изключващо положителната обратна връзка в адренергичния синапс). При пациенти с АХ със или без ИБС значение има и антистресовият ефект на бета-блокерите. Той се обяснява с анксиолитичната им активност и с намаляването на промените в артериалното налягане и сърдечния ритъм, предизвикани от физически натоварвания. Бета-блокерите притежават също антиаритмичен и антистенокарден ефект, които са разгледани в съответните раздели).

Като АХЛ бета-блокерите са най-ефективни (в 75% от случаите) за начална терапия при пациенти < 50-годишна възраст, а също при болни със съпътстваща тахикардия в покой и голяма пулсова амплитуда, респ. с ИБС и повишена плазмена ренинова активност. Само около 20% от пациентите над 60 години се повлияват ефективно от бета-блокерите (изключение правят препаратите небиволол, карведилол и лабеталол, действащи и по други механизми), което се дължи на намаляване броя и плътността на β-рецепторите. Често използвани са кардиоселективните бета-блокери – чисти антагонисти като атенолол, метопролол и небиволол. С тях трябва да се поддържа сърдечна честота около 55–65/min при покой. По-голямо съучастие на пациента и по-висока терапевтична ефективност се постига с кардиоселективни блокери с дълъг t1/2 или със забавено освобождаване на лекарствената форма (напр. метопролол – Betaloc Zok®).



Нежелани реакции. Поради наличие на вътрешна симпатомиметична активност (ISA) при бета-блокерите парциални агонисти (ацебутолол, окспренолол, пиндолол и целипролол) сърдечната честота в покой достига 80/min. Затова те са подходящи при хипертонични пациенти със съпътстващи нарушения в периферното кръвооросяване и болни, при които брадикардията е проблем. Бета-блокерите парциални агонисти в по-малка степен отслабват сърдечния дебит и от тях се очаква по-рядко да предизвикват изтръпване на крайниците и claudicatio intermittens. При болни с AХ лечението с β-блокери може да намали смъртността, особено ако се комбинират с диуретици.

С β1-блокадата са свързани развитието на брадикардия и намаляването на сърдечния ударен обем. Във връзка с отрицателния си хроно- и дромотропен ефект, бета-блокерите могат да предизвикат AV блок. Бета-блокерите (особено неселeктивните) повишават периферната съдова резистентност поради небалансиране на α-адренергичната съдова медиация, което влошава заболявания, свързани с увеличено ниво на катехоламини (DA, NA, адреналин), като миокарден инфаркт, феохромоцитом и др. Освен това може да предизвикат синдрома на Raynaud, особено у жени с АХ.

Поради β2-блокадата се повишава резистентността на дихателните пътища. Налице е значителна склонност към бронхоспазъм и с евентуално провокиране на астматични пристъпи у пациенти с бронхиална астма. Този ефект не се наблюдава при целипролола, тъй като той притежава вътрешна бета-2- симатомиметична активност.

След продължително приложение на β-блокери липидният статус може да се влоши (повишават се серумните нива на триглицеридите и намалява HDL), поради което той трябва да се контролира периодично. Наблюдавани са още: стомашно-чревни нарушения (колики, диария); потискане на хемопоезата, чернодробната и бъбречната функция, кожни реакции, отслабване на либидото. Лечението с β-блокери трябва да се спира чрез постепенно намаляване на ДД, за да се предотврати проявата на синдрома на отнемане (withdrawal syndrome

).

Atenolol – tabl. 50 mg. Представлява компетитивен кардиоселективен β1-блокер с антихипертензивна, антистенокардна и антиаритмична активност. Има ниска липофилност и не прониква в ЦНС. Показан е при АХ, ИБС, вентрикуларна и SV аритмия, мигрена (в интервалите) и остър абстинентен алкохолен синдром. Лечението започва с ДД 25–50 mg p.o. в 2 приема. Антихипертензивният ефект на атенолола се стабилизира след около 14-дневно лечение. Сърдечната честота в покой трябва да е около 55–65/min.



Bisoprolol (Concor® – tabl. 5 mg) e липофилен кардиоселективен β1-блокер с 24-часов антихипертензивен ефект (t1/2 9–12 h), показан за лечение на АХ, ИБС, компенсирана сърдечна недостатъчност. Приема се в ДД 5 mg.

Celiprolol е кардиоселективен β1-блокер с вътрешна симпатомиметична активност (ISA), насоченa по отношение на β2-рецепторите. Той понижава артериалното налягане при 60–80% от пациентите с АХ. Подобрява използването на кислород в миокарда. Освен това има известен бронходилатиращ ефект. Понижава плазмените нива на холестерола, триглицеридите и фибриногена. Предписва се орално при АХ и ИБС.

Metoprolol има oрална бионаличност 45% и t1/2 4 h. Той е кардиоселективен β1-блокер с антихипертензивен, антиаритмичен и антистенокарден ефект. Показан е при АХ, синусова тахикардия, пароксизмална надкамерна тахикардия, хиперкинетичен сърдечно-съдов синдром и angina pectoris. За профилактика на ангина при усилие терапията с метопролол започва с 50 до 100 mg орално 2 пъти на ден. За лечение на АХ или сърдечни ритъмни нарушения той се предписва в ДД от 100 до 200 mg, разделена в 2 приема. В последно време все по-често се използват депо-формите на метопролола (Betaloc Zok® – tab. 100 mg и др.) с 24-часов ефект. С тях съучастието на пациента се улеснява и се увеличава терапевтичната ефективност.

Nebivolol (Nebilet® – таблетки 5 mg) има добра липофилност. Отличава се с изключително висока β1-блокираща активност и наличие на съдоразширяващ ефект, дължащ се на стимулиране освобождаването на NO от ендотела на артериите и вените. Небивололът намалява сърдечната честота, пред- и следнатоварването на сърцето. Понижава артериалното налягане при всички възрасти. Ефектът от 5 mg продължава 24 h и следва денонощния биологичен ритъм на артериалното налягане. Небивололът е ефективен при АХ както при млади, така и при ПНВ. Той се включва също в комплексната терапия на ХСН при ПНВ.

Propranolol е липофилен неселективен β-блокер с изразено мембраностабилизиращо действие и екстензивен чернодробен метаболизъм. Притежава антихипертензивен, антистенокарден, антиаритмичен, антистресов и антимигренозен ефект. У тютюнопушачи лечебният му ефект намалява с 30% в сравнение с непушачи, което се дължи на ензимна индукция. По-добрата антимигренозна активност на пропранолола в сравнение с други бета-блокери вероятно е свързана с мембраностабилизиращото му действие.
Препарати с алфа- и бета-блокираща активност

Carvedilol (Dilatrend® – tab. по 6,25 и 12,5 mg) притежава антиоксидантен, вазодилатиращ и кардиопротективен ефект. Намалява сърдечния дебит и периферната съдова резистентност, вкл. тази на бъбреците. Подобрява кръвооросяването на крaйниците и предотвратява симптоми на парестезии и изтръпване. Понижава плазмената ренинова активност и повишава серумните нива на ANP. Ефективен е при АХ, ХСН и хронична стабилна angina pectoris. Има добра поносимост и ефективност, вкл. при ПНВ. За лечение на АХ карведилолът се прилага най-често един път на ден. Препоръчва се през първите два дни той да се приема в ДД 12,5 mg. При необходимост ДД се повишава през интервали, не по-кратки от 2 седмици с 6,25 mg/24 h съответно на 25–50 mg.


Селективни постсинаптични α1-блокери

Антихипертензивният ефект на Prazosin се дължи на блокиране на постсинаптичните α1-адренергични рецептори в артериолите и вените, понижаване на тоталната съдова резистентност и артериалното налягане. Празозинът не блокира пресинаптичните α2-адренорецептори и не нарушава отрицателната обратна връзка, контролираща норадреналиновата екзоцитоза, не предизвиква компенсаторна тахикардия, не увеличава сърдечния дебит, не повишава плазмената ренинова активност и не повлиява липидния статус. Показан е при АХ, застойна сърдечна недостатъчност, болест на Raynaud. Празозинът има висок афинитет към α1-рецепторите във вените, което обяснява ортостатичните реакции още при първото му приемане (first dose), както и благоприятния му ефект в ниски ДД при сърдечна недостатъчност. Лечението започва с ниска орална доза (1 mg), приета вечер, за изпитване поносимостта на пациента.


I1-агонисти

Препаратите Moxonidine и Rilmenidine стимулират I1-рецепторите в ЦНС (отслабват симпатиковото влияние върху вазомоторния център) и в бъбреците (засилват секрецията на ANP). Имат 24-часов антихипертензивен ефект, което улеснява съучастието на пациента и са предпочитани пред клонидина и метилдопа. Те са противопоказани при феохромоцитом.


Централни α2-агонисти

Централните α2-агонисти (клонидин, метилдопа) стимулират α2-рецепторите в nucleus tractus solitarii и намаляват норадреналиновата екзоцитоза. Подобно, но по-слабо действие имат и върху пресинаптичните α2-рецептори в периферните адренергични неврони. В резултат на това артериалното налягане се понижава. Централните α2-агонисти са противопоказани при феохромоцитом.

Clonidine (Chlophazoline® – amp. 0,15 mg/1 ml и tab. 0,15 mg) за разлика от резерпина потиска стомашната секреция, но предизвиква ксеростомия, ортостатична хипотония, брадикардия, констипация и феномен (синдром) на отнемане. Хипотензивният му ефект, дори след орално приложение, се проявява бързо, но продължава 6–8 h, което затруднява съучастието на пациента. Клонидинът понижава плазмените ренинови нива. Той има значителен седативен ефект, дължащ се на стимулиране на α2-адренергичните рецептори в locus caeruleus. При хипертонични кризи се инжектира в доза 0,15 mg/1 ml мускулно или бавно венозно за 5–10 min (след разреждане с 10–20 ml физиологичен разтвор), като през 10 min се мониторират артериалното налягане, пулсът и ЕКГ. За предотвратяване на ортостатични НЛР пациентът остава на легло в следващите 1–2 h. В случай, че няма възможност да бъде инжектиран при хипертоничнa кризa, клонидинът може да се приложи сублингвално, като 1 таблетка се сдъвче за 2–3 min и след това се погълне. Клонидинът има значителен аналгетичен ефект при епидурална апликация.

Methyldopa (Dopegyt®). Като конкурентен антагонист на DOPA, метилдопа блокира едно от звената в синтеза на NA. Освен това самият той се метаболизира до алфа-метил-NA (лъжлив медиатор), който се натрупва в депата вместо NA, освобождава се под влияние на нервния АП и стимулира α2-адренорецепторите във вазомоторния център. Поради липса на тератогенна активност метилдопа може да се използва при бременни с АХ, без риск за плода.
Лекарства, изтощаващи катехоламиновите депа

Алкалоидът Reserpine и синтетичните кватернерни съединения Guanethidine и Debrisoquine блокират по различни механизми освобождаването на NA от пресинаптичните адренергични окончания в периферните симпатикови неврони и понижават артериалното налягане. За разлика от резерпина гванетидинът и дебризоквинът не проникват в ЦНС и се означават като блокери на периферните адренергични неврони.

Reserpine е алкалоид, изолиран от корените на Rauwolfia serpentina с дълъг t1/2 (50–100 h). Проявява антихипертензивен ефект в ниски дози и антипсихотичен – във високи. Антихипертензивният ефект се обяснява с преминаване на резерпина през пресинаптичната адренергична мембрана в аксоплазмата, където той свързва и блокира транспортния протеин, пренасящ NA във везикулите. Норадренергичните везикули се изтощават и артериалното налягане се понижава. Намаляват се също периферното съдово съпротивление и сърдечният дебит. Докато за антихипертензивния ефект значение има изтощаването на NA-ергичните депа в периферните адренергични неврони, антипсихотичният ефект на резерпина се обяснява с изтощаване на депата на катехоламините (DA, NA, адреналин) и 5-HТ в синапсите на ЦНС. За лечение на АХ резерпинът се назначава орално след хранене в начална ДД 0,1–0,25 mg.

Страничните ефекти на резерпина са значителни и включват сънливост, нарушено зрение, ксеростомия, колики, диария, хиперацидитет, влошаване на язвена болест, депресия, паркинсонизъм, набъбване на носната лигавица. Резерпинът влиза в списъка на есенциалните лекарства и в състава на комбинирани антихипертензивни препарати (Brinerdin, Rethizid® и др.).
Калциеви антагонисти


Дихидропиридини:

  • Дихидропиридини: Amlodipine, Felоdipine, Lacidipine, Lercanidipine, Nifedipine, Nisoldipine, Nitrendipine

Бензотиазепини: Diltiazem

Фенилалкиламини: Verapamil

Церебрални вазодилататори:

  • Дихидропиридини: Nimodipinе

  • Флунаризини: Cinnarizin, Flunarizin


Фармакодинамика. Калциевите антагонисти блокират инфлукса на калциеви йони през бавните L-тип потенциал-зависими калциеви канали в гладкомускулните клетки на съдовите стени и кардиомиоцитите (фиг. 2), като намаляват свързващите места на калмодулина за Ca2+. Бавните L-тип потенциал-зависими калциеви канали са свързани с платовидната фаза 2 на АП. Калциевите антагонисти разширяват коронарните и периферните артерии и намаляват следнатоварването на сърцето.

Главните им фармакологични ефекти са антистенокарден и антихипертензивен. Препаратите верапамил и дилтиазем (i. v.) имат и антиаритмичен ефект, свързан със забавяне на провеждането на импулсите предимно на нивото на AV възелa. Калциевите антагонисти потискат тромбоцитната агрегация. Някои от тях (верапамил, нимодипин, флунаризин) притежават известна антимигренозна активност. За разлика от АСЕ инхибиторите и бета-блокерите калциевите антагонисти нямат кардиоротективна актвиност.



Фиг. 2. Механизъм на действие на калциевите антагонисти. Означения: АП – акционен потенциал, РОКК – рецептор-опериращ калциев канал, ПЗКК – потенциал-зависим калциев канал, NA – норадреналин, (–) – инхибиране
Терапевтични показания. За лечение на АХ се използват главно амлодипин, верапамил (SR лекарствени форми), фелодипин, дилтиазем (SR лекарствени форми), лацидипин, леркарнидипин, нифедипин (депо-форми), никардипин, нитрендипин и низолдипин.

В комплексната терапия на ИБС се използват главно следните калциеви антагонисти: амлодипин, фелодипин, дилтиазем и верапамил. Поради краткия плазмен полуживот на дилтиазема и верапамила се препоръчват използването на техните депо-форми със забавено (24-часово) освобождаване на активната субстанция. Силно изразеното барорецепторно активиране, предизвикано от някои дихидропиридини (нифедипин, низолдипин, никардипин) може да увеличи кислородните нужди на миокарда и да влоши протичането на съпътстваща angina pectoris. Затова индикациите за приложение на тези препарати сега се ограничават главно до АХ без данни за придружаваща миокардна исхемия. Тази НЛР значително отслабва при използване на депо-форми на нифедипина със забавено (24-часово) освобождаване. С тях се поддържат плазмени концентрации в терапевтичния прозорец, без пикове.



Нифедипинът е ефективен също при ангината на Prinzmetal и при хипертонични кризи. В последния случай се препоръчва да се сдъвче бавно 1 таблетка от 10 mg нифедипин и да се задържи няколко минути сублингвално, след което се поглъща.

Верапамилът и дилтиаземът са показани при предсърдни ритъмни нарушения, но ако QRS комплексът е стеснен, те са противопоказани.

Препаратите Cinnarizin, Flunarizin и Nimodipinе са показани при нарушения в мозъчното кръвооросяване (посттравматични, атеросклеротични, исхемични). Цинаризинът е показан също при нарушено кръвооросяване на лабиринта, проявяващо се с влошен слух.

Верапамилът, нимодипинът и флунаризинът са показани също в междупристъпния период при мигрена.



Нежелани реакции. Верапамилът и в по-малка степен дилтиаземът понижават барорефлекторната чувствителност и имат кардиодепресивен (отрицателен инотропен) ефект, манифестиращ се с брадикардия, забавяне на провеждането и отслабване на миокардния контрактилитет. Поради това те не трябва да се комбинират с бета-блокери.

Калциевите антагонисти от групата на дихидропиридините (особено първоначално въведените в клиничната практика като нифедипин и никардипин) повишават барорецепторната чувствителност и могат да предизвикват нежелан тахикарден ефект. По-новите дихидропиридини (амлодипин, фелодипин и др.) в терапевтични дози не повлияват значимо барорефелекторната чувствителност и не повлияват съществено сърдечната честота.

Основни проблеми при терапия с калциеви антагонисти са свързани с артериалната вазодилатация. Те се проявяват с главоболие, зачервяване на лицето, замаяност, резистентни на диуретична терапия отоци на глезените (повлияващи се от АСЕ инхибитори) и хеморагичен гингивит. При предозиране на верапамил и дилтиазем може да се наблюдават брадикардия и AV блок.

Почти всички калциеви антагонисти предизвикват констипация, но най-честа и силно проявена е тя при верапамила. У ПНВ със заседнал начин на живот констипацията е сериозен проблем и ако не бъде овладяна, тя може да стане причина за прекратяване на терапията. Дилтиазем и никардипин в експерименти с животни са показали тератогенна активност.



Прекратяването на терапията с калциеви антагонисти се извършва постепенно поради риск от развитие на синдрома на отнемане, проявяващ се с тежки стенокардни и/или хипертонични кризи.

Amlodipine (Normodipin® – tabl. 5 mg) е дихидропиридинов калциев антагонист с орална бионаличност 55–91% и t1/2 31–47 h (нарастващ с възрастта). Показан е за лечение на АХ и стабилна стенокардия (особено в комбинация с β-блокери). Предписва се орално, като ДД (5–10 mg) се назнaчава в 1 прием.

Felodipine е нормофреквентен дихидропиридинов калциев антагонист със 100% чревна резорбция, t1/2 11–16 h и СПП >99%. Антихипертензивният му ефект продължава 24 h. Показан е за лечение на АХ и конгестивна ХСН. Прилага се орално, като ДД се назнaчава в 1 прием.

Verapamil (Isoptin SR® – таблетки по 120 mg) е сред най-често използваните калциеви антагонисти, особено ретардните му форми. Неговата ДД при пациенти с АХ варира от 120 до 240 mg, често в 1 прием. Верапамилът има ниска (22%) орална бионаличност (поради екстензивен чернодробен метаболизъм) и СПП 90%. Той може да предизвика главоболие, оток на глезените, упорита констипация в 7,3% от случаите (която понякога е причина за отказ от продължаване на лечението, особено при ПНВ с ограничена двигателна активност), хиперплазия на венците, брадикардия. Не трябва да се комбинира с бета-блокери.

Diltiazem блокира калциевия инфлукс през бавните L-тип потенциал-зависими калциеви канали в съдовите миоцити и миокарда. Разширява коронариите и периферните артерии. Забавя провеждането на нервните импулси през AV възела. Проявява антистенокардна, антихипертензивна и антиаритмична (при i.v. приложение) активност. Показан е при АХ, хронична стабилна ангина и вазоспастична ангина. Бавно струйно i.v. или под форма на i.v. инфузия се прилага при пароксизмална SV тахикардия, предсърдно мъждене и трептене.
Диуретици
Диуретиците (салидиуретици, фуроземид) в ниски ДД като монотерапия нямат добър 24-часов антихипертензивен ефект, но в комбинация с други лекарства потенцират дълготраен 24-часов ефект (вж. гл. Диуретици). Това се дължи на намаляване обема на циркулиращата кръв и понижаване чувствителността на съдовите стени към катехоламини и АТ. Салидиуретиците и бримковите диуретици могат да предизвикат хипокалиемия, хипергликемия, хиперурикемия и хиперхолестеролемия. При противопоказания за приемане на тиазидни салидиуретици (подагра, бъбречна недостатъчност) се използва фуроземид в ниски ДД.

Indapamide (Tertensif SR®tabl. 1,5 mg) е метаболонеутрален и органопротективен (намалява лявокамерната хипертрофия) салуретик със съдоразширяваща активност. Неговият антихипертензивен ефект продължава 24 h. Приема се по 1,5 mg/24 h в комбинация с други АХЛ. Влиза в състава на комбинирания антихипертезивен препарат Tarka® (trandolapril/verapamil).


Миотропни вазодилататори
Sodium nitroprusside (нитроферицианид) е мощен неорганичен неселективен вазодилататор, пряк донор на NO. В съдовия ендотел NO взаимодейства с тиолови посредници и свързва SH-групи, при което се получават нитрозотиоли (R-SNO). Последните навлизат в съдовите миоцити, активират гуанилатциклазата и увеличават вътреклетъчната концентрация на цГМФ, който отвежда свободните калциеви йони в саркоплазматичния ретикулум, а също така потискат калциeвия инфлукс. Aртериалното налягане се понижава. Нитропрусидът намалява пред- и следнатоварването на сърцето и подобрява помпената му функция.

Неговият t1/2 е <10 min и затова хипотензивният му ефект е кратък. При продължителна i.v. инфузия той се проявява още в първите 1–2 min и отзвучава 1–10 min след прекратяване на вливането. Хипотензията се съпровожда с тахикардия. Нитропрусидът е ефективен е при хипертонична енцeфалопатия и хипертонични кризи (без феохромоцитом, малигнена хипертония и дисекираща аневризма). Началната доза е 0,3 до 0,5 mcg/kg/min, а средната варира от 3 до 4 mcg/kg/min.

Препаратът е силно фоточувствителен. В еритроцитите се извършва електронен трансфер от желязото на хемоглобина към молекулата на нитропрусида. Получават се метхемоглобин и нестабилен нитропрусиден радикал, който бързо се разгражда и освобождава цианиден радикал. Цианидите могат да инхибират цитохромоксидазите и да потиснат клетъчното дишане. При инфузия на нитропрусид над 72 h е важно да се мониторират плазмените тиоцинатни и цианидни концентрации.
Комбинирани антихипертензивни лекарства
При лечение на АХ все по-често се използват фиксирани комбинации за орална апликация. У нас към м. Юни 2014 г. са регистрирани над 250 комбинирани антихипертензивни препарати. Много от тях имат 24-часов ефект, осигуряват по-лесно съучастието на пациента и са по-евтини в сравнение с отделните монопрепарати.


  • Chlophadon® (clonidine/chlorthalidone)

  • Co-Renapril® (enalapril/hydrochlorothiazide)

  • Lorista H® (losartan/hydrochlorothiazide)

  • Nebilet Plus® (nebivolol/hydrochlorothiazide)

  • Noliprel® (perindopril/indapamide)

  • Rethizid® (reserpine/hydrochlorothiazide)

  • Tarka® (trandolapril/verapamil)

Лекарства, ефективни при хипертонични кризи


Ефективни при хипертонични кризи са: Clonidine (i.m./i.v., sub ling.), Diazoxide (bolus i.v., продължителност на ефекта 3–12 h), Dihydralazine (i.v.), Nifedipine (sub ling.), Nitrolingual® spray (sub ling., продължителност на ефекта 15–19 min), Isoket spray (sub ling.), Sodium nitroprusside (продължителна i.v. инфузия), Phentolamine (i.m./i.v.) и др. Към терапията може да се добави и Furosemide (i.m./p.o.). Артериалното налягане и пулсът на пациента трябва да се мониторират през 10–15 min. Периодично се контролират EКГ и други показатели.
Терапевтични подходи при АХ
Оценката на глобалния сърдечно-съдов риск се определя по стойностите на артериалното налягане, наличието на рискови фактори (тютюнопушене, безсъние, тахикардия, консумация на захарни и тестени храни, стрес, повишен ИТМ, употреба на повече сол и др.), придружаващите заболявания (метаболитен синдром, ЗД, увреждане на бъбреците) и генетична предиспозиция.

Най-ефективен 24-часов контрол на артериалното налягане се постига с някои ACE инхибитори (периндоприл, трандолаприл, рамиприл, еналаприл), нормофреквентни калциеви антагонисти (амлодипин, фелодипин), AT-блокери (валсартан и др.), някои β-блокери с ретарден ефект (бизопролол, метопролол – депо форми, небиволол, целипролол). При препаратите периндоприл и небиволол отношението максимален/краен (след 24 h) ефект е много добро, съответно 75% и 90%.

Артериалното налягане трябва да се поддържа през цялото денонощие, вкл. в ранните сутрешни часове (особено след полунощ от 4 до 8 часà сутринта), в нормални стойности. Както отбелязва проф. д-р Св. Торбова (2014), председател на Българската лига по хипертония, има промяна във възприеманите доскоро норми за прицелните стойности на артериалното налягане и вече не важи правилото „Колкото по-ниско, толкова по-добре”. Когато при домашни условия се измерва кръвното налягане, за норма вече се приема 135/85 mm Hg. За пациенти над 60 г. днес възприетите от кардиолозите прицелни стойности са 140/90 mm Hg, а при хора над 80 г. – 150/90 mm Hg. Най-меродавни са стойностите на кръвното налягане, измерени сутрин при ставане от сън и в края на деня към 5 или 6 часá след обед.

Според съвременната терапевтична стратегия лечението на АХ започва с едно лекарство в ниска доза или комбинация от две лекарства в ниска доза. Ако след 2–4 седмици не се постигне очакваният терапевтичен ефект, трябва същото лекарствo (ако лечението е започнало с 1 препарат) или същите лекарства (ако то е стартирало с 2 препарата) да се прилага в оптимална доза или да се прибави ново лекарство в ниска доза. Ако и в този случай не се постигне очакваният ефект, се преминава на двойна или тройна комбинация с оптимални дози за всяко лекарство от комбинацията (фиг. 3). При комбиниране на лекарствата освен потенциране на антихипертензивния ефект се цели още профилактика и регресия на увреждане на прицелните органи (сърце, бъбреци, мозък, очи).

Например ACE инхибиторите и индапамидът намаляват левокамерната хипертрофия; ACE инхибиторите намаляват още протеинурията и освен това отстраняват отоците на краката, предизвикани от калциевите антагонисти.


Фиг. 3. Стратегия за избор на антихипертензивна терапия, съобразена с липса или наличие на рискови фактори и/или увреждане на таргетните органи (Guidelines for the Management of Arterial Hypertension – Journal of Hypertension, 2003: 21, 1011–1053)
Около 10% от пациентите с АХ у нас са резистентни на терапия и могат да бъдат благоприятно повлияни, ако регулярно приемат повече от три АХЛ на ден. Лечението е по-ефективно, ако денонощната доза АХЛ се разпредели на два и дори на три приема през деня, като се използват МДД. Съществува сезонност в протичането на АХ. Относително по-трудно тя се контролира през зимата, когато е необходимо повишаване на ДД на лекарствата. Пациентите трябва да правят редовни кардиологични консултации поне два пъти в годината – в началото на всяка зима и лято.

Клиничната класификация на АХЛ се основава на тяхната фармакодинамика и на патогенезата на АХ. Тя предлага възможности за рационални комбинации и има следния вид:


А: ACE инхибитори и АТ1-блокери

B: Бета-блокери

C: Калциеви антагонисти

D: Диуретици

Ефективни антихипертензивни комбинации са: ACE инхибитор + салидиуретик (или бримков диуретик); AT-блокер + салидиуретик (или бримков диуретик); β-блокер + салидиуретик (или бримков диуретик); β-блокер + нормофреквентен калциев антагонист (амлодипин или фелодипин). Трябва да се избягват комбинациите: β-блокер + брадикарден калциев антагонист (напр. верапамил) поради засилване на отрицателните кардиални ефекти или калциев антагонист + селективен α-блокер (напр. празозин) поради засилване на ортостатичните НЛР.



При избор на антихипертензивно лекарство при мъже следва да се отчита възможността за неблагоприятно повлияване на еректилната функция, напр. при терапия с повечето β-блокери и диуретици, α-блокери, централни α2-агонисти, ганглиоблокери. Еректилната функция не се повлиява съществено от ACE инхибитори, AT1-блокери, калциеви антагонисти, небиволол, индапамид. В случай на необходимост от антихипертензивна терапия по време на бременност се препоръчват: метилдопа, метопролол, лабеталол или пиндолол. Dihydralazine е полезен при прееклампсия.

Ранното започване на фармакотерапията на АХ и нейното непрекъснато съчетаване с многофакторен рисков контрол са с доказани предимства. Вероятно затова големият и високо ерудиран наш клиницист акад. Ч. Начев (1936–2005) обичаше да казва, че „ССЗ са сбъркан начин на живот”. Многофакторният рисков контрол включва: (1) поддържане на ИТМ във физиологични граници (18,5–24,9); (2) прекратяване на тютюнопушенето (хроничната никотинова зависимост нарушава функциите на ВНС, особено в периода от 22 часà вечерта до 8 часà сутринта, което се изразява в понижаване на барорефлекторната чувствителност и увеличаване на плазмените нива на катехоламини); (3) лечение на метаболитния синдром и ограничаване приемането на сол (натриев хлорид) с храната до 5 g/24 h; (4) спиране или поне ограничаване консумацията на алкохолни напитки до еквивалентното на 27–30 ml/24 h количество чист етанол (респ. 100–150 ml сухо червено вино на ден); (5) ограничаване консумацията на наситени (животински) мазнини; (6) отказ от злоупотреба с кафе и кофеин-съдържащи напитки (фиг. 4); (7) увеличаване консумацията на риба (≥ 3 пъти седмично); (8) редовна консумация на повече пресни зеленчуци и плодове, съдържащи калиеви, калциеви и магнезиеви соли, плюс умерена всекидневна физическа активност без изометрични упражнения; (9) избягване на нервно-психическите напрежения, семейния и психосоциалния стрес; (10) нормализиране на липидния статус и плазмените нива на хомоцистеин.

Фиг. 4. Влияние на злоупотребата с кофен-съдържащи напитки върху липолизата и биосинтеза на холестерол. Означения: AC – аденилатциклаза, PD – фосфодиестераза, ATP – аденозинтрифосфат, cAMP – цикличен аденозинмонофосфат (цАМФ), 3’, 5’-AMP – 3’, 5’-аденозинмонофосфат (неактивен), (+) – стимулиране, (–) – потискане
Адювантни лекарства при АХ
Контролът на липидния статус с лекарства (статини и др.) и подходящата балансирана диета, както и редовното профилактично приемане на тромбоцитни антиагреганти (напр. аспирин 100 mg/24 h) забавя значително прогресирането на атеросклерозата и АХ (фиг. 5). В комбинирания препарат Aggrenox аспиринът и дипиридамолът потенцират антиагрегантните си ефекти и рискът за развитие на ИМИ и леталитетът намаляват почти два пъти в сравнение с монотерапията. Невинаги обаче тази комбинация е приложима с оглед нейната гастро- и кардиопоносимост.

Използването на ноотропи (пирацетам, фезам) и церебрални вазодилататори (нимодипин, флунаризин, винпоцетин, нафтидрофурил) е важно за профилактиката на мозъчносъдовите инциденти. Нередовното интермитентно (през няколко дни) използване на анксиолитици помага за намаляване на стреса, осигурява 8-часов сън и не води до зависимост. Трябва да се има предвид, че много от АХЛ могат да влошат липидния сатус (напр. повечето β-блокери и салидиуретиците).



Фиг. 5. Основни адювантни лекарства, използвани в комплексната терапия на ССБ. Домашните кучета намаляват стреса. Освен това добре обучените домашни любимци “диагностицират” и предупреждават за криза при АХ, ИБС, ЗД, епилепсия и други заболявания 20–30 до 60 min преди нейната проява
Поддържането на липидния статус в нормални стойности и пълният отказ от тютюнопушене намаляват с 2/3 риска от сърдечно-съдови инциденти. Хомоцистеинът (референтни плазмени стойности 5–15 mmol/l) се получава при разграждане на метионина. През 1997 г. се възприе, че повишените плазмени стойности на хомоцистеин са независим рисков фактор за развитие на атеросклероза и съдови заболявания, дори при нормален липиден статус. Високите плазмени нива на хомоцистеин се понижават с фолиева киселина, пиридоксин или цианкобаламин.

Високата честота на сърдечния ритъм е самостоятелен рисков фактор за развитие на ССЗ. Нейното поддържане при покой в рамките на 55–65/min намалява значително сърдечно-съдовия риск. В редица случаи това може да се постигне с бета-блокери, непритежаващи ISA. При непоносимост или противопоказания за използването им, ефикасен се оказва препаратът Ivabradine, който при това е лишен от много техни НЛР.

Compliance (съучастие, съпричастност). Успехът в лечението на АХ зависи много от съучастието на пациента, включващо стриктно спaзване на предписаното лечение, диета и стил на живот. Хипертоничните пациенти често проявяват нисък compliance. Те трябва да осъзнаят значението на денонощното поддържане на артериалното налягане в съответните прицелни стойности. Особено съществено е да проявяват воля и търпение през първите 3–4 седмици, когато постепенно се разгръща антихипертензивният ефект на предписаните лекарства и се титрира ДД. През този период нерядко се наблюдават симптоми на дискомфорт – замайване, главоболие, отпадналост, нарушения в съня и апетита, които в повечето случаи имат преходен характер. Промените в терапията се извършват от кардиолог чрез постепенно намаляване на ДД на отпадащия препарат. През летните месеци е възможно контролът на артериалното налягане да се постига със сравнително по-ниски ДД в сравнение със зимните месеци, което се преценява от кардиолог.

Пациентите трябва да си изработят навика да се самоконтролират, като по едно и също време сутрин и/или вечер сами прецизно измерват артериалното си налягане. Те трябва да знаят, че при използването на автоматизирани електронни апарати при лица над 45 г. често се получават неверни стойности.


Тестови въпроси

  1. Механизмът на действие на антихипертензивните лекарства може да се дължи на: А) Понижаване активността на РААС; Б). Намаляване на миокардния контрактилитет; В) Повишаване на периферната съдова резистентност; Г. Повишаване на симпатиковия тонус.

  2. Немедикаментозното лечение на артериалната хипертония включва: А). Ограничаване приемането на сол с храната до 5 g на ден; Б) Нормализиране на наднормената телесна маса; В) Ограничаване консумацията на храни, богати на полиненаситени омега-3 мастни кселини; Г) Консумацията на повече тестени изделия.

  3. Клиничната класификация на антихипертензивните лекарства включва: А) АСЕ инхибитори; Б) Бета-блокери; В) Клонидиноподобни лекарства; Г) Антидислипидемични средства.

  4. Посочете лекарствени форми на глицерилтринитрата, ефективни при стенокардни и хипертонични пристъпи: А) Verapamil; Б) Nitroglycerin®; В) Bisoprolol; Г) Nitrolingual spray®.

  5. Посочете верните твърдения за бета-блокерите: А. Предизвикват обратно развитие на хипертрофията на лявата камера. Б. Понижават кислородната консумация в миокарда чрез намаляване честотата и силата на сърдечните контракции. В. Действат антистресово. Г. Подобряват липидния статус.

  6. Посочете кардиоселективен бета-блокер, освобождаващ NO: А) Carvedilol; Б) Prazosin; В) Enalapril; Г) Nebivolol.

  7. За АСЕ инхибиторите е характерно следното: А. Показани са при артериална хипертония и хронична сърдечна недостатъчност. Б. Увеличават хипертрофията на лявата камера. В. Намаляват протеинурията Г. Притежават тератогенна активност.

  8. Посочете калциеви анатагонисти без кардиодепресивна активност : А) Nebivolol; Б) Amlodipine; В) Felodipine; Г) Verapamil.

  9. ACE инхибиторите може да предизвикат: А) Суха кашлица; Б) Кожни обриви, сърбеж и ангиоедем; В) Ортостатична хипотония; Г) Хипертензивни кризи.

  10. Посочете ACE инхибитора: А) Metoprolol; Б) Hydrochlorothiazide; В) Perindopril; Г) Propranolol.


Верни отговори: 1) А, Б; 2) А, Б; 3) А, Б; 4) Б, Г; 5) А, Б, В; 6) Г; 7) А, Г; 8) Б, В; 9) А, Б. В; 10) В.


1 Ламбев, Ив. В кн: Фармакология и токсикология. Под ред. на Н. Бояджиева и Кр. Якимова. София, Мед. изд. "АРСО", 2014 (Актуализация съвместно с д-р Л. Лазаров: 2015 г.).




Каталог: files -> DIR%203 -> Head%206
Head%206 -> Антихипотензивни лекарства
DIR%203 -> Упражнение №18 Заверка: I. Антихипертензивни лекарства
DIR%203 -> 22. хомеопатични лекарства
DIR%203 -> Упражнение №10 Заверка: антисептици и дезинфектанти  Окислители
DIR%203 -> Холинергична медиация. Холиномиметици. Холинолитици I. Холинергична медиация
DIR%203 -> Упражнение №7 Заверка: I. Холинергична медиация
DIR%203 -> Вегетотропни средства1 Анатомо-физиологични особености
Head%206 -> Антихиперлипидемични лекарства Ив. Ламбев1 холестерол и триглицериди
Head%206 -> Лекарства, прилагни при мигрена (антимигренозни лекарства)


Поделитесь с Вашими друзьями:




База данных защищена авторским правом ©obuch.info 2020
отнасят до администрацията

    Начална страница