Конгенитална синдактилия при говедото (Congenital syndactyly in cattle)

До 2006 година бяха известни само 2 алела на ген LRP4 отговорни за синдактилията при породите Холщайн и Ангус (9, 10). През 2007 година бяха открити още 4 мутации на този ген, което обяснява различната фенотипна проява на заболяването (Drögemüller и др.). Мутациите се представят като замествания на едни нуклеотидни бази с други. Например при 36 телета от породата Холщайн са открити две последователни замествания на нуклеотиди в екзон 33 на ген LRP4 (c.4863_4864delCGinsAT), което от своя страна е довело до замяна на една аминокиселина с друга (p. [Asn1621Lys; Gly1622Cys]). При две телета от породата Ангус са открити в хомозиготно състояние две единични нуклеотидни замени в първата база на интрон 37 (c.5385+1G>A).

1. Patterson DF, Haskins ME, Jezyk PF, Giger U, Meyers-Wallen VN, Aguirre G, Fyfe JC, Wolfe JH: Research on genetic diseases: reciprocal benefits to animals and man. J Am Vet Med Assoc 1988, 193:1131-1144.

2. Leipold HW, Adrian RW, Huston K, Trotter DM, Dennis SM, Guffy MM: Anatomy of hereditary bovine syndactylism. I. Osteology. J Dairy Sci 1969, 52:1422-1431.

3. Drögemüller C, Distl O: Genetic analysis of syndactyly in German Holstein cattle.

Vet J 2006, 171:120-125.

4. Charlier C, Farnir F, Berzi P, Vanmanshoven P, Brouwers B, Vromans H, Georges M: Identity-by-descent mapping of recessive traits in livestock: application to map the bovine syndactyly locus to chromosome 15. Genome Res 1996, 6:580-589.

5. Johnson EB, Hammer RE, Herz J: Abnormal development of the apical ectodermal ridge and polysyndactyly in Megf7-deficient mice. Hum Mol Genet 2005, 14:3523-3538.

5. Simon-Chazottes D, Tutois S, Kuehn M, Evans M, Bourgade F, Cook S, Davisson MT, Guenet JL: Mutations in the gene encoding the low density lipoprotein receptor LRP4 cause abnormal limb development in the mouse. Genomics 2006, 87:673-677.

6. Herz J: The LDL receptor gene family: (un)expected signal transducers in the brain.

Neuron 2001, 29:571-581.

7. Schwabe GC, Mundlos S: Genetics of congenital hand anomalies. Handchir Mikrochir Plast Chir 2004, 36:85-97.

8. Duchesne A, Gautier M, Chadi S, Grohs C, Floriot S, Gallard Y, Caste G, Ducos A, Eggen A: Identification of a doublet missense substitution in the bovine LRP4 gene as a candidate causal mutation for syndactyly in Holstein cattle. Genomics 2006, 88:610-621.

9. Johnson EB, Steffen DJ, Lynch KW, Herz J: Defective splicing of Megf7/Lrp4, a regulator of distal limb development, in autosomal recessive mulefoot disease. Genomics 2006, 88:600-609.

10. Leipold HW, Schmidt GL, Steffen DJ, Vestweber JG, Huston K: Hereditary syndactyly in Angus cattle. J Vet Diagn Invest 1998, 10:247-254.

11. Wöhlke A, Kuiper H, Distl O, Drögemüller C: The bovine aristaless-like homeobox 4 (ALX4) as a candidate gene for syndactyly. Cytogenet Genome Res 2006, 115:123-128.

12. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS: Familial hypercholesterolemia. In Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Edited by Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B. McGraw-Hill, New York; 2001:2863-2913.

13. Finn RD, Mistry J, Schuster-Bockler B, Griffiths-Jones S, Hollich V, Lassmann T, Moxon S, Marshall M, Khanna A, Durbin R, Eddy SR, Sonnhammer EL, Bateman A: Pfam: clans, web tools and services. Nucleic Acids Res 2006, 34:D247-251.

14. Pfam [http://www.sanger.ac.uk/Software/Pfam/] webcite

15. Ramensky V, Bork P, Sunyaev S: Human non-synonymous SNPs: server and survey.

Nucleic Acids Res 2002, 30:3894-3900.

16. PolyPhen [http://genetics.bwh.harvard.edu/pph/] webcite

17. Ng Pc, Henikoff S: Predicting deleterious amino acid substitutions. Genome Res 2001, 11:863-874.

18. SIFT [http://blocks.fhcrc.org/sift/SIFT.html] webcite

19. Hattori H, Nagano M, Iwata F, Homma Y, Egashira T, Okada T: Identification of recurrent and novel mutations in the LDL receptor gene in Japanese familial hypercholesterolemia. Hum Mutat 1999, 14:87.

20. Esser V, Russell DW: Transport-deficient mutations in the low density lipoprotein receptor. Alterations in the cysteine-rich and cysteine-poor regions of the protein block intracellular transport. J Biol Chem 1988, 263:13276-13281.

21. Nakayama M, Nakajima D, Nagase T, Nomura N, Seki N, Ohara O: Identification of high-molecular-weight proteins with multiple EGF-like motifs by motif-trap screening.

Genomics 1998, 51:27-34.

22. Heath KE, Gahan M, Whittall RA, Humphries SE: Low density lipoprotein receptor gene (LDLR) world-wide website in familial hypercholesterolaemia: update, new features and mutation analysis. Atherosclerosis 2001, 154:243-246.

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.

За кои породи е характерно - Ангус, Мъри грей, Галоуей, Херефорд, Джерсей, БКГ.

Какъв ДНК тест се използва за откриване на хетерозигон(тните индивиди – обикновен PCR, директен PCR, RFLP.

Какви се клиничните признаци - умират скоро след раждане, а тези които все пак оцелеят показват тежко, прогресиращо неврологично заболяване, което се характеризира с тремор на главата, атаксия и агресия, диария, пневмония.

Наследствен дефицит в активността на ензима Бета - манозидaза (Beta-Mannosidоsis).

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.

За кои породи е характерно - Ангус, Мъри грей, Галоуей, Херефорд, Джерсей, БКГ, Салерс.

Какви са клиничните признаци - болните телета не растат нормално и показват клатещи движения на главата и тремор на други телесни части. Лицевите деформации включват прогнатизъм (издаване на горната или долната челюст), тесни цепки на клепачите и насочени назад уши, бъчвообразна постановка на крайниците.

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.

За кои породи е характерно - Ангус, Мъри грей, Галоуей, Херефорд, Джерсей, БКГ, Салерс.

Какви са клиничните признаци - телетата се раждат или мъртви или са умирали скоро след раждане. Гърбът и краката са извити или изкривени в ставите и често са фиксирани в тази позиция. Предните крайници са свити и повдигнати или изпънати. Телетата са малки по размер поради слабо развитата мускулатура. Понакога е има разцепване на носната част или на горното небце. Метеоризъм на червата и подуване на предстомашията.

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.

За кои породи е характерно – Холщайн, Ангус, Мъри грей, Галоуей, Херефорд, Джерсей, БКГ, Салерс.

Какви са клиничните признаци - клиничните признаци на това заболяване се проявяват на възраст 1-2 седмици и се характеризират с язви по устната лигавица, тежък периодонтит, липса на зъби, хронична пневмония и повтаряща се хронична диария. Хематологичните изследвания показват неутрофилия (често >100,000) без изместване наляво, лимфоцитоза и моноцитоза. Биохимичните изследвания се характеризират с хипоалбуминемия, хиперглобулинемия, ниски стойности на креатинина, уреята и глюкозата. Болните телета умират на възраст 2-4 месеца поради инфекциозни усложнения. Страдат от кифоза, артрогрипозис мултиплекс, куцота.

Каква е честотата на разпространение на заболяването – 5%, 10%, 24%.

Каква е молекулната същност на BLAD - точкова мутация (замяна на аденин с гуанин) в позиция 383 на ген CD18, ген CD11, ген CD12.

Кой бик е основният разпространител на заболяването - Osborndale Ivanhoe, други бици.

Наследствен дефицит на ензима уридин монофосфат синтетаза (Deficiency of Uridine Monophosphate Synthetase – DUMPS).

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.

За кои породи е характерно – Холщайн, Ангус, Мъри грей, Галоуей, Херефорд, Джерсей, БКГ, Салерс.

Какви е съдбата на хомозиготните телета - хомозиготните по мутантния алел ембриони не оцеляват до раждане и обикновено умират през ранен етап на бременоста. Ембрионите вероятно се абортират или реабсорбират около 40-я ден от бремеността и това предизвиква повтарящи се маточни кръвоизливи. Оцеляват, достигат репродуктивна възраст и имат висока млечност.

Каква е молекулната същност на DUMPS - в клетките на бозайниците уридин монофосфат синтетазата (UMPS) е ензим отговорен за конверсията на оротовата киселина до уридин монофосфат, който от своя страна е важен компонент на пиримидин нуклеотидите. Този ензим всъщност има две ензимни функции: оротова фосфорибозил трансфераза и оротидин монофосфат декарбоксилаза, която кореспондира с последните два етапа на пиримидин синтетазата.

Каква мутация е причина за това заболяване - мутацията С-Т (т.е. заместване на цитозин с тимин) в гена кодиращ уридин монофосфат синтетазата при кодон 405 от екзон 5 на хромозома 1 води до образуване на стоп кодон и вследствие на това се образува функционално увреден ензим. Точкова мутация (замяна на аденин с гуанин).

В кои държави е открито заболяването - наличие на мутация в гена кодиращ уридин монофосфат синтетазата е открита още в Аржентина, Унгария, Тайван и Турция, Полша и Индия.

Комплескна вертебрална малформация (Сomplex vertebral malformation - CVM).

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.

За кои породи е характерно – Холщайн, Ангус, Мъри грей, Галоуей, Херефорд, Джерсей, БКГ, Салерс.

Какви са морфологичните изменения при болните телета - деформирани прешлени в шийната, торакалната и лумбалната област на на гръбначния стълб, аномалии в стернума и ребрата, ниско живо тегло и латерална ротация на ставите в метакарпалната и метатарзалната област. При изследване на сърцето се установява дясностранна хипертрофия, дефект в преградата между предсърдията и много фетуси с CVM се абортират на 159-я ден от бремеността, а други се раждат преждевременно или мъртви. Оцеляват и се развиват нормално.

Каква мутация е причина за това заболяване - молекулната основа на CVM е заместване на гуанин с тимин (G-T) в ген 3 (SLC35A3), кодон 559 на генна фамилия 35, хромозома 3, който кодира UDP-N-ацетилглюкозамин транспортера. Хромозомна аберация.

В кои държави е открито заболяването - Най-напред CVM е открита при телета от породата Датски Холщайн през 2000 година и след това наличието на CVM носители са докладвани и в други държави като Швеция, Дания, Чехия и Полша, България.

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.

За кои породи е характерно – Холщайн, Ангус, Мъри грей, Галоуей, Херефорд, Джерсей, БКГ, Салерс.

Каква е клиничната манифектация на заболяването - удължено време за коагулация на кръвта, сепсис.

Каква мутация е причина за това заболяване - инсерция с размер 77 чифта бази (AT (A)29 TAAAG (A)27 GAATTATTAATTCT) в рамките на екзон 12 на ген FXI. Робертсонова транслокация 1/29.

Наследствена тромбопатия при породата Симентал (Platelet Bleeding Disorder, Simental hereditary thrombopathy).

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.

За кои породи е характерно –Галоуей, Херефорд, Джерсей, БКГ, Салерс, Симентал.

Каква е клиничната манифектация на заболяването - удължено време за коагулация на кръвта, сепсис, заболяването се характеризира с спонтанен епистаксис (кръвотечение от носа), повърхностни хематоми, продължителни кръвотечения при нараняване или дори най-леки манипулации като татуиране или инжекции. Наблюдавани са също спонтанни мукозни кръвоизливи и хематурия. Наблюдавани са тежки кръвоизливи от носа особено при студено време.

Каква мутация е причина за това заболяване - инсерция с размер 77 чифта бази (AT (A)29 TAAAG (A)27 GAATTATTAATTCT) в рамките на екзон 12 на ген FXI. Робертсонова транслокация 1/29. Нуклеотидна замяна Т-С в позиция 701, което от своя страна води до заместване на аминокиселината пролин с левцин, а това е причина за структорна промяна във втори регион (SCR2) на каталитичния домейн на специфичния протеин отговорен за агрегацията на тромбоцитите.

Протопорфирия (Protoporphyria, Congenital Erythropoietic Porphyria, Pink tooth, Osteohemochromatosis).

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно.

За кои породи е характерно – млечен тип говеда, месодайни говеда.

Каква е клиничната манифектация на заболяването - Наблюдавани са тежки кръвоизливи от носа особено при студено време, червеникави на цвят зъби, кости и урина, които перзистират през целия живот на болните животни. Наследственият ензимен дефект е причина за дефицит в активността на ензима уропорфириноген III косинтетаза, която е важна част от порфирин-хем биосинтезата. Урината на засегнатите животни съдържа високи количества на копротопорфирин I и уропорфирин I и поради това цвета й е кехлибарен или червено-кафяв. Костите, урината и зъбите (особено млечните зъби) флуоресцират розово, когато се облъчат с ултравиолетова светлина отблизо. Продължителното излагане на слънчева светлина, поради фотосензибилизацията, причинява типични лезии с хиперемия, образуване на везикули и повърхностни некрози на непигментираните участъци на кожата.

Каква мутация е причина за това заболяване - Робертсонова транслокация 1/29. Наследственият ензимен дефект е причина за дефицит в активността на ензима уропорфириноген III косинтетаза, която е важна част от порфирин-хем биосинтезата. Урината на засегнатите животни съдържа високи количества на копротопорфирин I и уропорфирин I и поради това цвета й е кехлибарен или червено-кафяв.

Какво е разпространението на заболяването – ограничено, в целия свят.

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно, фамилно разпространение.

За кои породи е характерно – млечен тип говеда, месодайни говеда.

Каква е клиничната манифектация на заболяването - 1) едновременна билатерална атаксия на задните крайници и проявена дисметрия (неспособност или нарушена способност за точен контрол на степента на движенията при мускулни действия. Също невъзможност за точно определяне на разстояния), когато животните са на възраст 5-8 месеца; 2) неадекватни проприоцептивни отговори (това са рецептори, които се намират главно в мускулите, сухожилията, ставите и вътрешното ухо, които определят движенията или позицията на тялото и крайниците при отговор на дразнене възникнало вътре в организма), атаксия при четирите крайника и прогресивна парапареза; 3) нормални спинални рефлекси и запазена функция на краниалните нерви и липса на тежка мускулна атрофия; 4) фамилна връзка на разпространение при установяване на посочените признаци.

За кои породи е характерно –Галоуей, Херефорд, Джерсей, Кафявото Швейцарско говедо (още се нарича Сивокафяво алпийско говедо).

На каква възраст се проявява заболяването - се проявяват обикновено на възраст между 5 и 8 месеца. През следващите 12-18 месеца болните животни проявяват прогресираща атаксия с прогресираща деориентация на локомоторната функция, която засяга най-напред задните крайници. На възраст 18-24 месеца повечето болни животни развиват тежка атаксия на задните крайници с явно отслабени проприоцептивни рефлекси. През по-късните стадии на заболяването проприоцептивния дефицит става още по-очевиден дори когато животните са прави. Слепите животни болни от BPDME показват по-силно изразена атаксия, дисметрия, проприоцептивен дефицит и люлеещи се задни крайници, когато са в покой. При тежките случаи се забелязва умерена и генерализирана загуба на телесна маса с умерена атрофия на бедрената мускулатура.

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно, фамилно разпространение.

За кои породи е характерно – млечен тип говеда, месодайни говеда.

Форми на заболяването:

1. 
   Изключителни ("Snorters")
   
2. 
   Компактна (компресирана) форма
   
3. 
   Тип дребосък, дългоглави телета (Miscellany "Longheads", "Pin-heads", Midgets)
   

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно, фамилно разпространение.

За кои породи е характерно – млечен тип говеда, месодайни говеда.

Какъв патофизиологичен тип е това заболяване – тип “складови болести”, възпалителни, дегенеративни.

Признаци - телетата забележимо забавят растежа си и може да бъдат намерени легнали на една старна и изпитват сериозни трудности при опит за ставане дори след като са загубили значителна част от теглото си, преплетена походка, атаксия.

Наследствен дефицит на цинк при говедата (Bovine hereditary zinc deficiency).

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно, фамилно разпространение.

За кои породи е характерно – млечен тип говеда, месодайни говеда.

Признаци:

• 
  кожни лезии около муцуната на животните
  
• 
  лезиите започват като сухи люспести петна, които в рамките на 24 часа се разцепват и се просмуква ексудат. Лезиите се намират на различно разстояние от муцуната на животните.
  
• 
  на по-късен етап се образуват лезии около очите, каудалната част на темето и външната част на ушната мида.
  
• 
  лезии в областта на хълбоците, перианалната област и вентралната част на корема.
  
• 
  диарията започва да се появява обикновено 3 дни след като концентрацията на цинка падне под 0,5 ррм. Изпражненията са тъмнозелени и воднисти със сладникав метален мирис. Телетата показват летаргия и депресия и нямат желание да стават и да реагират на външни дразнения.
  
• 
  рефлексът за бозаене отслабва, но това не се дължи на лезиите около устата. Болните телета трудно обхващат с езика си биберона на бутилката с мляко.
  

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, доминантно, кодоминантно, интермедиерно, фамилно разпространение, свързано с пола.

За кои породи е характерно – Черношарен германски холщайн, Червеношарения германски холщайн, Червено датско говедо, Англер.

В кой ген се намира мутацията, причиняваща това заболяване - ED1, ED2, ED3, ED4

Признаци:

• 
  хипотрихоза
  
• 
  олигодонтия
  
• 
  кетоза
  
• 
  ацидоза
  

Как се наследява заболяването - автозомно-рецесивно, автозомно-рецесивен признак с непълна пенетрантност, доминантно, кодоминантно, интермедиерно, фамилно разпространение, свързано с пола.

За кои породи е характерно – Холщайн, Червено датско говедо, Англер, Ангус.

В кой ген се намира мутацията, причиняваща това заболяване - ген LRP4, ген LRP5, ген LRP6, ген LRP7.

Признаци:

• 
  кетоза
  
• 
  ацидоза
  
• 
  сливане или неразделяне на двата пръста на крайниците
  
• 
  засегнати са и четирите крайника като тежеста на дефекта е в посока десен-ляв като по-тежко са увредени предните крайници
  

2. 
   НАСЛЕДСТВЕНИ БОЛЕСТИ ПРИ КОНЕТЕ
   

        Хромозомни мутации или хромозомни аберации наричаме мутациите, засягащи сравнително големи участъци от хромозомите или цели хромозоми. Те биват два вида:

1) структурни хромозомни мутации (хромозомни преустройства), които са промени във вида и подреждането на ДНК-последователностите в дадена хромозома;

2) бройни хромозомни мутации (в българската литература по-често наричани геномни мутации), които са промени в броя на хромозомите.

Видове структурни хромозомни мутации:

        Структурните хромозомни мутации биват следните видове:

        Делеция – участък от хромозомата е изгубен.

        Дупликация (повтор) – участък от хромозомата е удвоен.

        Инверсия – участък от хромозомата е обърнат на 180^о. Когато засегнатият участък включва центромерата, инверсията се нарича перицентрична, а в противен случай – парацентрична.

       Транслокация – участък от хромозомата е преместен. Голяма част от транслокациите се състоят в обмяна на участъци между нехомоложни хромозоми и се наричат реципрочни. При останалите транслокации, наречени нереципрочни или транспозиции, засегнатият участък просто се прехвърля на ново място в същата или друга хромозома (по Майя Маркова, http://www.mayamarkova.com/biology/18Mutations2/18Mutations2.htm, 2005)

След четири десетилетия цитигенетични изследвания при конете може да изглежда невероятн, но са открити само шест структорни и седем автозомни аберации. Трябва да отбележим още, че в действителност през това време са изследвани около 1500 коня предимно кобили. Открити са автозомни аберации при около 300 животни, което е висока цифра (20% от изследваните коне). Тук не са включени около 100 животни с полова реверсия. Повечето от животните са изследвани по повод фенотипни отклонения или сексуални проблеми. Предполага се, че броят на случаите е по-голям, но поради ранна ембрионална смърт не могат да бъдат открити.

При установените шест структорни аберации три са делеции (загуба на част от хромозомата) , а три са транслокации (балансирани или небалансирани). От всичките шест хромозоми само две са автозоми, а останалите са Х-хромозоми. На следващият слайд са показани част от намерените бройни аберации. Те са оказали различно влияние върху индивидуалното развитие и преживяемостта на засегнатите кончета. Счита се, че основна причина за появата на бройните аберации е напредналата възраст на кобилите.

Видове структурни хромозомни мутации (по Ayala, 1984, с малки изменения).