Значение на специфични ефекти при родителите

3.7.2.2.1.2 Значение на специфични ефекти при родителите

По принцип е много трудно да се докаже причинно-следствена връзка между предаван от родителите механизъм и вредните ефекти при потомството. Обикновено данните не са достатъчно, за да се направи заключение дали определен ефект върху потомството е пряк ефект или вторичен на токсичност при родителите. За да се определи дали токсичен ефект за репродукцията е независими или вторичен на ефект при родителите, би било най-подходящо да се съпоставят отделни данни за потомството и неговите родители. Независимо от това, връзките между ефекти при родителите и при потомството обикновено не доказват причинно-следствена връзка.

В случаите, когато е установена причинно-следствена връзка между токсичност за репродукцията и токсичност при родителите и може да се докаже, че ефектите върху потомството са вторични на токсичността при майката, тези ефекти могат да бъдат използвани за класификация за развитието, в зависимост от тяхната сериозност.

Трябва да се направи сравнение между тежестта на токсичност при майката и сериозността на констатациите при потомството. Има няколко примера, които показват, че развиващият се организъм може да е по-чувствителен и дългосрочните последици могат да бъдат по-сериозни, отколкото при възрастните. Майката може да се възстанови, докато поколението може да бъде трайно засегнато.

Смъртност на майката:

повишена смъртност сред третирани майки при контролирано изпитване се разглежда като доказателство за токсичност при майката, ако такова увеличение е пропорционално на дозата и може да бъде отдадено на системната токсичност на изпитвания материал. Смъртност при майките над 10 % се счита за прекомерна и данните за това ниво на дозата по правило не трябва да се вземат предвид за по-нататъшна оценка.

Коефициент на чифтосване:

(брой животни с вагинални тапи или сперма/брой на чифтосванията x 100) (¹)

Коефициент на оплодителна способност:

(брой животни с импланти/брой на чифтосванията x 100)

Продължителност на бременността:

(ако раждането е позволено)

Телесно тегло и изменение на телесното тегло:

Изменението на теглото на тялото на майката и/или промененото (коригирано) телено тегло на майката се включват в оценка на токсичността при майката във всички случаи, когато подобни данни са налице. Изчисляването на намаленото (коригирано) средно телесно тегло на майката, което представлява разликата между първоначалното и окончателното тегло на тялото минус теглото на матката при бременността (или алтернативно сумата от теглото на фетусите), може да указва дали въздействието е от майката или е вътрешноматочно. При зайците наддаването на тегло може да не е добър показател за токсичност при майката поради обичайните колебания в теглото в периода на бременността.

Потребление на храна и вода (ако е от значение):

Наблюдението на значително намаляване на средното потребление на храна или вода при третираните майки, съпоставено с контролна група, е полезно при оценката на токсичността при майката, особено когато изпитваният материал е включен в храната или питейната вода. Измененията в потреблението на храна и вода трябва да се оценяват в съчетание с телесното тегло на майката при определяне на това дали забелязаните ефекти отразяват токсичност при майката или просто неприятен вкус на изпитвания материал в храна или вода.

Клинични оценки (включително клинични признаци, показатели, хематология и изследвания в областта на клиничната химия):

Наблюдението на увеличен брой случаи на сериозни признаци на токсичност при третираните майки по отношение на контролната група е полезно при оценката на токсичността при майката. Ако това се използва като основа за оценка на токсичността при майката, то в изследванията следва да се съобщава за типовете, честотата, степента и продължителността на наличие на клинични признаци. Примери за явни клинични признаци за интоксикация на майката са: кома, прострация, хиперактивност, загуба на рефлекса за пазене на равновесие, атаксия или задух.

Данни post-mortem:

Увеличаването на броя и/или тежкия характер на констатациите post-mortem може да е показателно за токсичност при майката. Те могат да включват големи или микроскопични патологични находки или данни за теглото на органите, включително абсолютно тегло на органа, съотношение между теглото на органа и телесното тегло, съотношение между теглото на органа и теглото на мозъка. Когато са подкрепени от данни за вредни хистопатологични ефекти върху засегнатия орган(и), наблюдението на значителни изменения в средното тегло на предполагаемия орган(и) на третираните майки в сравнение с тези при контролната група, може да се счита за доказателство за токсичност при майката.

________________

(¹) Признава се, че коефициентът на цифтосване и коефициентът на оплодителна способност могат да се влияят и от самеца.

3.7.2.2.2 Вещества, които причиняват ефекти върху или чрез лактацията

Категория на опасност за ефекти върху лактацията

Ефекти върху или чрез лактацията се отнасят към отделна самостоятелна категория. Признава се фактът, че за много вещества отсъства информация за техния потенциал да причиняват вредни ефекти върху потомството чрез лактацията. Въпреки това, веществата, поемани от жени, за които има данни, че оказват ефекти върху лактацията, или които могат да присъстват (включително метаболити) в кърмата в количества достатъчни, за да причинят безпокойство за здравето на кърмачето, се класифицират и етикетират така, че да се даде указание за съществуването на такова свойство, което е опасно за кърмачетата. Класифицирането може да се направи въз основа на:

(а) данни за хора, свидетелстващи за опасност за деца в периода на лактацията; и/или

(б) резултати от изпитванията върху едно или две поколения животни, които дават ясни доказателства за вредните ефекти върху потомството във връзка с пренос в млякото или вредни ефекти върху качеството на млякото; и/или

(в) изследванията на абсорбцията, метаболизма, разпределението и екскрета, които показват вероятност за присъствие на веществото в потенциално токсични нива в кърмата.

Има два основни критерия за тази класификация:

(i) …се абсорбират от жени и е доказано, че оказват ефекти върху лактацията.

Това се отнася до ефектите при майката, които въздействат вредно върху кърмата или по отношение на произведеното количество, или по отношение на качеството на произведената кърма (т.е. състава). Всеки ефект върху качеството или количеството на кърмата е вероятно да се дължи на системни ефекти при майката. Въпреки това, открита токсичност при майката не може да се наблюдава (напр. веществото може просто да въздейства на прехвърлянето на хранително вещество в кърмата без последица за майката). Видът и силата на ефектите при майката и тяхното потенциално влияние върху лактацията/производството на мляко трябва да се разглеждат във всеки отделен случай, за да се определи дали е необходимо класифициране за ефекти върху или чрез лактацията.

Ако дадено вещество причинява силно изразена открита системна токсичност при майката при същото ниво на дозата, тогава е възможно, а че това може косвено да наруши производството на мляко или да наруши майчината грижа като неспецифичен вторичен ефект. Видът и салата на ефектите при майката и тяхното потенциално влияние върху лактацията/производството на мляко трябва да се разглеждат във всеки отделен случай с помощта на експертна оценка. Ако има убедителни доказателства, които да показват, че ефектите върху лактацията не са причинени пряко от веществото, тогава веществото не трябва да се класифицира като такова.

Вещество, което не причинява открита токсичност при майката, но което нарушава производството и качеството на млякото, обикновено се класифицира за ефекти върху или чрез лактацията, тъй като в този случай ефектът върху лактацията е най-вероятно пряко свързан с ефекта от веществото.

(ii) ... може да присъстват (включително метаболити) в кърмата в количества достатъчни да причинят безпокойство за здравето на кърмачето.

Това се отнася до способността на веществото (включително метаболити) да навлиза в кърмата в количества достатъчни да причинят безпокойство. Когато ефектът върху потомството е причинен от веществото (или метаболит) чрез транспортиране чрез майчиното мляко, тогава токсичността при майката не е от значение за класифициране. Като цяло, положителни данни обикновено следва да бъдат на разположение, за да се докаже, че дадено вещество води до вреден ефект за поколението поради ефекти върху лактацията, за да се подкрепи класифициране. Въпреки това, при изключителни обстоятелства, ако има обосновани доказателства за безпокойство, че веществото може да има вреден ефект чрез лактацията, тогава то може да се класифицира като такова при отсъствието на преки доказателства. Това трябва да се основава на количествено сравнение на очаквания пренос чрез млякото и прага за токсичност при малките. Това може да се прилага в случаите, когато веществото има капацитет за биоакумулиране, което ще доведе до потенциално по-висока обремененост при потомството или когато има доказателства, че потомството може да е по-чувствително към токсичността на веществото отколкото възрастните.

Самото присъствие на веществото в млякото само по себе си без убедителна обосновка за безпокойство за потомството обикновено не подкрепя класифициране за ефекти върху или чрез лактацията.