Фармакокинетика на лекарствата1
МЕТАБОЛИЗЪМ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ) НА ЛЕКАРСТВАТА
Изтегляне 1.16 Mb.
|
- Навигация на страницата:
- МЕТАБОЛИТНИ РЕАКЦИИ ПРЕЗ ПЪРВАТА ФАЗА Окисление
| 3. МЕТАБОЛИЗЪМ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ) НА ЛЕКАРСТВАТА
Главният метаболитен орган за лекарствата е черният дроб, но биотрансформация се извършва още в белия дроб, бъбреците, стомаха, червата, кръвта. Ензимите, участващи в лекарствения метаболизъм, имат ниска субстратна специфичност. Реакциите са групирани в две фази. През първата фаза в лекарствените молекули се въвеждат полярни групи и настъпват структурни промени чрез окисление, редукция, хидролиза. През втората фаза се извършват притъкмителни (синтезни) реакции – към въведените през първата фаза полярни функционални групи се свързват продукти от междинната обмяна (конюгация с глюкуронова и други киселини). Получават се биологично неактивни водноразтворими йонизирани съединения, които лесно се екскретират с урината, жлъчката, слюнката, потта. МЕТАБОЛИТНИ РЕАКЦИИ ПРЕЗ ПЪРВАТА ФАЗА Окисление. Извършва се от монооксигенази, които се получават при фракциониращо центрофугиране при 100 000 G (т. нар. микрозомна фракция). Те са свързани с мембранните фрагменти на ендоплазматичния хепатоцитен ретикулум. Съществуват най-малко две оксигеназни системи – цитохром Р450 (CYP450) и цитохром Р448 (CYP448). Идентифицирани са над 20 фамилии на цитохром Р450-гена и голям брой (над 200) CYP450 изоензими в клетките. Някои изоензими от тази мултигенна фамилия съдържат субфамилии. CYP 3A4 е експресиран и извън хепатоцитите, вкл. в СЧТ, което е причина за ниската орална бионаличност на много лекарства. Фенилбутазонът (НСПВЛ) претърпява и двата вида окисление: при окисление в страничната му верига се получава нестабилен метаболит – оксибутилфенилбутазон с изразена урикозурична активност, а при хидроксилиране на бензоловия пръстен – стабилният метаболит оксифенбутазон (произведен като противовъзпалителния препарат Tanderil®). Под влияние на МАО настъпва окислително дезаминиране на катехоламините. Пурините (6-меркаптопурин, азатиоприн, кофеин) се окисляват от ксантиноксидазата. Редукция. При участие на NAD нитросъединенията (хлорамфеникол, нитразепам) се редуцират до амини, а кетоните и алдехидите – до алкохоли. Редукцията на нитратите в нитрити може да причини интоксикация. Например основният бисмутов нитрат понякога предизвиква различна по тежест енцефалопатия при възрастни, а при деца е противопоказан. Декарбоксилирането на леводопа до допамин (DA) е също пример за редукция. Хидролизата на лекарствата често води до инактивирането им. Извършва се от естерази и амидази. Естеразната активност на тъканите и кръвната плазма е по-висока от амидазната. Етеразите хидролизират бензокаина, прокаина и тетракаина бързо до ПАБК, с което се обяснява тяхното антисулфонамидно действие и сравнително краткотрайният им местен анестетичен ефект. При амидите в сравнение с естерите връзката е по-стабилна и затова артикаинът, бупивакинът, лидокаинът, мепивакаинът и прилокаинът, представляващи амиди, имат по-продължителен и по-силен местен анестетичен ефект. Наличието на генетичен дефект – атипична псевдохолинестераза у някои лица удължава хидролизата на суксаметония и е причина за продължаващата ≥ 3 h апнея. Някои лекарства (напр. циклофосфамид) след хидролизиране се превръщат в активни метаболити. Изтегляне 1.16 Mb. Сподели с приятели:
|