МЕПРОБАМАТ ТАЛИДОМИД, МЕТАКВАЛОН

Отдавна са били правени опити барбитуратите да бъдат заменени с по-безопасни средства, но без особен успех. Преди време са били използувани като сънотворни и седативни средства хлоралхидрат, паралдехид, а по-късно мепробамат (транквилан, милтаун). Към тях също се създава зависимост и в една или друга степен те също са били предмет на извънмедицинска употреба. Сред многото небарбитуратни седативни средства трябва да споменем препарата талидомид (контерган), който вече не се употребява. но е останал пример за това, до какво може да доведе масовото използуване на лекарствено средство, което не е достатъчно добре изследвано за възможни странични ефекти.

През 1957 г. талидомидът бил пуснат на пазара като успокоително и сънотворно средство, подходящо за бременни жени. Рекламите внушавали, че той е напълно безопасен; една от тях показвала засмяно бебе, което се протяга към шишенцето талидомид в домашната аптечка. Постепенно обаче, в Западна Европа, Япония и Австралия започнали масово да се раждат деца с ужасни уродства - без ръце и крака; само по една случайност лекарството не било прието за употреба в САЩ. До 1961 г., когато то било забранено, се родили почти 10 000 жертви на талидомидния синдром. След продължителен съдебен процес фирмата Gruenenthal била осъдена да им плати огромни обезщетения. Единственият спечелил от тази история е Артър Хейли, който я използувал за написването на поредния си бестселър “Силнодействуващо лекарство”.

Цялата вина за случилото се била стоварена върху фирмата-производител, но нещата не са толкова прости. За нейно оправдание трябва да се каже, че тя направила всички общоприети тогава тестове за тератогенност върху опитни животни и те били отрицателни; талидомидът по една нещастна случайност е тератогенен само за хора. Този факт ни предупреждава, че не е изключено подобно нещастие да се повтори в бъдеще с някой друг нов препарат. Определена вина носят майките, които без да се замислят, са посягали към аптечката за поредното хапче, което да им успокои нервите; вина имат и лекарите, които често са им го предписвали без за това да има особена нужда. След тази трагична история отношението към вземането на какви да е средства по време на бременността е станало много по-внимателно - или поне в развитите страни е така.

Все още широко се използува един друг препарат с доста странна биография - метаквалонът (дормутил). Той бил синтезиран в Индия в рамките на една програма за борба с маларията, но се оказало, че е добро приспивателно и седативно средство. Не е ясно от къде е тръгнала мълвата, но метаквалонът придобил репутация на афродизиак. През 60-те години употребата му в Германия, Великобритания и Япония достигнала епидемични размери и, макар че върхът на неговата популярност е вече отминал, и днес в някои страни той все още е много използуван като сексуален дезинхибитор. В САЩ той е забранен за медицинска употреба, но силното търсене е стимулирало нелегалното му производство. Поради лесното получаване на метаквалона то е взело големи размери и за да се попречи на това производство, химикалите, от които той се синтезира, са поставени под контрол.

Според едно популярно изказване "метаквалонът е направил за прелъстяването това, което е направил МакДоналд'с за хамбургерите". Метаквалонът (love drugs, ludes, vitamin Q) се употребява най-вече от жени, които в компания или в интимна обстановка не могат да се отпуснат и да се държат свободно и естествено. Мъжете, които по принцип имат по-малко сексуални задръжки, не харесват много ефекта му, тъй като той определено понижава сексуалните им възможности. Скептиците направо твърдят, че влиянието на това магическо любовно средство не се различава от това на чашка алкохол, и по всичко изглежда, че са прави. При приемане във високи дози метаквалонът предизвиква лека еуфория, понижаване на чувствителността към болката и чувство за боцкане в пръстите, езика и устните. Той се използува често от наркоманите за засилване на ефекта от слабия хероин, както и от тези, които са на метадонова терапия, тъй като самият метадон не предизвиква еуфория.

При продължителна употреба метаквалонът води до физическа зависимост. По-често срещани са леките форми на абстинентния синдром, които протичат за няколко дни и се изразяват в безсъние, нервност и раздразнителност. Известни са доста смъртни случаи от сврьхдози метаквалон, като в почти всички случаи причина затова е било съвместното му приемане с алкохол.

3. БЕНЗОДИАЗЕПИНИ

Откриването на свойствата на бензодиазепините е една типична за медицинската химия история, в която случайността играе не по-малка роля от целенасоченото търсене. Първите съединения от този тип били получени още преди Втората световна война от полския химик Лео Щернбах, който търсел нови багрила. Щернбах бил евреин, но успял да избяга навреме от нацистите и постепенно се добрал до САЩ. Там той започнал работа във фармацевтичната фирма Hofmann - La Roche, където между другото синтезирал хинуклидилбензилата (виж глава Делирианти.) През април 1957 г. Щернбах решил да направи пролетно почистване в лабораторията си, която била задръстена от шишенца и колби с разни течности и кристали. Между многото други вещества той забелязал синтезирания преди години хлордиазепоксид, който събирал прах на рафта. По същото време фирмата провеждала систематично търсене на нови психоседативни средства и той решил да го изпрати за изследване - повече за да отбие номера, отколкото на сериозно. Той си обещал повече да не се занимава с тези безперспективни вещества, но само след няколко дни се появили първите интересни резултати. Когато по-късно попитали Щернбах защо е избрал именно хлордиазепоксида от цялата купчина химически боклук, той отговорил съвсем честно: "Ами, той имаше такива красиви кристали".

Хлордиазепоксидът (либриум, дизепин, елениум) бил първия успешен препарат от тази група. След него се появили много бензодиазепини, сред които най-популярен е диазепамът (реланиум, Валиум, сибазон). Други препарати от тази група са оксазепам, медазепам (рудотел), нитразепам (могадон, радедорм), темазепам, флунитразепам (рохипнол), алпразолам (ксанакс). Бензодиазепините са се превърнали във фармацевтичен хит и с досадна периодичност на пазара се появяват нови техни производни, които се рекламират от своите производители като поредното и единствено успокоително средство, което няма странични ефекти и не създава зависимост; последният пример е популярния напоследък бромазепам (лексотан). Здравият разум подсказва - и практиката го доказва, че новите бензодиазепини не се отличават съществено от старите.

Основната употреба на бензодиазепините е медицинска и най-вече околомедицинска, а типичният им почитател е жена около 50-те, която има сериозни житейски проблеми. За популярността им допринася не на последно място и широко разпространеното заблуждение, че към тях не се създава зависимост: "Ама на мен ми казаха, че към лексотана не се привиква." Навсякъде в развитите страни продажбата на бензодиазепини строго се контролира; у нас доскоро те се продаваха практически безконтролно, но напоследък има опити - засега не особено успешни - това положение да се промени. Бензодиазепините се употребяват и от наркоманите; смята се, че те усилват ефекта на опиатите и лабораторните изследвания показват, че това действително е така. Примесите, които производителите на бензодиазепини специално слагат, за да попречат на венозната употреба на таблетките, разрушават вените на наркоманите до такава степен, че са известни много случаи на хора, чиито крайници е трябвало да бъдат ампутирани.

Лекарствените препарати от тази група се използуват за борба с безсънието и като анксиолитици - средства за преодоляване на чувството на страх и безпокойство. Техният анксиолитичен ефект се проявява само у тези, които действително изпитват страх и несигурност; у нормалните хора те предизвикват чувство на умора и отпускане, което по-скоро им е неприятно. Понякога диазепамът предизвиква на пръв поглед парадоксална реакция, характеризираща се с агресивност и склонност към насилие; още по-често това се случва при употребата на нитразепам и флунитразепам. Дезинхибиращото им действие често се изразява в чувство на неуязвимост и всесилие, което води до антисоциално поведение. Това се случва с хора, които в нормални условия подтискат чувствата си на враждебност към другите, у които отпускащият ефект на бензодиазепините сваля забраната за проява на дълго подтисканата агресивност.

Интересно е, че едно вещество със сходна на бензодиазепините структура е антагонист на ефектите на алкохола и другите описани дотук седативни средства, тъй като пречи на свързването им с рецептора на GАВА. Този препарат, наречен Ro 15-4513, практически напълно ликвидира външните прояви на алкохолното опиянение. Много хора вероятно биха желали да имат подобно средство за бързо и пълно изтрезняване, но то не е пуснато в продажба. тъй като използуването му крие сериозна опасност. Под неговото въздействие човек не усеща токсичното влияние на алкохола и така може неусетно да умре от алкохолно отравяне. Съществува и специфичен антагонист на бензодиазепините - флумазенил (анексат); той се използува за откриване на бензодиазепиновата зависимост, тъй като у хората, които имат такава, предизвиква силна абстинентна реакция.

Главната причина бензодиазепините да изместят барбитуратите в медицинската практика е в значително по-ниската токсичност на първите - терапевтичният им показател е над 200. Малко вероятно е да настъпи смърт от свръхдоза бензодиазепини, но те силно увеличават токсичните ефекти на алкохола и барбитуратите. Независимо от относително ниската си токсичност, диазепамът е популярен сред самоубийците, които по навик се тровят с тези успокоителни средства, които са им под ръка; въпреки че тези опити относително рядко водят до смърт, те създават доста работа на Бърза помощ.

Вредните ефекти от дълговременното използуване на бензодиазепини никак не бива да се подценяват. Даже еднократното им приемане забележимо понижава работоспособността. Много показателно е едно сравнително изследване на хора, които хронично употребяват бензодиазепини с такива, които употребяват опиати; неочаквано се оказало, че хората от първата група показват забележимо намаление на мисловните възможности, докато вторите са практически неотличими от нормата. Продължителната употреба на бензодиазепини, като оставим настрана зависимостта, може да доведе до резки промени в настроението и поведението, параноя и агорафобия.

Препаратите от тази група имат тератогенен ефект. Децата, родени от майки, които системно са употребявали бензодиазепини по време на бременността, могат да се родят с малформации и отклонения в нервната система; тези деца се познават по безизразното лице.

Бензодиазепините се използуват в медицината от 60-те години, но вече се осъзнава сериозно, че те също предизвикват физическа зависимост. Според някои изследвания около 20 % от хората, които започват да вземат бензодиазепини, се пристрастяват в една или друга степен към тях. Абстинентният синдром след продължителна употреба на големи дози прилича на барбитуратния, описан по-горе, и продължава около 2 седмици, но тези случаи са много редки. Продължителното приемане на относително ниски дози, което е много по-разпространено, води до по-слабо изразен, но много по-продължителен абстинентен синдром. Неговите симптоми възникват в течение на 1 - 2 седмици; те включват безпокойство, паника, аритмии, мускулни спазми, високо кръвно налягане, проблеми с паметта и съсредоточаването, чувство за нереалност и повишена чувствителност към светлина и звуци. Тези симптоми се усилват и намаляват циклично и в течение на около 2 месеца постепенно изчезват.

Алкохолът и всички описани дотук седативни средства оказват своето действие като взаимодействуват с различни регулаторни участъци на рецептора на гама-амино-маслената киселина - GABA. Известен анксиолитичен ефект има и самата GABA; в някои страни тя се предписва от лекарите като алтернатива на бензодиазепините, за която се смята, че не води до пристрастяване. Един от пациентите описва действието и така: "Пълно спокойствие; вече не се нервирам от глупости. Спя като пън и (?!) помня сънищата си." GABA се смята за ноотропно средство, тъй като, за разлика от другите анксиолитици, продължителната и употреба в умерени дози подобрява мисловните процеси и паметта и стимулира интелекта. Освен това, тя има антихипоксично действие и помага за възстановяването на мозъка след прекаран инсулт или след отравяния с алкохол, опиати и др. под. Начинът, по който GABA въздействува, е не съвсем ясен, тъй като тя, доколкото е известно, не може да прониква в мозъка.

През 60-те известният френски психиатър Анри Лавори потърсил подобни на GABA вещества, които могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера; в хода на тези изследвания били открити ефектите на нейния естествен метаболит - гама-хидрокси-маслената киселина. В практиката се използува нейната натриева сол под различни имена - натриев оксибутират, натриев хидроксибутират, а най-кратко - GHB. До неотдавна GHB намираше приложение като операционен анестетик, но поради това, че ефектите му понякога са непредсказуеми, вече почти е излязъл от употреба. Поради благоприятното съчетание на ред свойства той се е използувал и за облекчаване на раждането. Между другото, било забелязано, че GHB силно увеличава секрецията на растежен хормон от хипофизата, което по едно време го направило популярен сред посетителите на салоните за боди билдинг. Причината да отделяме толкова внимание на GHB е в това, че в последните години неговата употреба взривно нараства; той придоби известност като течен екстази (liquid ecstasy). Дълги години GHB се смяташе за безопасно лечебно средство, но след като излезе на улицата, в пресата, особено в Америка, се вдигна голям шум и той бе забранен като опасен наркотик.

Както бе казано, GHB, макар и в малко количество, се съдържа в организма, тъй като е естествен метаболит на GABA Действието му вероятно е свързано с влияние върху системите, които са зависими от GABA. В крайна сметка, седативният ефект на GHB е свързан с намаляване на отделянето на допамин в мозъка, но след прекратяване на действието му натрупаният допамин излиза, което пък води до забележима стимулация. Това, както и много други неизучени досега взаимодействия, правят ефектите на GHB интересни и специфични.

Единствен начин на извънмедицинската употреба на GHB е пероралният; ефектът му настъпва след около 1/2 час и продължава около 3 часа. В дози около 1 g GHB релаксира и предизвиква лека еуфория. Той води до снемане на задръжките, но, за разлика от алкохола, не води до агресивност - хората стават дружелюбни и бъбриви; по това GHB наподобява на екстази. По-големите дози (около 2.5 g) действуват сънотворно; смята се, че сред другите сънотворни средства GHB най-малко нарушава естествената структура на съня. Интересно е, че сънят може да настъпи съвършено внезапно, което може да хвърли в паника околните, ако те не знаят за какво става дума. Друго предимство на GHB пред алкохола е, че на сутринта няма махмурлук, а някои даже се чувствуват освежени и енергични; причината за това е в отделянето на натрупания през нощта допамин. Поради същата причина, обаче, много хора се будят много рано сутринта или още през нощта; този ефект е най-изразен след употреба на високи дози.

GHB има репутацията на секс-дрога, за което най-голямо значение има дезинхибиращия му ефект, съчетан с повишената чувствителност към докосване. Освен това, GHB, за разлика от другите седативни средства, не подтиска ерекцията, а при някои мъже - даже напротив. Действието на GHB много зависи от дозата, която е силно индивидуална. Разказва се забавната история за един мъж, който изглежда е прекалил с дозата; той внезапно заспал, докато извършвал съпружеските си задължения, с което хвърлил в ужас жена си.

Ако отворим справочниците по фармакология, ще прочетем, че "GHB е малко токсичен", а също така, че "препаратът оказва антихипоксично действие и повишава устойчивостта на организма, в това число на тъканите на сърцето, мозъка и ретината на окото, към кислородна недостатъчност. Оказва и противошоково действие." Независимо от това, извънмедицинската употреба на GHB крие известни опасности. В някои случаи хроничната употреба на GHB е довела до възпаления на стомаха и червата. Както всички депресанти, GHB усилва токсичните ефекти на алкохола; съчетан с едно здраво напиване, той може да бъде смъртно опасен. В много големи дози (повече от 3 g) GHB води до подтискане на дишането и кома, а често и до конвулсии; последното е особено опасно за епилептиците, у които даже умерени дози могат да предизвикат голям епилептичен припадък (grand mal). Известните досега около 10 смъртни случая са следствие на употребата на твърде много GHB съвместно с алкохол и неизвестно още какво; сред тях има и един епилептик. Привържениците на GHB смятат, че той е бил съзнателно диаболизиран, както всичко свързано с алтернативната култура. В това като че ли има голяма доза истина, тъй като GHB не изглежда да е по-страшен от алкохола и другите седативни средства.

Засега не са известни хора, изпаднали в специфична зависимост от GHB, но това е вероятно само въпрос на време. Употребата му предизвиква известна толерантност, а между алкохола и него съществува кръстосана толерантност, което показва, че и той не е много по-различен от другите депресанти. Някои алкохолици в САЩ и Европа са преминали от алкохол на GHB, тъй като смятат, че той, ако и да не ги избавя от тяхната зависимост, е по-слабо токсичен и има по-малко неприятни ефекти.

Антипсихоптици, небролептици или големи транквилизатори се наричат средствата, които се използуват в психиатрията за подтискане на проявите на шизофренията и другите остри психози. Най-древното от тези средства е резерпинът. Този алкалоид е намерен в индийското растение Rauwolfia serpentina, което от хилядолетия се използувало за успокояване; някои майки в Индия давали екстракт от рауволфия на твърде ревливите бебета. Резерпинът бил въведен в психиатрията в началото на 50-те, но бързо бил изместен от по-добри синтетични препарати. Всички средства от този тип намаляват концентрацията на допамин в мозъка; смята се, че именно излишъкът на допамин е главната причина за възникване на психозите. В по-големи дози те водят до силна летаргия; авторът е участвувал в научен експеримент със синтетичния препарат промазин и може да потвърди, че преживяването е още по-малко приятно, отколкото интересно. Практически няма нормални хора, които биха определили ефекта на антипсихотиците като привлекателен и затова те не се употребяват извън медицината. Единствените, които са могли да оценят това странно състояние на вцепененост, са отшелниците в древна Индия, които понякога използували рауволфията за да се откъснат от грешния свят. Известно е, че и Махатма Ганди е пиел отвара от рауволфия за тази цел.

Антихистамините са една голяма група лекарствени средства, които се използуват преди всичко за борба с алергията; алергичната реакция на организма се осъществява чрез отделянето на хистамин, а тези вещества се явяват негови антагонисти. Много от тях имат изразени свойства на холинолитици и, подобно на скополамина, се използуват за подтискане на симптомите на морската болест. Хистаминът изпълнява функции на медиатор в нервната система и би могло да се очаква, че някои от тези препарати ще въздействуват върху психиката. Действието на антихистамините е многостранно, а ефектите им върху психиката често се проявяват даже при употребата им в терапевтични дози. Добре известно е, че приемането на известния у нас алергозан води до изпадане в състояние на отпуснатост и сънливост; хората, които приемат подобни препарати, не бива да карат кола или да работят с машини, които изискват бърза реакция. Извънмедицинската употреба на антихистамини е много рядка, но е известно, че те понякога се използуват от наркоманите за да засилят ефекта на опиатите.

Съществуват още много средства, чиято популярност ту нараства, ту почти изчезва. От векове млечният сок на дивата маруля (различните видове Lactuca) се е използувал в народната медицина като успокояващо и сънотворно средство. В изсушен вид той представлява нещо подобно на опиум, но не съдържа никакви опиати. Под името марулен опиум (lettuce opium) той се продава свободно в САЩ и Европа и се яде или се пуши подобно на хашиш. Върхът на неговата известност вече е отминал, тъй като ефектът му не е особено силен; по тези причини не са били предприемани мерки за забраната му. Екстрактът от корени на валериана оказва възбуждащо влияние на котараците, но за хората е слабо седативно средство. Любопитно е да отбележим, че гангстерите от 30-те години правели миризливи бомби от валериан, които използували при нападения на ресторанти и магазини, поради което в САЩ това относително невинно средство е било забранено. Впрочем, последните изследвания показват, че валериановият екстракт не е напълно безвреден; някои негови съставки са цитотоксични и при продължителна употреба биха могли да доведат до развитие на рак. Опасността от валериана е твърде хипотетична, но тези данни показват, че и у най-безопасните средства могат да бъдат открити неподозирани вредни ефекти.

Накрая, трябва да споменем аминокиселината триптофан, която е предшественик на невромедиатора серотонин, който от своя страна влияе на настроението, съня и апетита. Триптофанът има антидепресивно действие, но не води до възбуда, а просто подтиска напрежението и безпокойството. Той понижава чувствителността към болката и подтиска апетита. Известно е, че приемането на екстази води до силно изчерпване на запасите от серотонин в мозъка, затова Триптофанът се препоръчва за смекчаване на махмурлука след употреба на екстази. Триптофанът има известно сънотворно действие и подобрява съня.

Всеки от нас познава един начин, по който да засили синтеза на серотонин - сладкия десерт. Захарта, и въглехидратите въобще, активират секрецията на инсулин, който от своя страна засилва метаболизма на аминокиселините - с изключение на триптофана. Той от своя страна, освободен от конкуренцията бързо прониква в мозъка и се превръща в серотонин, който ни доставя приятно настроение. Този начин, обаче, е свързан с изяждането на много сладки неща и води до напълняване. Много по-просто е да се взема на празен стомах триптофан; без особени последствия може да се приема по 15 g на ден, а тези, които не могат да си позволят подобен разход, могат да обърнат по-голямо внимание на храните, които го съдържат в голямо количество - сирене, мляко, месо, риба, пуйка, банани, фурми и т.н.; чашата топло мляко съдържа достатъчно триптофан и е най-безвредното сънотворно средство.

Трябва да напомним, че серотонинът има отношение не само към съня и настроението, но участвува в обработката на сетивната информация; знае се, че повечето класически халюциногени влияят именно върху неговите рецептори. Вероятно по тази причина при употребата на големи дози триптофан като сънотворно средство често се наблюдават някои симптоми, типични за халюциногените - настръхваме и повишаване на зрителната активност, която може да стигне до геометрични халюцинации. За разлика от силните халюциногени, обаче, това състояние бързо преминава в сън.

Ефектът на триптофана върху съня се осъществява по схемата: триптофан -> серотонин -> мелатонин. Количеството на мелатонина в организма рязко нараства с настъпването на тъмнината; това, както и други наблюдения, водят до предположението, че той изглежда е естествения хормон на съня. В много страни напоследък като сънотворно средство се използува самият мелатонин; за неговата популярност много спомага умелата реклама. Той се употребява най-вече от бизнесмените и пилотите, които често сменят часовите пояси и объркват нормалните си биологични ритми. Един от хората, които го използуват, описва действието му така: "Той ме прави сънлив - нито гроги, нито интоксикиран, нито пропадащ в съня - просто обикновено уморен, както се чувствуваш след един дълъг, но добър ден. Тази сънливост е приятна и със сигурност не прилича на тази, причинена от бензодиазепини, опиати, барбитурати или алкохол." При употреба на мелатонин сънищата стават по-ярки и причудливи.

Някои учени отиват много по-далече от несъмнените сънотворни свойства на мелатонина и направо обявяват, че той е най-сигурното, най-безвредното и т.н. средство против всички болести, което удължава живота; впрочем, както личи от досегашните данни, тези твърдения са, меко казано, преувеличени. Отдавна е известно, че мелатонинът подтиска развитието на половите жлези, а мишките, хранени редовно с мелатонин, живеят по-малко от контролната група, тъй като умират по-често от тумори на тези жлези. Мелатонинът има още едно интересно свойство - да избелва кожата, така че за ефектите от неговата продължителна употреба питайте Майкъл Джексън.